药物制剂稳定性实验方法

药物制剂稳定性实验方法第1页/共52页2第十二章药物制剂的稳定性第一节概述第二节影响药物制剂稳定性的因素和稳定化方法第三节药物制剂稳定性实验方法第2页/共52页3第一节概述一、意义药物制剂的稳定性是考察药物制剂在制备和贮存期间可能发生的质量变化和影响因素，增加药物制剂稳定性的各种措施，预测药物制剂有效期的方法等。

药物制剂要求：安全、有效、稳定。第3页/共52页4第一节概述药物制剂稳定性包括三方面：

化学稳定性：水解、氧化

物理稳定性：混悬剂结块，乳剂分层

生物学稳定性：微生物的污染

第4页/共52页5二、化学动力学原理化学动力学原理研究化学稳定性中：药物降解的机理；②药物降解速度的影响因素；③药物制剂有效期的预测及其稳定性的评价；④防止（延缓）药物降解的措施与方法。第5页/共52页6药物降解公式:

K:反应速度常数C:反应物浓度n：反应级数t:反应时间n可以等于0，1，2……称为零级、一级、二级……反应第6页/共52页7第一节概述级数微分式积分式

0C=-Kt+C0

1

2

–第7页/共52页8级数t0.9（有效期）t0.5（半衰期）是否与C0有关00.1C0KC02K有关10.1054K0.693K无关第8页/共52页9三、化学降解主要途径（一）水解反应酯类，酰胺类（二）氧化反应（自由基）酚类，烯醇类（三）其它异构化，聚合，脱羧第9页/共52页10（一）水解反应易水解药物:酯类、酰胺类酯类（包括内酯）盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸酯类水解产生酸性物质，灭菌后pH下降，有水解第10页/共52页11（一）水解反应酰胺类（包括内酰胺）氯霉素、青霉素类、头抱菌素类

（不稳定的内酰胺环）第11页/共52页12（二）氧化反应酚类（肾上腺素、左旋多巴等药物）烯醇类（维生素C）芳胺类（如磺胺嘧啶钠）吡唑酮类（如氨基比林、安乃近）噻嗪类（如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪）光、氧、金属离子的影响

第12页/共52页13第二节影响药物制剂稳定性的

因素和稳定化方法处方因素pH与广义的酸碱、溶剂、离子强度、辅料外界因素（环境）温度、光线、空气、湿度与水分、金属离子、包装材料等第13页/共52页14一、处方因素的影响及解决方法（一）pH与广义的酸碱水解反应，极易受H+

或OH-

的催化，反应速度常数为K=K0+KH+[H+]+KOH-[OH-]pH低时有lgK=lgKH+-pHpH高时有lgK=lgKOH-+lgKW+pH第14页/共52页（一）pH与广义的酸碱

pH速度图，最稳定pHm

：

lgK

pHmpH第15页/共52页16（一）pH与广义的酸碱pH调节剂：稳定性、溶解度、药效

盐酸或氢氧化钠；与药物性质相似的酸或碱：氨茶碱---乙二胺；马来酸麦角新碱---马来酸缓冲对—注意广义酸碱催化第16页/共52页（二）、溶剂溶剂的介电常数（）不同，K不同

lgK=lgK-

K:水解速度常数:介电常数

K：溶剂的为无穷时的水解速度常数

ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（+、-）第17页/共52页

（二）溶剂同号反应，，k，异号反应，，klgKZAZB=-lgKZAZB=0ZAZB=+1/第18页/共52页（三）离子强度()lgK=lgK0+1.02ZAZB√μK:药物降解速度常数K0:=0时的KZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（+、-）：离子强度第19页/共52页（三）离子强度()相同电荷,，k,相反电荷,，k,lgKZAZB=+lgK0ZAZB=0ZAZB=-√μ第20页/共52页21（四）辅料钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响硬脂酸钙（镁）+乙酰水杨酸→乙酰水杨酸钙（镁）→pH→乙酰水杨酸分解聚乙二醇加速乙酰水杨酸分解第21页/共52页22二、外界因素（环境）（一）温度

温度，反应速度

T=10℃，反应速度加快2--4倍

Arrhenius

公式：K=Ae–E/RT

K：反应速度常数，A：频率因子，

E：活化能，R：气体常数T：绝对温度第22页/共52页23（二）光线波长越短，能量越大，紫外线

药物（光敏物质）光氧化（光化降解）

2％的降压药硝普钠可耐受115℃热压灭菌，

5％的硝普钠葡萄糖注射液，阳光下10分钟分解13.5％，室内光线下，半衰期为4小时。

第23页/共52页24（三）空气（氧气）

溶液中、容器中（氧化药物）

（1）排除氧气溶液中：煮沸（100℃水中不含氧气），

惰性气体饱和溶液。容器中：充惰性气体（CO2、N2），

抽真空。第24页/共52页25（三）空气（2）加入抗氧剂

（强还原剂、链反应阻断剂）水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸钠、半胱氨酸等油溶性：叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、二丁甲苯酚（BHT）、生育酚等注意适用条件第25页/共52页26（三）空气（2）加入抗氧剂抗氧剂的协同剂：显著增强抗氧剂的效果，枸橼酸、酒石酸等。第26页/共52页27（四）湿度与水分

