宫内感染的早期诊断

南京医科大学第一从属医院

江苏省人民医院孙丽洲2014-06-08广州宫内感染早期诊疗宫内感染的早期诊断第1页宫内感染妊娠期间，因为母体免疫及内分泌系统发生各种改变，机体处于免疫抑制状态，且胎儿细胞免疫和体液免疫均不健全。各种病原体易在妊娠期经过感染母体而使胎儿发生先天性损害，其中主要包含病毒及细菌类等。妊娠期病毒感染种类繁多。宫内感染的早期诊断第2页

宫内感染引发宫内感染主要病原体:(1)病毒:如巨细胞病毒(CMV)、风疹病毒、单纯疱疹病毒、人乳头瘤病毒、人类微小病毒B19、乙肝病毒(HBV)、丙肝病毒、柯萨奇病毒、人类免疫缺点病毒、带状疱疹病毒、腮腺炎病毒、流感病毒等。在我国,以乙肝病毒感染为主,相关研究较多。(2)原虫:如弓形虫。(3)衣原体:如沙眼衣原体。(4)支原体:如解脲支原体、肺炎支原体等。(5)螺旋体:如梅毒螺旋体。(6)细菌:如B族链球菌、大肠杆菌、淋病双球菌、金黄色葡萄球菌、脆弱类杆菌、梭形杆菌属以及加德纳菌等。宫内感染的早期诊断第3页

宫内感染危害孕妇感染上述病原体后,多数无特殊症状或症状轻微,部分患者能够发生胎膜早破、绒毛膜炎羊膜炎,引发早产、产后出血等产科并发症。严重是母婴垂直性感染有可能对胎儿造成严重后果：引发流产、早产、死胎、发育异常、新生儿感染等。胎儿发育异常中,主要以中枢神经系统受损为主,能够有多脏器受累临床症候群,包含小头畸形、脑积水、白内障、视网膜脉络膜炎、迟发性中枢神经系统障碍、耳聋、先天性心脏病、肝脾肿大、骨髓抑制等。宫内感染的早期诊断第4页

宫内感染路径及发病机制

1细胞源性感染(胎盘感染学说)2血源性感染(胎盘渗漏学说)

3免疫细胞传输(PBMC学说)4免疫细胞因子失调5产道逆行感染宫内感染的早期诊断第5页TORCH诊疗面临问题

对妊娠期病毒感染处理意在评定该病原体对母儿影响，评定宫内或围生期感染发生率及其对胎儿、新生儿影响严重程度，从而采取对应办法(如阻断母婴垂直传输或对已受染胎儿终止妊娠)。准确诊疗是正确处理前提，然而现阶段临床普遍采取筛查伎俩限于检测母体血清学特异性抗体IgG和IgM。孕妇血清学特异性抗体检测不能确诊孕妇何时感染、胎儿是否受累以及有没有远期后遗症，也不能依据孕妇血清学筛查结果来决定是否需要终止妊娠也就是说，TORCH检验意义怎样评价？有效预测宫内感染发生风险及胎儿预后仍是临床诊疗中难点。宫内感染的早期诊断第6页既往认识误区和不足孕妇TORCH感染后终生免疫，不会发生宫内感染对孕妇进行普遍筛查做为优生伎俩孕期感染诊疗存在混乱发生感染时间不易判断产前诊疗指征选择宫内感染的早期诊断第7页

病毒感染Antoniou将孕妇可在妊娠期发生感染病毒分为3类:一为已知致畸病毒，共6种(人巨细胞病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、人微小病毒B19及委内瑞拉马脑炎病毒)。二为病毒传输后可致胎儿损害，共10种(人类免疫缺点病毒、人乳头瘤病毒等)。三为传输后胎儿不受损害，共6种(天花及狂犬病病毒等)。宫内感染的早期诊断第8页宫内病毒感染诊疗关键点是否母体感染及病毒种类母体感染状态是否存在宫内感染感染胎儿损害程度宫内感染的早期诊断第9页母体病毒感染类型原发性感染再发感染体内再激活感染外源性再感染宫内感染的早期诊断第10页母体病毒感染检测方法病毒分离和培养核酸检测抗体转换试验ELISA检测血清IgM抗体IgG抗体亲和力指数（AI）：孕15-21周宫内感染的早期诊断第11页母体感染病毒状态判定对风疹病毒、巨细胞病毒、肝炎病毒和麻疹病毒相关研究表明，宫内感染发生风险与母体感染状态亲密相关。母体妊娠期首次感染病毒(原发感染)时，因为既往母体内无保护性抗体存在，较之再次感染该病毒(再发感染)，母体症状更重，而胎儿能够从胎盘取得母体保护性抗体也更少，造成宫内感染发生率更高，胎儿更易受损。判断孕妇感染状态可有效评定胎儿受染风险。宫内感染的早期诊断第12页母体感染病毒状态判定病毒培养阳性被认为是诊疗人巨细胞病毒感染金标准，但该方法耗时长、步骤多，对试验室要求高，所以不能成为临床常规诊疗方法。经过PCR

