反复流产的联合治疗

反复流产的联合治疗反复流产的联合治疗第1页重复流产与妊娠维持

郁琦反复流产的联合治疗第2页重复流产一次自发流产：76%会在下一次妊娠中足月妊娠两次自发性流产：足月妊娠机会降至70%三次流产：足月妊娠机会为65%四次自发性流产：60%机会足月妊娠反复流产的联合治疗第3页重复流产病因病因明确者（50-60%）遗传性解剖性内分泌性感染性体液抗体（抗心磷脂抗体）病因不明者（40-50%）免疫抑制不足母体免疫反应RaghupathyR.SeminarsinImmunology;13:219-227.反复流产的联合治疗第4页夫妇染色体异常文件：14%～0.8%，染色体异常比普通人群高出10倍多太原地域1400例习惯性流产夫妇中，染色体异常73例，占5.21%常染色体异常女性显著高于男性，性染色体异常男性显著高于女性曹缵孙,等主编1妇产科综合征1第1版1北京:人民卫生出版社,;310~344.张月莲，等.太原地域1400例习惯性流产关系夫妇细胞遗传学研究.中国优生与遗传杂志.；13（9）38-39反复流产的联合治疗第5页胚胎染色体异常314份自然流产绒毛标本分析染色体核型，检出异常核型130例，检出率41.4%29例RPL病史夫妇共38次流产绒毛标本，14例（36.8％）染色体异常北京协和医院IVF/ICSI后流产绒毛染色体检验共47例培养失败：8例正常：23例异常：16例，39%余世瑢，等.314例早期自然流产绒毛染色体分析.中国优生与遗传杂志.，8:48-51唐振华,等.习惯性流产夫妇外周血及绒毛染色体分析,实用妇产科杂志198;5:265-6反复流产的联合治疗第6页反复流产的联合治疗第7页内分泌及代谢异常黄体功效不全多囊卵巢综合征高浓度LH造成卵母细胞过早成熟高催乳素血症直接抑制黄体颗粒细胞增生及功效糖尿病及甲状腺功效异常?反复流产的联合治疗第8页叶酸、B族维生素和同型半胱胺酸同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）人类细胞和组织生长所必需氨基酸，来自动物性食物蛋白质中甲硫氨酸叶酸、VitB6及VitB12参加Hcy生物转换维生素B12是蛋氨酸合成酶辅酶叶酸是体内甲基供体缺乏可造成MTHFR及CBS活性降低，妨碍蛋氨再生成，造成了Hcy蓄积反复流产的联合治疗第9页APA升高危害凝血作用于血管内皮上磷脂，抑制花生四烯酸释放及前列腺素产生，促进血管收缩及血小板聚集与血小板磷脂结合，诱导血小板粘附与活化与β2GP-1结合抑制了β2GP-1抗凝血活性直接干预受精卵发育、着床和胚胎生长抑制细胞滋养细胞分化为合体滋养细胞，使胎盘β-HCG合成和分泌降低抑制滋养细胞增殖减弱滋养细胞侵蚀能力，干扰子宫螺旋动脉血管重铸RPL中APA阳性率为14.29%，其中2次流产者为12.73%，而3次以上流产者为15.18%，而正常妇女ACA检出率为6.73％肖云山，林其德.本身免疫型习惯性流产病因、病机、诊疗和治疗.