高血压合理用药

从指南到实践

--高血压合理用药

几个最新关键点讨论

中国医学科学院北京协和医学院阜外心血管病医院顼志敏

XuZhimin高血压合理用药第1页1、高血压治疗四大目标

长久、有效、平稳控制血压水平预防(逆转)心、脑、肾等靶器官损害降低心、脑血管疾病发病和死亡—循证医学改进生活质量高血压合理用药第2页血压目标

全部患者<140/90<140/90DM/肾病<130/80(DM)<130/80冠心病：130/80mmHg

(年欧洲高血压指南)*老年SBP难于140可适当灵活些(尤低危者)，老年收缩压可降至150mmHg以下高血压合理用药第3页2、治疗策略（中国）几周内渐降血压至目标,更长/更短期间？推荐长期有效剂，连续24小时、T/P>50%，Qd，提升顺从、平稳降压据血压水平、RF、TOD、ACC,选单或多药联合制订个性化方案：2级以上高血压常需联适用药，配合非药品疗法高血压合理用药第4页3、药品治疗战略理念3-1用药模式：1）套餐模式：1950—60s2）席餐模式:1970—80s3）自助餐模式:1990—s

高血压合理用药第5页3-2惯用五类药品及其配方：RAS拮抗剂：ACEI(普利)ARB(沙坦)钙拮抗剂：CCB(地平等)利尿剂(噻嗪等)Beta阻滞剂：BB(洛尔等)高血压合理用药第6页ESC/ESH指南推荐联合ESC/ESHESC/ESH实线代表普通高血压人群首选联适用药。方框表示经对照干预试验证实这类药品有益。实线代表推荐组合高血压合理用药第7页3-3ESC/ESH指南推荐联合:

①噻嗪类利尿剂与ACEI，②噻嗪类利尿剂与ARB，③钙拮抗剂与ACEI，④钙拮抗剂与ARB，⑤钙拮抗剂与噻嗪类利尿剂，⑥β-受体阻滞剂与二氢吡啶类钙拮抗剂。

高血压合理用药第8页

主要降压药品选取临床参考（中国）

禁忌证类别适应证强制性

可能利尿剂（噻嗪类）充血性心力衰竭，老年高血压，单纯收缩期高血压痛风

妊娠利尿剂（袢利尿剂）肾功效不全，充血性心力衰竭

利尿剂（抗醛固酮药）充血性心力衰竭，心肌梗死后

肾功效衰竭，高血钾

β受体阻滞剂

心绞痛，心肌梗死后，快速心律失常，充血性心力衰竭，妊娠II-III度房室阻滞，哮喘，慢性阻塞性肺病周围血管病，糖耐量减低，运动员或经常运动者钙拮抗剂（二氢吡啶类）老年性高血压，周围血管病，妊娠，单纯收缩期高血压，心绞痛，

颈动脉粥样硬化

快速型心律失常，充血性心力衰竭钙拮抗剂（维拉帕米,地尔硫卓）心绞痛，颈动脉粥样硬化室上性心动过速II-III度房室阻滞，充血性心力衰竭

ACEI充血性心力衰竭，心肌梗死后，左室功效不全，非糖尿病肾病，1型糖尿病肾病，蛋白尿妊娠，高血钾，双侧肾动脉狭窄

ARB2型糖尿病肾病，蛋白尿，糖尿病微量白蛋白尿，左室肥厚，ACEI所致咳嗽妊娠，高血钾，双侧肾动脉狭窄

α受体阻滞剂

前列腺增生，高血脂体位性低血压充血性心力衰竭高血压合理用药第9页3-3降压药联合应用（中国）:

•利尿剂和ACEI或ARB•钙拮抗剂（二氢吡啶）和β受体阻滞剂•钙拮抗剂和ACEI或ARB•钙拮抗剂和利尿剂。•利尿剂和β受体阻滞剂•α受体阻滞剂和β受体阻滞剂必要时也可用其它组合（中枢作用药，及ACEI与ARB联用）适用药有二种方式：按需剂量配比固定配比复方高血压合理用药第10页4、特殊人群用药4-1强适应证（JNC7）