技术在母血、宫颈分泌物、尿液等标本中检测到病毒核酸是诊疗妊娠期病毒感染敏感方法，但如操作不慎，轻易污染而造成假阳性结果。所以，对试验技术和试验设备要求高，普通医疗机构难以开展。宫内感染的早期诊断第13页母体感染病毒状态判定当前国内普遍采取ELISA检测血清

IgM和IgG

抗体作为筛查指标，IgM阳性判断为近期感染，但不能区分是原发感染还是再发感染。因为缺乏统一质量控制标准或经典试验方法(金标准)作为参考，现有各种病毒ELISA检测试剂盒敏感度和特异度不详。临床上同一名孕妇同一时间内在不一样医院检测出不一样结果情况普遍存在。而IgM检测结果还受机体免疫状态、检测时间窗等各种原因影响，假阳性和假阴性率均比较高。宫内感染的早期诊断第14页母体感染病毒状态判定近年来国内外相关研究表明，母体特异性IgG抗体亲和力指数(avidityindex，AI)

能反应母体感染状态，低AI提醒母体原发感染。以妊娠期巨细胞病毒感染为例，母体IgG抗体AI值＜30%提醒发生于近3个月内原发感染，此时胎儿宫内感染风险达30%～40%，而AI值＞50%则排除原发感染，宫内感染发生率不足1%。当前国内相关AI研究仅限于试验室，大规模临床检测仍需依赖国外进口试剂盒，费用昂贵，获取路径困难。推广AI检测仍有赖于建立性质稳定、结果可靠临床检测用试剂盒。宫内感染的早期诊断第15页病毒感染及胎儿预后判定母体IgG低AI、母体高病毒载量与母婴垂直传输风险增高相关，严格说来，只有在胎儿标本中检测到对应病毒或脐血特异性IgM阳性才能明确宫内感染发生，但这需要经过侵入性产前诊疗对胎儿标本取材。如超声发觉胎儿连续存在显著结构畸形，可提议行侵入性产前诊疗，但假如母体妊娠期病毒感染已被确诊而超声未发觉胎儿存在显著异常情况下，仅为明确是否存在宫内感染而行侵入性产前诊疗操作通常并不被患者接收。宫内感染的早期诊断第16页IgM+，IgG+：无感染，易感人群保留血清至新生儿1岁；必要时随访既往感染，IgG亲协力较高感染早期或IgM假阳性高AI>50%－－孕前感染，胎儿感染可能性小低AI<30%－－孕期感染，胎儿感染可能性大弓形虫染色试验、免疫转印孕妇弓形体抗体检测－－结果判读2－3周后，IgG阳转2－3周后复查，IgG(－)IgM假阳性确诊IgG亲协力指数(AI)IgM－，IgG－：IgM－，IgG+：IgM+，IgG－：宫内感染的早期诊断第17页病毒感染及胎儿预后判定即使宫内感染得到确诊，胎儿、新生儿受损程度也并不一致，还受到母体感染状态、病毒本身特征和受染时孕周影响:

感染发生在器官形成期(3～8孕周)

易造成胎儿结构上损害和缺点;

孕12周以上宫内感染则常引发发育异常;

围生期感染通常可潜在地引发迟发症状或造成严重全身性疾病。宫内感染的早期诊断第18页病毒感染及胎儿预后判定妊娠期巨细胞病毒原发感染所造成宫内感染中，仅10%～15%新生儿会出现显著症状，而无症状先天性感染新生儿中却有5%～15%可能在2年之内出现后遗症。出生时无症状先天性风疹患儿中，2/3会在5年内出现后遗症。对于缺乏显著超声异常征象受染胎儿、新生儿，当前还缺乏特异性检测指标以预测其中哪些会在出生后产生显著症状或者日后出现后遗症。寻找可靠预后评定指标依赖于对病毒致病机制更深入试验室研究。宫内感染的早期诊断第19页病毒感染及胎儿预后判定对高度怀疑妊娠期病毒感染孕妇，理想检测步骤应依次满足以下诊疗要求:明确是否存在母体病毒感染并确定病原体.明确母体感染状态.明确是否存在宫内或围生期感染.明确受染胎儿或新生儿损害严重程度.然而遗憾是，现阶段检测伎俩甚至还不能完全满足第一步诊疗要求。宫内感染的早期诊断第20页对于宫内感染围产儿：受感染胎儿＜50%有超声异常脑室扩张、肠回声增强、胎儿水肿、脑室钙化、小头、肝脾肿大、羊水量异常、IUGR无症状先天性感染儿中，5-15%在2年内可能出现后遗症对于无症状无超声异常受染儿，缺乏特异性预测指标，哪些会在出生后出现后遗症