固体制剂接触水分，在表面形成液膜（肉眼无法看到），药物在其中分解。

----临界相对湿度（CRH）第27页/共52页28（五）金属离子

催化氧化反应速度；0.0002M的Cu2+可使维生素C氧化反应加快10000倍。避免生产过程、原辅中带入，加螯合剂：依地酸盐(EDTA)、枸橼酸、酒石酸等第28页/共52页29（六）包装材料隔绝热、光、水、氧，不与药物反应，（1）玻璃，棕色玻璃（2）塑料：透湿、透气、吸着性（3）金属（4）橡胶----塞子、垫圈等

“装样试验”，

第29页/共52页30三、固体药物制剂稳定性的特点

自学第30页/共52页31四、药物制剂稳定性的其它方法改进剂型及生产工艺制成固体制剂(青霉素----粉针)制成微囊或包合物(维生素A----微囊；薄荷油----包合物)直接压片或包衣第31页/共52页32四、药物制剂稳定性的其它方法制成难溶性盐青霉素G钾盐--普鲁卡因青霉素G(1:250)改善包装

第32页/共52页33第三节药物制剂稳定性实验方法《中国药典》收载了药物稳定性试验指导原则，申报新药必须进行稳定性研究，考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，确定药品有效期。第33页/共52页34第三节药物制剂稳定性实验方法留样观察法加速实验法温度加速试验湿度加速试验光加速试验第34页/共52页35第三节药物制剂稳定性实验方法一、室温留样考察按市售包装，在温度（252）℃、相对湿度（6010）%的条件下放置12个月，每3个月取样一次，考察388页项目。6个月的数据用于新药申报临床研究，12个月的数据用于申报生产，

12个月后继续考察，以确定药品的有效期。

反应实际问题，但时间长，不易及时纠正第35页/共52页36二、加速试验（一）温度加速试验

（1）预试验供试品开口置容器中，60℃放置10天，第5、10天取样，检测稳定性重点考察项目，同时考察风化失重情况。

（2）正式试验第36页/共52页37（一）温度加速试验（2）正式试验

a常规试验（固体制剂）

恒温：40℃，恒湿：RH75%

每月取样分析，

3个月资料用于新药申报临床试验，

6个月资料用于申报生产。第37页/共52页38（一）温度加速试验

b经典恒温法（液体制剂）以一级反应为例

第38页/共52页39b经典恒温法①不同温度下定时取样测定含量，C--t②lgC-t回归得直线方程，斜率m=-k/2.303

得该温度下的反应速度常数k第39页/共52页40b经典恒温法③根据Arrhenius公式:lgk=-E/(2.303RT)+lgA;lgk--1/T回归得直线方程，求得E、lgA④将上述直线外推,

求得室温下的反应速度常数k25;

计算有效期t0.9=0.1054/k25（为暂定有效期）第40页/共52页41

举例：每毫升含有800单位的某抗生素溶液，在25℃下放置一个月其含量变为每毫升含600单位。若此抗生素的降解服从一级反应，问：（1）第40天时的含量为多少？（2）半衰期为多少？（3）有效期为多少？第41页/共52页42解：（1）求k：

由C=C0eK/RT

可知：K=（2.303／t）logC0/CK=（2.303／30）log800/600=0.0096天10.0096=（2.303／40）log800/CC=545单位

（2）求半衰期：

t1/2＝0.693/0.0096=72.7天

（3）求有效期：

t0.9＝0.1054/0.0096=11天第42页/共52页43（一）温度加速实验c简便法dQ10法自学e线性变温法

第43页/共52页44（二）湿度加速实验恒湿条件:25℃NaCl饱和溶液（相对湿度75％）,KNO3饱和溶液（相对湿度92.5％）样品：去包装温度：25C湿度：75%、90%时间：10天检查：第5、10天检查

P388项目+吸湿量第44页/共52页45（三）光加速实验供试品开口放置在光照仪器内，于照度为（4500500）lx的条件下，放置10天，于第5、10天取样，考察388页项目，和外观变化。lux拉克斯第45页/共52页46药品的有效期国家规定:药品的包装标签上必须标明有效期，其表达方式按年月顺序。年份要用四位数字表示，月份要用两位数表示（1至9月份数字前须加0）。例如一般可表示为：有效期至2002年11月或有效期至2002.09。第46页/共52页47本章要求熟练掌握影响制剂稳定性的因素及稳定化方法；经典恒温法的