血小板聚集的学习教案

血小板聚集的学习教案第1页/共57页动脉粥样硬化血栓病

—世界上首位死亡原因*动脉硬化血栓病(血管性疾病)感染性疾病肺部疾病癌症暴力死亡爱滋病死亡数(x106)Murrayetal.Lancet1997;349:1269-1276.0246810121416*世界8个发达和发展中地区第2页/共57页动脉粥样硬化血栓形成

—具共同病理基础的进展性过程正常脂肪条纹纤维斑块粥样硬化斑块斑块破溃/

裂隙和血栓形成心肌梗死

缺血性中风/TIA

危重的下肢缺血临床无症状心血管死亡年龄增长稳定性心绞痛间歇性跛行不稳定性心绞痛}ACS第3页/共57页动脉粥样硬化与血栓形成FusterVetalNEJM1992;326:310–318DaviesMJetalCirculation1990;82(SupplII):II–38,II–46附壁血栓(如TIA/UA)

脂质池巨噬细胞内部张力外部切变力裂隙大裂隙小裂隙阻塞性血栓(如IS/MI)动脉粥样硬化斑块斑块破裂血栓第4页/共57页动脉粥样硬化血栓形成和微循环Adaptedfrom:TopolEJ,YadavJS.Circulation2000;101:570–80,andFalkEetal.

Circulation1995;92:657–71.斑块破裂微血管阻塞栓子形成冠脉微栓塞脑血管微栓塞第5页/共57页动脉粥样硬化血栓形成的主要临床表现一过性缺血发作缺血性中风心绞痛（稳定性、不稳定性）心肌梗死间歇性跛行急性肢体缺血,静息痛,坏疽,坏死缺血性猝死第6页/共57页血栓形成有三个主要因素：血管壁改变（内皮细胞损伤、抗栓功能减弱）血液成分改变（血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成）血流改变（血流缓慢、停滞、漩涡形成）第7页/共57页

血栓形成

动脉粥样硬化斑块及其表面损伤

血管内膜下基底胶原纤维暴露血小板黏附、聚集、释放反应

激活凝血系统血栓形成

第8页/共57页一、抗血小板药物进展第9页/共57页日益增多的证据表明，血小板在动脉硬化的发病、血栓形成（尤其是动脉血栓）过程中起重要作用抗血小板药可延长血栓性疾病患者缩短了的血小板生存期，在动脉粥样硬化的抗栓疗法中居重要地位其疗效已得到国际各中心大量临床肯定。第10页/共57页（一）血小板在血栓形成中的作用：

1、

血小板聚集第一相聚集：血小板粘附在异常或损伤的内皮表面，血小板互相聚集第二相聚集：第一相聚集后血小板释放ADP使更多的血小板发生更致密的聚集形成牢固不能解聚的团块血栓第11页/共57页2、血栓形成粥样硬化斑块、表面糜烂、斑块破裂

血管内皮损伤

激活血小板

血栓形成

第12页/共57页已形成的动脉粥样硬化斑块，表面靡烂及斑块破裂，使血管损伤，激活血小板膜上糖蛋白Ib（GPIb）受体以V.W因子为桥梁粘附于内皮下胶原纤维上，同时血小板糖蛋白Ⅱb、Ⅲa形成复合物（GPⅡb/Ⅲa）即纤维蛋白原受体，通过纤维蛋白原使邻近的血小板间发生聚集、变形，形成白色血栓。血小板膜磷脂在磷脂酶作用下释放花生四烯酸转化为TXA2。以上共同作用促使血小板聚集，血管收缩，血栓形成。第13页/共57页血管内皮损伤血小板凝血酶系统内源性5-HT多巴胺肾上腺素内源性ADP释放血小板膜糖蛋白Ib（GPIb）血小板膜糖蛋白IIbIIIa形成复合物（GPIIb/IIIa）纤维蛋白受体血小板膜磷脂粘附于内皮下胶原纤维血小板聚集纤维蛋白原磷脂酶花生四烯酸阿司匹林（–）TXA2血栓形成潘生丁培达（–）阿司匹林（–）血管收缩力抗栓IIb/IIIa（–）激活VWF第14页/共57页（二）抗血小板药物血栓素A2抑制剂乙酰水杨酸(ASA)磷酸二酯酶抑制剂潘生丁西洛他唑ADP-受体拮抗剂氯吡格雷（波立维）噻氯匹定（抵克力得）血小板纤维蛋白原受体拮抗剂