宫内感染的早期诊断第21页TORCH筛查孕前筛查孕期筛查新生儿筛查宫内感染的早期诊断第22页孕前筛查意义明确孕前免疫状态，有利于区分孕期感染类型活动性感染妇女，暂不受孕，行对应抗感染治疗抗体阴性妇女，可采取一定保护办法如孕前注射风疹疫苗；CMV、HSV、TOX尚无疫苗，采取卫生防护我国：孕前筛查TOX、RV、CMV宫内感染的早期诊断第23页孕期筛查意义发觉原发感染患者，进而产前诊疗，降低严重感染儿出生抗体阴性者加强防护不足和争议因为产前诊疗价值限制性，使筛查价值受限筛查可能引发患者焦虑心理孕期TORCH感染率较低，需要衡量经济成本投入和收益比孕期TORCH检验对象选择：全部孕妇？高危孕妇？各国政策：各不相同瑞士：RV、TOX奥地利、法国、意大利：TOX以色列：CMV宫内感染的早期诊断第24页新生儿筛查采集新生儿血液进行IgM抗体、核酸检测意义初步筛查出先天感染患儿早诊疗、早治疗、降低后遗症各国政策：各不相同新英格兰、丹麦、巴西部分地域新生儿筛查弓形虫感染宫内感染的早期诊断第25页母体感染后胎儿结局双胎暴露于相同母体环境而畸形情况不一样母体原因在先天感染发生过程中影响作用是有限即使是对母体进行准确病毒检测也不能有效地预测是否会发生胎儿先天感染母体感染后应对胎儿进行研究宫内感染的早期诊断第26页细菌性宫内感染多数病原菌起源于阴道，提醒下生殖道感染与上行性羊膜腔感染相关。病原微生物引发宫内感染病菌各种多样，可能以一个为主，但多数是各种病菌混合感染，既可能是来自外界病菌，也能够是寄生在阴道内和子宫颈管中内源性病菌，因为孕妇阴道内环境改变，使一些条件致病菌发生感染。宫内感染的早期诊断第27页细菌性宫内感染妊娠妇女感染不一样起源病原体，病原微生物进入羊膜腔引发羊水、胎膜(羊膜、绒毛膜)、胎盘感染，也称羊膜腔感染综合征、绒毛膜羊膜炎等。它可引发母儿感染，是围生儿发病率、死亡率和产妇发病率、死亡率升高原因。大量研究结果显示，在全部孕产妇中羊膜腔感染发生率在4％~10％。患有绒毛膜羊膜炎新生儿病死率增加4倍、呼吸窘迫、败血症和颅内出血增加3倍，所以要及时发觉和诊疗宫内感染宫内感染的早期诊断第28页B族链球菌学名为无乳链球菌GBS，为革兰氏阳性球菌，正常借居于阴道和直肠，属于条件致病菌。依据其是否溶血分为：不完全溶血、完全溶血、不溶血3种。依据其致病血清主要分：Ⅰａ、Ⅰｂ、Ⅲ、Ⅳ，其毒力与荚膜多糖抗原、脂磷壁酸、神经氨酸酶等相关。在20世纪70年代GBS已被证实为围产期母婴感染主要致病菌之一。在围产医学中占有不可忽略地位。宫内感染的早期诊断第29页15%-35%健康女性生殖道和消化道中存在GBS菌落，普通健康很好并不致病，但孕妇可感染。大约25%妊娠妇女能够检测出GBS，其中约有二分之一会带给新生儿，约有1%-2%新生儿会发病。GBS传输主要路径为母婴垂直传输，且与分娩方式相关，主要为在临产母婴传输，新生儿暴露于有B族链球菌产道，可吞进和吸入细菌，再次为宫内感染经过胎盘血行感染宫内感染的早期诊断第30页新生儿GBS感染类型早期暴发性败血症常见于出生后6天内症状包含呼吸窘迫、呼吸暂停、败血症迹象肺炎和脑膜炎是早发性GBS疾病较常见形式20世纪70年代病死率高达50%，近年来为4-6%经常经过无症状带菌母亲分娩传输宫内感染的早期诊断第31页晚期发病化脓性脑膜炎发病年纪1周-3月呼吸道症状不多见，多伴败血症，病死率约15%，但存活者可有痴呆、脑积水等后遗症感染普通系医院内感染，菌血清型主要是Ⅲ宫内感染的早期诊断第32页当前羊膜腔感染诊疗标准缺乏特异性和敏感性。羊水细菌培养阳性，母体宫腔培养、胎盘胎膜组织学检验、新生儿咽拭子或耳拭子细菌培养阳性是诊疗宫内感染可靠依据。产前发烧、血白细胞增高、胎膜早破是孕妇羊膜腔发生感染最常见临床指标，其它临床表现包含孕妇和胎儿心率增快、子宫压痛、羊水异味等，但多数情况下感染呈亚临床经过，所以给诊疗带来困难。宫内感染的早期诊断第33页如胎儿发生了感染，则会造成围生儿死亡、新生儿败血症、肺炎、呼吸窘迫综合征及大脑损伤等不良妊娠结局。因多数宫内感染无显著症状，试验室白细胞计数等指标对诊疗