利尿BBACEIARBCCB醛固酮拮抗剂心衰

O MI后 O O O

CAD高危 O

ODM O慢性肾病 O O

O O预防脑卒中复发 O O

O O高血压合理用药第11页4-2欧洲高血压指南:

长期有效钙通道阻滞剂：没有强制禁忌证。推荐用于:脑卒中、老年单纯收缩期高血压、心绞痛、左室肥厚、颈动脉或冠状动脉粥样硬化、妊娠妇女、黑人高血压等。

高血压合理用药第12页4-2欧洲高血压指南:ACEI：

ACEI优先适应证共10项：心力衰竭、左室肥厚、左室功效异常、心肌梗死后、糖尿病肾病、非糖尿病肾病、颈动脉粥样硬化、蛋白尿或微量蛋白尿、心房颤动和代谢综合征等高血压合理用药第13页4-3欧洲高血压指南大幅扩大ARB适用范围

强调5项相关ARB类降压药品循证医学证据：①LIFE研究：在降压相同情况下，ARB氯沙坦组心血管事件较阿替洛尔组显著降低13%，卒中事件降低25%。②SCOPE研究：在老年高血压患者中，ARB坎地沙坦降压效果略优于抚慰剂加常规治疗，并显著降低非致死性卒中发生率28%。③MOSES研究：高血压合并脑血管病史患者分别接收ARB依普沙坦或尼群地平治疗。依普沙坦组心血管事件发生率较低，且卒中再发率显著低于尼群地平组。④JIKEIHEART研究：高血压合并冠心病、心衰、糖尿病或其它高危原因患者在常规治疗基础上加用ARB缬沙坦，患者血压从139/81mmHg降至131/77mmHg，且卒中发生率较非ARB常规治疗组显著降低40%。⑤VALUE研究：高血压高危患者随机接收缬沙坦或氨氯地平治疗。缬沙坦组心衰发生率较低。汇总分析表明，ARB类降压药可降低心衰事件，尤其对于糖尿病患者，但观察数据仍较少。高血压合理用药第14页4-4年欧洲高血压指南中ARB被推荐为一些特殊人群首选降压药品

1.老年患者应该结合危险原因、靶器官损害以及老年人常见病等情况，合理选择降压药品。临床证据显示，单纯收缩期老年高血压患者可从ARB治疗中获益。

2.糖尿病患者有证据证实，ARB可抑制糖尿病肾病进展。糖尿病患者常需联用2种或2种以上药品。ARB和ACEI含有显著降低尿蛋白作用。指南提议:有微量白蛋白尿、血压在正常高值范围内者，也应用降压药，ARB有显著降蛋白尿作用，应为首选。

高血压合理用药第15页年欧洲高血压指南中ARB被推荐为一些特殊人群首选降压药品

3.肾功效不全患者肾功效不全/衰竭与心血管事件风险亲密相关。为达标，常须联用多药。为降低尿蛋白排泄，指南推荐单独或联用ARB或ACEI。许多证据表明，ARB或ACEI可使肾功效不全者充分获益。

4.卒中患者在有卒中/TIA病史患者中，降压可显著降低卒中复发率及相关心脏事件风险。指南指出，当前在ACEI或ARB与利尿剂和常规治疗联合应用方面，取得了较多临床资料，但仍需深入研究。

高血压合理用药第16页年欧洲高血压指南中ARB被推荐为一些特殊人群首选降压药品

5.冠心病和心衰患者可用噻嗪类和袢利尿剂，也可用β-阻滞剂、ACEI、ARB及醛固酮拮抗剂。

6.房颤患者高血压是房颤危险原因，房颤可使心血管事件发病率和死亡率增加2~5倍。ARB在指南中被推荐用于高血压伴房颤患者。荟萃分析表明ARB和ACEI治疗心衰伴特发房颤患者疗效相当。

