结缔组织病与妊娠

结缔组织病与妊娠

王凌枣庄市立医院风湿免疫科结缔组织病与妊娠第1页结缔组织病（connective

tissue

disease结缔组织病）（Collagen-vascular

disorders胶原血管病）特点：产生针对本身抗体许多病易发生于育龄妇女，有时在妊娠期取得诊疗经常增加不良妊娠结局风险（类风湿性关节炎除外），尤其是有肾脏受累者结缔组织病与妊娠第2页本身免疫原因与妊娠本身免疫及凝血异常系统性红斑狼疮干燥综合征抗心磷脂综合征本身抗体经过胎盘甲状腺刺激免疫球蛋白（TPO-Ab）抗SSA、SSB（胎儿心脏传导阻滞）结缔组织病与妊娠第3页年仁济医院1738例流产原因调查流产次数2345≥6总数组成比%本身免疫异常3081146524551627.39血栓前状态2241253414740421.44内分泌异常10854359421011.15生殖道解剖异常955217751769.34夫妻染色体异常7733231041477.8结缔组织病与妊娠第4页筛查指征——全身症状关节疼痛皮疹

盘状红斑

光过敏现象慢性乏力血栓病史（越年轻，越危险）结缔组织病与妊娠第5页结缔组织病与妊娠第6页筛查指征——产科指征习惯性流产晚孕期胎死宫内早期先兆子痫

<32周重复发作不明原因胎儿宫内生长受限结缔组织病与妊娠第7页筛查指征——试验室检验全血细胞计数

白细胞降低

不明原因贫血

血小板降低尿常规血尿蛋白尿结缔组织病与妊娠第8页结缔组织病筛查指标关键检验：抗核抗体谱必要检验：抗心磷脂抗体、β2-GP1、狼疮抗凝物（我院暂不能查）结缔组织病与妊娠第9页本身抗体与相关疾病本身抗体相关疾病抗核抗体（ANA）大多数胶原血管病抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）80%wegner’s肉芽肿，结节性多动脉炎，新月体肾小球肾炎抗双链DNA抗体（抗dsDNA）90%SLE（10%ANA(-)SLE患者）抗组织蛋白抗体95%药品性狼疮，50%SLE,20%类风湿关节炎抗线粒体抗体85-95%原发性胆汁肝硬化，25-35%慢性活动性肝炎Anti-Jo-1抗体多发性肌炎，皮肌炎Anti-Ki抗体10%SLE（尤其是关节炎、心包炎、肺动脉高压）Anti-PM-1抗体多发性肌炎SCL-70抗体20%硬皮病（进行性系统性硬化）ENA（抗Sm，抗RNP，抗SSA/SSB）SLE，干燥综合征，其它胶原血管病Anti-CCP类风湿关节炎结缔组织病与妊娠第10页系统性红斑狼疮——概述发病率：

人群：1/1000

15-64岁女性：1/700

育龄妇女：1/500特点：

女性占90%，尤其多见于年轻妇女

起病隐匿，慢性疾病，可重复加重或缓解

为免疫复合物病，免疫复合物沉积于各脏器或血管，造成多器官受累结缔组织病与妊娠第11页SLE诊疗标准

（美国风湿病协会1997修订标准）颧部红斑盘状红斑光过敏现象口腔溃疡（普通为无痛性）关节炎（累及2个或以上外周关节，无侵蚀性改变）浆膜炎（胸膜炎或心包炎）肾病（连续性蛋白尿，二十四小时尿蛋白>0.5g或尿蛋白+++，或细胞管型）神经精神症状（癫痫或精神异常）血液系统异常（溶血性贫血，白细胞降低，血小板降低）免疫指标异常（抗ds-DNA或梅毒血清试验假阳性或ACK或LA）抗核抗体（ANA）（除外由药品引发）11条符合4条即可诊疗，但有些患者可能不能到达标准结缔组织病与妊娠第12页妊娠对SLE影响妊娠是否加重SLE有争议