实用妇产科杂志，,21:72-74反复流产的联合治疗第10页RPL免疫学检验和干预评价检测治疗被证实狼疮抗凝反抗磷脂抗体综合症抗凝治疗抗心磷脂抗体水平（IgG或IgM）有潜在前景但研究不充分抗磷脂酰丝氨酸水平补充孕酮NK细胞检测给少数病人静脉注射免疫球蛋白抗-β2-糖蛋白－1水平强松误导、无效或潜在有害使用过多抗体组合抗父系细胞毒抗体白细胞注射治疗混合淋巴细胞培养活性试验白细胞抗体检测父系HLA配型外周Th1/Th2细胞因子谱抗核抗体检测反复流产的联合治疗第11页RPL临床检测项目绒毛染色体：明确是否为散在偶发原因遗传原因：双方染色体感染原因：TORCH、TB相关检验内分泌代谢原因月经2～4天：FSH、LH、PRL、E2、T黄体中期：（E2、P）×3次甲状腺功效空腹和餐后2小时血糖血叶酸、VitB12、红细胞内叶酸、同型半胱氨酸解剖原因：子宫输卵管碘油造影免疫原因抗心磷脂抗体狼疮抗凝物血型、Rh因子反复流产的联合治疗第12页原因不明RPL严格排除已知病因50%以上原因不明当前认为与同种免疫相关胎母界面滋养细胞HLA-G、HLA-C和HLA-E抗原表示蜕膜免疫调整细胞及其相关免疫抑制因子等封闭抗体当前检验方法还有待完善，还不能作为检测指标反复流产的联合治疗第13页胎盘附着反复流产的联合治疗第14页胎盘下出血出血使绒毛膜和子宫内膜分离TropIandLevineD.,AJR;176:607–615反复流产的联合治疗第15页免疫耐受与免疫排斥妊娠对于母体而言，是一个半同种异体移植物移植是否成功——免受母体免疫系统攻击，包括母胎面免疫耐受与免疫排斥反复流产的联合治疗第16页母一胎界面免疫活性母一胎界面中子宫蜕膜局部：聚集各种免疫活性细胞，产生不一样细胞因子，发挥不一样作用Th1:参加细胞介导免疫及巨噬细胞活化、NK细胞激活Th2:介导体液免疫反应反复流产的联合治疗第17页抗体（AB）介导胚胎毁损或保护对称性ABs结合效应器功效补体激活细胞毒吞噬作用胚胎毒性ABsFabFc不对称ABs结合无效应器功效无补体无细胞毒性无吞噬作用封闭ABs(隐匿胚胎抗原)造成流产胚胎保护甘露糖反复流产的联合治疗第18页胚胎免疫排斥路径——Th1介导流产Th1免疫应答为主Th1细胞因子触发产生炎症反应血管自主性截断激活LAK细胞凝血因子Ⅱa—凝血—血管炎—胚胎血供反复流产的联合治疗第19页成功妊娠维持Thl型细胞因子：抑制胚胎着床、滋养细胞生长，造成流产、习惯性流产发生Th2型细胞因子：抑制Thl型细胞因子介导免疫应答正常妊娠：母体免疫系统主要细胞因子是Th2型细胞因子，从Thl向Th2方向转化反复流产的联合治疗第20页胚胎免疫排斥路径——NK介导NK活性增强NKLAKTh1:TNF-αIL-2反复流产的联合治疗第21页胚胎保护性免疫调整Th1Th2蜕膜NK活性不对称ABs保护性免疫调整<流产妊娠IL-4IL-10TGF-ß2IL-2g-IFNTNF-a反复流产的联合治疗第22页妊娠期淋巴细胞表面上P-受体Szekeres-BarthóJ.IntImmunopharm;1:1037.V1CD56+激活V1CD56+PR+PPPPPIBF+(34kDa蛋白质)滋养层反复流产的联合治疗第23页PIBF——胚胎存活关键PIBF（progesterone-inducedblockingfactor）胎儿-母体界面蜕膜细胞、PBMC合成孕激素与孕激素受体结合激活后产生1989年匈牙利学者Julia首次报道13q22.1，编码蛋白34kDa反复流产的联合治疗第24页PIBFMiko，JReprodImmunol.;90(1):50-7.Progesterone-inducedblockingfactor(PIBF)andtrophoblastinvasiveness.