7.代谢综合征患者指南指出：MS患者均首选生活方式干预，起始降压治疗推荐首选ARB或ACEI，如血压未达标则考虑加用钙拮抗剂或少许利尿剂。高血压合理用药第17页1Mulcahyetal.Lancet.1988;2:755–759;2Tayloretal.AmHeartJ.1989;118:1098–1099;

3Marleretal.Stroke.1989;20:473–476;4Ogawaetal.Circulation.1989;80:1617–1626;Oshchepkovaetal.TerArkh;72:47–51猝死1急性心肌梗死1经典心绞痛s2静息性心肌缺血1总缺血负荷1缺血性卒中3变异性心绞痛(02:00-04:00)4血小板聚集55、血压晨峰现象06:00-12:00与心血管并发症高发时间一致高血压合理用药第18页更优越晨峰降压作用Neutel,Smith.JClinHypertens;5:58–63*** * P<0.0125，与氯沙坦和缬沙坦相比清晨时段降压治疗荟萃分析

(06:00–12:00)高血压合理用药第19页208101214161822242468治疗前治疗后时间(小时)P<0.0524小时动态血压替米沙坦与培哚普利相比替米沙坦

80mg

培哚普利

4mg

替米沙坦与培哚普利比较：最终8小时双盲比较研究Nalbantgiletal.IntJClinPract;58:50–54P≤0.05

替米沙坦与培哚普利相比高血压合理用药第20页31,000例患者(55岁）随访

5.5年比较替米沙坦,雷米普利及其联适用药平行TRANSCEND试验比较替米沙坦与抚慰剂对不耐受ACEI患者作用患者含有心血管事件高危性，有以下病史冠心病-周围血管病卒中或近期缺血性发作1型或2型糖尿病伴有靶器官损害主要终点是心血管死亡，卒中，急性心梗及因心衰住院复合终点6、迄今为止最大规模ARB心血管保护临床试验Zimmerman,Unger.ExpertOpinPharmacother;5:1201–1208TheONTARGET/TRANSCENDInvestigators.AmHeartJ;148:52–61高血压合理用药第21页背景：HOPE显示：ACEI降低心血管病及高危糖尿病患者心血管病发生和死亡率ACEI不能阻断全部AII产生、而额外增强缓激肽作用，并可造成咳嗽、血管性水肿副作用ONTARGET

目标：ARB(能阻断全部AII产生、无额外增强缓激肽作用)

是否与ACEI等效或二者适用疗效更加好？ONTARGET—ACC高血压合理用药第22页入选：55Yr.冠心病或高危糖尿病患者，无心衰，n=25,620随机接收：雷米普利10mg/日（n=8576）,

或替米沙坦80mg/日

（n=8542）,或2药适用（n=8502）.平均随访55月.ONTARGET—ACC高血压合理用药第23页结果1：

比雷米普利组，平均BP多降：在替米沙坦组0.9/0.6mmHg；2药适用组2.4/1.4mmHg.试验结束时,3组间主要复合终点相同

(心血管死亡,MI，卒中,或心衰住院).

%:雷16.5；替16.7；合16.3.

Riskratio(95%CI):

替vs雷1.01(0.94–1.09);合vs雷0.99(0.92–1.07);比雷米普利组，在替米沙坦组：咳嗽、血管性水肿较少，低血压症较多；

在2药适用组：低血压症、晕厥、肾功不全及高血钾发生率较高，而且需透析风险有增加趋势.