糖蛋白(GP)IIb/IIIa阻滞剂—阿昔单抗、Eptifibatide、Tirofiban、Integrelin、Lamifiban等

第15页/共57页1、血栓素A2抑制剂

第16页/共57页阿司匹林

(Aspirin)药理作用：抑制血小板的第二相聚集。

1.抑制环氧酶，阻碍AA衍变为TXA2。

2.抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶。

3.抑制内源性ADP、5-HT等释放。用法：阿斯匹林：50mg~300mgq.d.第17页/共57页2、磷酸二酯酶抑制剂

第18页/共57页（1）双嘧达黄（Dipyridamoll）潘生丁

药理作用：抑制血小板磷酸二脂酶(AC)活性，增高血小板内环核肝酸含量（CAMP），增强内源性

PGI2而起作用。抗血栓形成抑制血小板的第一聚集和第二聚集。高浓度时（50mg/ml）可抑制血小板释放反应。用法：25—100gTid第19页/共57页（2）培达（西洛他唑）抑制各种制聚剂引起的血小板聚集和解聚药理作用：抑制磷酸二酯酶的活性使cAMP浓度上升，抑制血小板聚集；比阿司匹林、噻氯匹啶（力抗栓）更强力抑制血小板，并对血小板聚集块有解离作用第20页/共57页能抑制血小板的二相聚集，对一相聚集也有抑制作用减少冠脉介入治疗后的再狭窄率使血管平滑肌细胞cAMP浓度上升，使血管扩张增加末梢动脉的血流量用法：50mgBid第21页/共57页3、ADP-受体拮抗剂

第22页/共57页

（1）、噻氯匹定(Ticlopidine)(抵克立得力抗栓)药理作用：

①

ADP诱导——血小板膜上GPIIb/IIIa受体与纤维蛋白结合部位的暴露——结合↓

——血小板聚集↓

（一）第23页/共57页

ADP介导②血小板诱导剂（凝血酶活化因子）纤

（—）维蛋白原与血小板GPIIb/IIIa受体结合——血小板聚集第24页/共57页③降低纤维蛋白原与“低亲和性”结合部位的亲和力——血小板聚集

ADP亚型受体介导

(抑制)④ADP腺苷环化酶（AC）

cAMP血小板聚集用法：力抗栓

0.25Bid第25页/共57页（2）、氯吡格雷（Clopidogrel，波立维）

噻吩吡啶类化合物,结构类似噻吩吡啶具有不可逆的血小板抑制作用。药理作用：

1.抑制ADP受体——纤维蛋白原与血小板

GPIIb/IIIa受体结合——血小板聚集

2.抑制凝血酶诱导的血小板聚集。

3.减少有功能的ADP受体的数量——对激活的

AC抑制作用——CAMP——血小板聚集第26页/共57页血小板激活通道血小板激活纤维蛋白原TxA2纤维蛋白结合位点ADP凝血酶血小板第27页/共57页通过选择性抑制ADP与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集的进程

波立维阻断ADP受体

ADPADP纤维蛋白原结合位点波立维波立维纤维蛋白原结合减少纤维蛋白原血小板第28页/共57页波立维的药理学吸收(口服):

快速，不受食物或者抗酸药物影响代谢:快速肝脏代谢半衰期:8小时(但对于血小板具有不可逆的抑制效果，血小板的寿命大约为7–10天)排泄:5天后50%出现在尿中，46%通过大便标准剂量:75mg每天一次负荷剂量300mg能快速起作用3小时内提供全部的抗血小板效果1.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.第29页/共57页波立维的药理学波立维与心血管病人任何经常处方药物没有明显的不良药物-药物相互作用;在同时服用其他药物的病人，波立维超过阿司匹林的好处依然维持当与其他抗血栓药物(华法林、肝素等)同时应用时，应当注意1.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.第30页/共57页氯吡格雷75mg最佳的抗血小板剂量N=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20第7天第28天氯吡格雷安慰剂10mg25mg50mg75mg100mg250mgb.i.d.-20-100102030405060平均I抑制

%

血小板聚集噻氯匹定第31页/共57页负荷量氯吡格雷在3Ｈ内提供快速和全部抗血小板效果11.Dataonfile,Sanofi-Synthélabo,1999,internalreportPDY3494.100-200204060801.536242748时间(小时)平均抑制(%)氯吡格雷75mg氯吡格雷300mg*与氯吡格雷75mg比较，*p<0.002(n=20/组)*****健康志愿者第32页/共57页4、血小板纤维蛋白受体拮抗体血小板

粘附蛋白（纤维蛋白原、因子VIII（VWF）

血小板

桥联作用

粘附蛋白纤维蛋白原

诱导剂血小板

激活血小板膜暴露纤维蛋白原受体

GPIIb/IIIa

血小板聚集第33页/共57页（1）GPIIb/IIIa单克隆抗体Abciximab（CTE3Fab，商品名Reopro）重组鼠—人嵌合抗体，药理作用：

特异地阻断纤维蛋白原介导的血小板聚集，延长出血时间，减轻血栓重量，延长血管堵塞时间。对心率、血压及血小板没有明显影响。

可减轻PTCA后死亡率、心梗发生率和需要再次血管再通手术发生率。第34页/共57页（2）RGD多肽

粘附蛋白纤维蛋白原VWF等分子中含有精氨酸—甘氨酸—门冬氨酸（RGD）三肽序列。血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体含有与RDG三肽结合的位点，因此含有RDG三肽序列的多肽，均能抑制纤维蛋白原与血小板GPⅡb/Ⅲa的结合，使血小板聚集减少。第35页/共57页（3）Integrelin环状7肽，与血小板GPⅡb/Ⅲa的有特异性结合，抑制纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa，从而抑制血小板聚集反应。