normalfirsttrimesterpregnancyVilloustrophoblast(×50)反复流产的联合治疗第25页地屈孕酮PIBF诱导作用PIBF阳性细胞(%)Szekeres-BarthóJ.GynecologicalEndocrinology;15

(S5):43.地屈孕酮浓度µg/ml01020304050601.5361225501000反复流产的联合治疗第26页PIBF增加表明妊娠成功Polgáretal分娩妊娠周数妊娠终止、先兆早产尿液中PIBF浓度（ng/ml)正常妊娠反复流产的联合治疗第27页连接内分泌与免疫系统桥梁Szekeres-Bartho&Wegmann1996;

Szekeres-Bartho反复流产的联合治疗第28页胎盘机能不全血管阻力增加血流减缓：高度提醒妊娠结局不良，如胎儿生长受限（IUGR）胎儿-胎盘单位低血流量直接作用使妊娠面临风险AmatoNAetal.MinervaGinecol.;59(4):357-67反复流产的联合治疗第29页妊娠期一氧化氮(NO)NO是一个“内皮起源舒张因子”(EDRF)作用：内源性平滑肌舒张因子，在妊娠生理性适应中发挥主要作用NO维持胎儿-胎盘低血管阻力状态MamamtavrishviliIetal.InternationalJGyn&Obs;70(2):105-105(1)血管一氧化氮分子反复流产的联合治疗第30页NO研究胎盘屏障组成基础：胎盘经过NO介导免疫应答、阻止病原体入侵，维持胎盘保护性屏障作用经过免疫调整在妊娠免疫耐受中发挥主要作用：NO经过cGMP使T细胞封闭于G0/G1期，不能对IL-2R产生应答NO经过调整TH1/TH2免疫平衡维持妊娠耐受：TH1型细胞免疫下降反复流产的联合治疗第31页DHD:NO合成增强剂DHD增加人脐静脉内皮细胞NO合成SimonciniTetal.Fertil&Steril;86(3):1235-42浓度依赖时间依赖反复流产的联合治疗第32页地屈孕酮与应激诱导流产模型评价达芙通®对声波应激暴露下小鼠胚胎吸收率影响ArckP.22ndAnnualMeetingoftheAmericanSocietyofReproductiveImmunology,.妊娠13天

出血点为被吸收胚胎反复流产的联合治疗第33页地屈孕酮与应激诱导流产模型ArckP.22ndAnnualMeetingoftheAmericanSocietyofReproductiveImmunology,.吸收(%)12.544.125.418.75.801020304050对照组应激组应激组15mg/kg达芙通®应激组50mg/kg达芙通®应激组200mg/kg达芙通®**

p<0,05*反复流产的联合治疗第34页地屈孕酮与标准治疗降低重复流产疗效RCT研究流产率(%)14.616.7200510152025达芙通®组(7/48)hCG组(6/36)对照组(6/30)**p<0.05El-ZibdehMY.FertilitySterility1998;70(1S):77-78.反复流产的联合治疗第35页地屈孕酮与标准治疗对先兆流产疗效RCT研究对照组(15/60)流产率(%)17.425051015202530达芙通®组(15/86)**p<0.05El-ZibdehMY,presentedinHongKong.反复流产的联合治疗第36页抗凝治疗母胎界面微血栓形成是胚胎损毁最终原因APA（＋）方法阿司匹林肝素反复流产的联合治疗第37页抗凝治疗方法肝素25mg～100mg/日或低分子肝素5000iu皮下注射，每日2次治疗3个月，孕后连续用药至危险期之后或孕3个月，使用肝素时需监测凝血指标安全性阿司匹林100mg/日以下剂量对胎儿无致畸作用不会造成出血倾向反复流产的联合治疗第38页免疫抑制剂泼尼松我国常见剂量：2.5mg～10mg/日国外常见剂量：20mg～30mg/日疗程孕前3个月或确定妊娠开始过危险期或孕3个月停，亦有整个孕期连续使用疗效尚不能确定反复流产的联合治疗第39页3项RCT研究和2项队列研究，关于免疫治疗与对照组比较

尤其针对IVF后流产患者参加者共373名静脉内滴注免疫球蛋白患者与未治疗对照组相比活产率显著提升Clark,DA.JAssistReprodGenet,免疫治疗系统分析反复流产的联合治疗第40页各研究间差异大免疫治疗制剂不一样治疗时间不一样（受孕前、受孕后、受孕前后）剂量不一样患者免疫异常类型不一样有些对照组接收附加治疗，如肝素和阿司匹林，还有些对照组无任何治疗我国研究妊娠成功率普遍高于国外研究研究组中多无绒毛染色体检验大多采取联合治疗免疫治疗相关研究问题所以，免疫治疗确切方法和效果尚不明确反复流产的联合治疗第41页不明原因RPL联合治疗阿司匹林75～10