ONTARGET—ACC高血压合理用药第24页结果2：

比雷米普利组(11.8%)，全因死亡无差异：在替米沙坦组(11.6%)，Riskratio(95%CI):0.98(0.90–1.07)

2药适用组(12.5%)：1.07(0.98–1.16)比雷米普利组(7%)，心血管病死亡无差异：在替米沙坦组(7%)，Riskratio(95%CI):1.00(0.89–1.12)2药适用组(7.3%)：1.04(0.93–1.17)比雷米普利组(10.2%)，肾功效受损：在替米沙坦组10.6%)，Riskratio(95%CI):1.04(0.96–1.14)

2药适用组(13.5%)：1.33(1.22–1.44)

ONTARGET—ACC高血压合理用药第25页ONTARGET:KeyresultsOutcomeRamipril,n=8576

(%)Telmisartan,n=8542(%)Combination,n=8502(%)Riskratio(95%CI),telmisartanvsramiprilRiskratio(95%CI),combinationtherapyvsramiprilCVdeath/MI/stroke/CHFhospitalizationa16.516.716.31.01(0.94–1.09)0.99(0.92–1.07)CVdeath/MI/strokeb14.113.914.10.99(0.91–1.07)1.00(0.93–1.09)MI1.07(0.94–1.22)1.08(0.94–1.23)Stroke0.91(0.79–1.05)0.93(0.81–1.07)CHFhospitalization1.12(0.97–1.29)0.95(0.82–1.10)CVdeath7.07.07.31.00(0.89–1.12)1.04(0.93–1.17)Anydeath11.811.612.50.98(0.90–1.07)1.07(0.98–1.16)Renalimpairment10.210.613.51.04(0.96–1.14)1.33(1.22–1.44)

高血压合理用药第26页结果3：终止试验原因：

比雷米普利组(1.7%)，低血压症：在替米沙坦组(2.7%)

P<0.001;2药适用组(4.8%)P<0.001.

比雷米普利组(0.2%)，晕厥：在替米沙坦组(0.2%)P=0.49;2药适用组(0.3%)：P=0.03.

比雷米普利组(4.2%)，咳嗽：在替米沙坦组(1.1%)P<0.001;2药适用组(4.6%)：P=0.19.

比雷米普利组(0.1%)，腹泻：在替米沙坦组(0.2%)P=0.20;2药适用组(0.5%)：P<0.001.

比雷米普利组(0.3%)，血管性水肿：在替米沙坦组(0.1%)P=0.01;2药适用组(0.2%)：P=0.30.

比雷米普利组(0.7%)，肾功效受损：在替米沙坦组0.8%)P=0.46;2药适用组(1.1%)：P<0.001.ONTARGET—ACC高血压合理用药第27页ONTARGET:ReasonsforpermanentdiscontinuationsOutcomeRamipril(%)Telmisartan(%)Combination(%)p,telmisartanvsramiprilp,combinationtherapyvsramiprilHypotensivesymptoms<0.001<0.001Syncope0.490.03Cough<0.0010.19Diarrhea0.20<0.001Angioedema0.010.30Renalimpairment0.46<0.001

高血压合理用药第28页结论:

“对于无心衰心血管病或者高危糖尿病患者,替米沙坦可等效替换雷米普利,”而且“怎样选择取决于病人和医生倾向性以及不良反应个体易感性.”

另外，“与单用雷米普利相比，2药全剂量适用对该类病人并无额外益处（甚至有害）,”适用尽管能更显著降血压但并未见到更多获益令人“迷惑.”ONTARGET—ACC高血压合理用药第29页DrJohnMcMurray(UniversityofGlasgow,Scotland)点评:

“作为第4个超大规模对比试验，ONTARGET证实,无需置疑,在降低致命及非致命性心血管病事件方面，ARB并未见优于ACEI.”

不过ONTARGET是一个“高质量非劣效性试验”，显示替米沙坦与已被证实ACEI含有一样益处，类似结果也见于VALIANT中证实缬沙坦与卡托普利在MI患者等效。

ONTARGET—ACC高血压合理用药第30页DrJohnMcMurray(UniversityofGlasgow,Scotland)点评:

ONTARGET、VALIANT试验均显示,ARB适用ACEI并无额外获益，甚至增加不良反应.