1/3疾病改进，1/3不变，1/3恶化

难以预测假如病情稳定6个月以上再怀孕，妊娠期复发风险低狼疮肾炎：7.1-50%加重/恶化

孕前血清Cr>1.5mg/dl妊娠期肾功效易恶化

肾功效多能恢复（除非肌酐去除率<50ml/min）其它并发症：肺栓塞、肺出血、肺动脉高压、心脏血管栓塞、易感染等。结缔组织病与妊娠第13页妊娠对SLE影响多数观点：SLE活动期不宜妊娠病情稳定最少6个月后再妊娠妊娠有可能加重SLE病情，尤其是存在SLE肾炎时，有可能造成肾功效不可逆损害产后SLE可能恶化妊娠晚期可能发生妊高症，需判别（补体）结缔组织病与妊娠第14页SLE对妊娠影响SLE可能对母儿造成威胁7%严重妊娠患病率1/20生命威胁主要原因：肾功效受损，心肌炎或浆膜炎等影响妊娠结局原因受孕时狼疮是否活动其它内科或产科合并症抗磷脂抗体结缔组织病与妊娠第15页SLE妊娠结局总妊娠丢失率为10-31%21周后胎死宫内发生率为5.45%妊娠丢失相对风险为2.5早产率30%

50%是因为母儿指征终止妊娠

44%是因为PPROM（胎膜早破）FGR达23%（对照为3-4%）结缔组织病与妊娠第16页狼疮妊娠及预后良好指标孕前6个月狼疮无活动无肾脏受累（蛋白尿或肾功效不全）

肾脏受累者，受孕时肾功效正常者预后好

血清肌酐<1.5mg/dl(133ummol/L)受孕时血压正常抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物阴性停用免疫抑制药品如环磷酰胺、甲氨蝶呤、雷公藤、霉酚酸酯等最少6个月结缔组织病与妊娠第17页SLE肾病抗磷脂抗体阳性者发生率高SLE肾病发生者如病情保持缓解，则预后良好50%发生高血压和尿蛋白增加63%发生先兆子痫（无肾病者为14%）多数学者提议：

妊娠期继续免疫抑制治疗

病情活动或恶化发生在围生期，不过否常规增加药品剂量还在争议结缔组织病与妊娠第18页SLE肾病与先兆子痫/子痫SLE患者易发生先兆子痫/子痫，尤其是有肾脏受累者二者判别经常很困难，均可有：

高血压

蛋白尿

抽搐（SLE脑病）

血小板降低试验室检验：补体，ANA滴度治疗：不一样

SLE：免疫抑制治疗

PIH：终止妊娠结缔组织病与妊娠第19页结束妊娠指征(1)妊娠前3个月即出现显著SLE病情活动；(2)孕妇SLE病情严重，危及母体安全时，不论孕期大小都应尽早终止妊娠；(3)孕期检测发觉胎盘功效低下，危及胎儿健康，经产科与风湿科治疗后无好转者；(4)出现以下并发症时：重度妊娠高血压、精神和(或)神经异常、脑血管意外、弥漫性肺部疾病伴呼吸衰竭、重度肺动脉高压、24h尿蛋白排泄定量在3g以上；(5)对于病情平稳患者，假如胎龄已满38周，胎儿已发育成熟时，提议终止妊娠。结缔组织病与妊娠第20页新生儿狼疮发生率：<5%通常与SSA/SSB相关特点：

狼疮皮肤病变（一过性）

心脏异常

房室传导阻滞（永久性，预后差，1/3患儿3年内死亡）

心内膜纤维弹性组织增生

血液学异常

免疫性溶血（一过性）

血小板降低（一过性）

肝功效异常结缔组织病与妊娠第21页妊娠期胎儿监护胎儿超声心动图

16周时检测，了解房室传导功效

SSA/SSB（+）者亲密监测胎儿生长发育晚孕期胎心监护（NST）结缔组织病与妊娠第22页妊娠期药品治疗药品适应症副作用及其它非甾体类抗炎药关节疼痛/浆膜炎胎儿动脉导管早闭，24周后防止使用（低剂量阿司匹林是安全）糖皮质激素严重疾病GDM，I型DM免疫抑制及细胞毒药品（硫唑嘌呤，CTX）狼疮肾病或激素无效妊娠期慎用，CTX有致畸作用抗疟药（羟氯喹）皮肤病变半衰期长，停药后可造成狼疮复发，孕前使用者孕期不停药，可经过胎盘但不致畸结缔组织病与妊娠第23页抗磷脂综合征Antiphospholipid