特点：

1.生物半衰期短（约10分）停药后作用消失快

2.1mg/kg/min可抑制血小板聚集反应，减少患者进行PTCA术后心脏缺血性并发症。第36页/共57页

（4）Eptifibatide选择性地抑制GPIIb/IIIa受体半衰期短，停药后血小板抑制作用2-4小时消失第37页/共57页

（5）Tirofiban（非肽类）分子中含有可以被受体识别的类似RGD序列的结构，无免疫原性，静脉用起效非常快，半衰期短，和出血时间呈剂量依赖关系。第38页/共57页（6）Lamifiban合成的非肽类选择性GPIIb/IIIa受体拮抗剂，半衰期约4小时第39页/共57页

抗血小板药物分类及作用的优缺点

损伤

血小板黏附激活抗凝血酶阿司匹林(1)磷酸二酯酶（PDE）花生四烯酸西洛他唑，双嘧达莫（2）噻氯匹啶（3）ATPCAMP5’AMPTXA2

腺苷酸环化酶凝血酶胶原肾上腺素ADP（+）

GPⅡb/Ⅲa激活噻氯匹啶、lloprost

抗凝血酶GPⅡb/Ⅲa抑制剂（Abcixmab)（4）血小板聚集血栓形成第40页/共57页常用几种抗血小板药物作用优缺点阿司匹林噻氯匹定西洛他唑抑制环氧化酶活性抑制ADP诱导的抑制磷酸二酯酶活性，血小板聚集能使cAMP，强力抑制血TXA26GPF12激活腺苷酸环化酶小板聚集，明确的血管扩张作用，平滑肌细胞增殖抑制作用唯一证实能降低心脑许多实验证实其疗效优于ASA血管病发生率和死亡率疗效优于ASA应用前景广泛的首选抗阿司匹林不能耐受周围血管病首选时的选用药物有消炎作用激活纤溶活性，Fg降TG胃肠道反应，出血中性粒细胞，血小板头痛，心悸血小板药，也是基础药第41页/共57页结论

所有危险病人都应该考虑常规长期抗血小板治疗广泛高危病人抗血小板治疗可降低严重血管事件:急性脑卒中和急性心肌梗死(MI)先前的脑卒中/短暂脑缺血发作和先前的心肌梗死冠状动脉疾病(如不稳定性心绞痛、心衰)外周动脉疾病(如间歇跛行)栓塞高危(如房颤)其他高度危险因素(如糖尿病)11.AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.2.BraunwaldEetal.

JAmCollCardiol2000;36:970–1062.3.BertrandMEetal.EurHeartJ2000;21:1406–32.第42页/共57页结论

长期使用低剂量阿司匹林(75–150mg/天)与较高剂量的阿司匹林一样有效1

ADP受体拮抗剂（抵克力得和波立维）是唯一已经显示优于阿司匹林的抗血小板制剂1,2在阿司匹林的基础上加用第二个抗血小板药物

(如氯吡格雷*或一种

GPIIb/IIa拮抗剂)带来额外的更多获益11.AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.2.

AntiplateletTrialists’

Collaboration.BMJ1994;308:81–106.3.TheCURETrialInvestigators.NEnglJMed

2001;345:494–502.第43页/共57页二、抗凝药物进展第44页/共57页（一）凝血酶间接抑制剂1、肝素Heparin改变抗凝血酶III的构造抑制凝血因子IIaI、Xa、Xa抑制凝血酶的生成和活性用法：500u或70u/kg，使APTT维持在正常值1.5-2.0倍第45页/共57页2、低分子肝素（LMWH)

（Lowmolecularweighthaparins)抗凝血因子Xa活性，抑制凝血酶的生成抗Xa活性作用强，生物利用度高，半衰期长，出血少不必检测APTT第46页/共57页

药物速避凝（速避林）优点：1、从普通肝素中提取的精华成分，含钙盐，首先应用于临床并获得临床疗效验证

2、平均分子量4500道尔顿，窄谱

3、心功能不全时须限钠，对MI、UA(unstableangina)时钙盐有利第47页/共57页4、慢性肾病长期血透病人，往往有高钠低钙，因此速避凝更有利5、钙盐注射部位不疼痛，钠盐疼痛较剧烈6、不含防腐剂7、抗Xa因子、抗IIa因子比值（3.2：1）具有更大的抗血栓形成作用，更小的危险性

用法：0.1/10kg/次，Bid或0.4ml/次，Bid第48页/共57页法安明

1985年在德国被批准使用作为全球第一个用于临床的低分子肝素优点：1、独特的提纯工艺

2、最高的抗Xa因子活性，适宜的抗

I