这与Val-HeFT及CHARM所显示适用2药可增加获益结果形成对比，但应注意这2个心衰试验并未在全部患者使用全剂量（fulldose）ACEI,故未能必定适用益处是来自心衰条件还是ACEI品种或剂量等使用方法方面。ONTARGET—ACC高血压合理用药第31页DrSalimYusuf(McMasterUniversity,Hamilton,ON)评论:

“该研究含有主要临床价值，因为它显示，替米沙坦是一个与雷米普利一样安全有效可替换药品，这意味着给医生和病人合理选药提供了更有信心选择机会。”Thisstudyisofclinicalimportancebecauseitdemonstratesthattelmisartanisaneffectiveandsafealternativetoramipril.Thismeansbothpatientsandphysicianshavechoicesandcanusetelmisartanwhereappropriatewithahighdegreeofconfidence."ONTARGET—ACC高血压合理用药第32页15,000例近期缺血性卒中患者32个国家,600个研究中心全世界最大规模卒中二级预防研究2项主要分析内容:替米沙坦＋标准抗血小板治疗vs标准抗血小板单药治疗缓释双嘧达莫（ER-DP）+阿司匹林vs氯吡格雷治疗4年主要终点：至卒中再发时间

(目标是2,280次卒中)有效防止再次卒中预防方案ThePRoFESSCollaborativeGroup.Presentedatthe30thISC,NewOrleans,USA.高血压合理用药第33页大规模随机化临床试验研究课题号：BAI01A011）人群；2）改进生活方式；3）临床试验：替米沙坦、吡格列酮卫生部心血管病防治中心中国医学科学院阜外心血管病医院代谢综合征发病趋势及综合控制研究全国协作组江苏万邦生化医药股份有限企业资助

国家“十一五”科技支撑计划项目高血压合理用药第34页PERISCOPE:PioglitazonePreventsAtherosclerosisProgressioninDiabetics

----ACCInPERISCOPE,543patientswithtype2diabetesunderwentcoronaryIVUSandthenwererandomizedtoreceiveeitherglimepiride(1-4mg)orpioglitazone(15-45mg)for18months,atwhichtimeIVUSstudieswererepeated.Accordingtostudyinvestigators,meanpercentatheromavolumedecreasedby0.16%inpioglitazone-treatedsubjectsbutincreasedby0.73%inglimepiride-treatedpatients.Whentheanalysiswasrepeatedtoincludepatientswhohadnotcompletedthestudy,theresultsalsoshowedanincreaseforglimepirideandadecreaseforpioglitazone.Bothagentsloweredglycohemoglobinandfastinginsulinlevels,althoughpioglitazone'seffectsontheseendpointswerestatisticallygreater.Pioglitazonealsoproducedstatisticallymeaningfulchangesinhigh-densitylipoprotein(HDL)andtriglyceridelevels.高血压合理用药第35页PERISCOPE:ChangefrombaselineEndpointGlimepiridePioglitazonepAtherosclerosis(%)+0.73–0.16.002Fastinginsulin(µU/mL)1.33–5.0<0.001Systolicbloodpressure(mmHg)3Diastolicbloodpressure(mmHg)0.9–0.90.003HBA1c(%)–0.36–0.550.03Fastingbloodglucose0.41–8.50.003Triglycerides3.3–16.3<0.001HDL(mg/dL)0.95.7<0.001LDL(mg/dL)9CRP(mg/L)–0.4–1.0<0.001高血压合理用药第36页举例：用药配伍不妥

病例摘要：男，45岁，职员。高血压5年，最高血压180/120mmHg，正服用：复方降压片1片，Qd；硝苯地平（心痛定）10mg,Tid；阿替洛尔（氨酰心安）12.5mg,Bid；血压忽高忽低，在160-150/100-90mmHg范围；心超示左心室肥厚:IVS及PW均为13mm，空腹血糖6.7mmol/L，尿常规蛋白（+），吸烟20年，30支/日，大量饮酒。高血压合理用药第37页诊疗：高血压3级、极高危。高血压合理用药第38页调整药品治疗：阿司匹林100mg，Qd；替米沙坦80mg，Qd；氢氯噻嗪（双氢克尿噻）12.5mg，Qd；硝苯地平缓释片10mg,Bid；