Syndrome与复发性流产相关性最强免疫疾病结缔组织病与妊娠第24页抗磷脂综合征（APS）抗磷脂抗体：

狼疮抗凝物（LA）

发觉在狼疮患者体内存在一个物质，在体外可抑制凝血，造成依赖磷脂凝血时间延长（PT、APTT）但在体内：强大促凝血作用

抗心磷脂抗体

β2-GP1特点：

重复动静脉血栓形成

血小板降低症

重复胎儿丢失，尤其是妊娠后半期胎死宫内结缔组织病与妊娠第25页抗磷脂抗体与狼疮狼疮患者34%LA（+）44%ACL（+）抗磷脂抗体（+）是发生血栓、神经系统异常、血小板降低高危原因LA（+）者仅10%为狼疮正常孕妇约5%抗磷脂抗体（-），滴度低结缔组织病与妊娠第26页本身免疫病与抗磷脂抗体疾病抗磷脂抗体（+）百分比SLE50%干燥综合征42%类风湿性关节炎33%ITP30%银屑病关节炎28%系统性硬化24%混合性结缔组织病22%结缔组织病与妊娠第27页筛查指征重复妊娠丢失不明原因中晚孕期胎死宫内不明原因胎儿生长受限早期重度先兆子痫动静脉血栓形成本身免疫性疾病梅毒血清试验假阳性凝血时间延长抗核抗体阳性结缔组织病与妊娠第28页APS诊疗1992年Alarcon-segovia等反抗磷脂综合征诊疗标准临床表现：①习惯性流产；②静脉血栓；③动脉闭塞；④下肢溃疡；⑤网状青斑；⑥溶血性贫血；⑦血小板降低确定诊疗：具备一个试验阳性指标（高滴度水平APA）和2个或2个以上临床表现可疑诊疗：具备1个临床征状和高滴度APA或者2个或2个以上临床征状和低滴度APA结缔组织病与妊娠第29页第十二届抗磷脂综合征国际研讨会反抗磷脂综合征诊疗标准(Sapporo标准)诊疗APS必需具备最少一项临床标准和一项试验室标准临床指标血管栓塞任何器官或组织发生1次及以上动脉、静脉或小血管血栓。血栓应经过客观影像学或组织学证据证实。组织学还必须证实血管壁附有血栓，但没有显著炎症反应病理妊娠a、发生1次及以上妊娠10周以上不明原因死胎。死胎应有超声或解剖学证据证实其形态学上是正常；

b、在妊娠34周之前因子痫或重度先兆子痫或严重胎盘功效不全所致1次及以上新生儿早产；

c、在妊娠10周以前发生3次及以上不明原因自然流产。这里应排除母亲解剖、激素异常及双亲染色体异常可能性。结缔组织病与妊娠第30页试验室标准最少2次（间隔12周以上）在血浆中检出狼疮抗凝物最少2次（间隔12周以上）检测到中、高滴度IgG/IgM亚型抗心磷脂抗体(aCL-IgG>40GPL；aCL-IgM>40MPL或滴度>正常人群99%上限)最少2次（间隔12周以上）检侧到IgG/IgM亚型抗β2糖蛋白抗体（滴度>正常人群99%上限）复发性流产患者单次阳性现有意义结缔组织病与妊娠第31页妊娠期APS治疗小剂量阿司匹林60-80mg/d无显著副作用，手术时可能略增加出血量肝素低分子肝素（副作用小，推荐使用）整分子肝素（副作用：出血，血小板降低，骨质疏松）应同时补充钙和维生素D结缔组织病与妊娠第32页妊娠期APS治疗糖皮质激素使用于“继发性APS”泼尼松：最小有效剂量维持防治复燃免疫球蛋白适合用于：显著疾病活动，肝素造成血小板降低，其它一线治疗无效（先兆子痫、FGR）方法：0.4g/kg.d

iv

5天（总剂量2g/kg）或1g/d一次，每个月重复副作用：过敏