白血病治疗新药Venetoclax

最新白血病治疗新药Venetoclax西安万隆制药股份有限企业王震-12-20白血病治疗新药Venetoclax第1页目录1、关于Venetoclax2、产品基本信息3、原研制剂处方信息4、临床药理学5、适应证和用途6、剂量和给药方法7、美国上市信息8、中国药品注册信息9、欧盟上市信息10、全球药品临床试验数据库11、FDA溶出度方法库12、临床诊疗指南数据库13、美国药品说明书14、临床结果15、不良反应16、未来方向17、合成路线18、专利申请信息白血病治疗新药Venetoclax第2页1、关于Venetoclax

Venetoclax能溶解癌细胞是蛋白质BCL-2抑制剂，是最新白血病药品。该抗癌药由墨尔本市医学研究机构WalterandElizaHall研发，是新一代标靶药品，会攻击引发癌病生物因子，BCL-2蛋白质能够有效延长癌细胞存活期，也就是说，假如要有效地反抗使患者生还希望较低癌症细胞，就必须在最短时间内抑制BCL-2生长。比如细胞结构变异。带队研发Venetoclax教授黄大伟(DavidHuang)教授。今年黄与他团体荣获了琼森尤里卡医学研究创新奖。白血病治疗新药Venetoclax第3页2、产品基本信息英文名Venetoclax商品名VENCLEXTA™别名4-[4-[[2-(4-Chlorophenyl)-4,4-dimethyl-1-cyclohexen-1-yl]methyl]-1-piperazinyl]-N-[[3-nitro-4-[[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]amino]phenyl]sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)-benzamide汉字名维特克拉分子结构分子式C45H50ClN7O7S分子量868.44CAS登录号1257044-40-8中间体维特克拉主要中间体有四氢吡喃-4-甲胺，4-氟-3-硝基苯磺酰胺，6-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶，1-BOC-哌嗪，4,4,-二甲基-2-氧代环己烷-1-甲酸甲酯上市时间4月，艾伯维企业AbbVieInc.最近宣告,企业开发治疗白血病新药venetoclax(ABT-199)取得了FDA同意上市。制剂信息片：10mg，50mg，100mg(3)白血病治疗新药Venetoclax第4页3、原研制剂处方信息

为口服给药VENCLEXTA片被供给为淡黄或米色片含10，50，或100mgVenetoclax作为活性成份。每片还含以下无活性成份：共聚维酮，胶体二氧化硅，聚山梨醇80，硬脂酰富马酸钠和磷酸氢钙。另外，10mg和100mg包衣片包含以下：氧化铁黄，聚乙烯醇，聚乙二醇，滑石，和二氧化钛。50mg包衣片也包含以下：氧化铁黄，氧化铁红，氧化铁黑，聚乙烯醇，滑石，聚乙二醇和二氧化钛。每片一侧被凹陷有“V”和另一侧对应于片强度“10”，“50”或“100”。

白血病治疗新药Venetoclax第5页4、临床药理学作用机制

Venetoclax是BCL-2，一个抗凋亡蛋白选择性和一个口服生物可利用小-分子抑制剂。曽证实在CLL细胞中BCL-2过表示，它介导肿瘤细胞生存和被伴随对化疗抗力。Venetoclax经过与BCL-2蛋白直接结合帮助恢复凋亡过程，取代促凋亡蛋白像BIM，触发线粒体外膜通透化和半胱氨酸蛋白酶[caspases]激活，在非临床研究中，venetoclax曽显示对过表示BCL-2肿瘤细胞细胞毒活性。药效动力学

心脏电生理学

在一项开放，单臂研究在176例有以前治疗过血液学恶性病患者评价VENCLEXTA屡次剂量至1200mg天天1次对QTc间期影响。VENCLEXTA对QTc间期(即，>20ms)无大影响和venetoclax暴露和在QTc间期改变间没有相互关系。白血病治疗新药Venetoclax第6页4、临床药理学药代动力学

吸收

在进食条件下屡次口服后，在给药后5-8小时到达venetoclax最高浓度。在跨越剂量范围150-800mgVenetoclax稳态AUC呈正百分比地增加。在低脂肪餐条件下，在天天1次400mg剂量venetoclax均数(±标准差)稳态Cmax为2.1±1.1μg/mL和AUC0-24为32.8±16.9μg•h/mL。

食物影响

与空腹条件比较，与一个低-脂肪餐给药增加venetoclax暴露约3.4-倍和与一个高-脂肪餐给药增加venetoclax暴露5.1-至5.3-倍。

分布

Venetoclax是与人血浆蛋白高度结合跨越浓度范围1-30μM(0.87-26μg/mL)在血浆中非结合分量<0.01。血-与-血浆均数比值为0.57。在患者中Venetoclax表观分布容积(Vdss/F)人群估算值范围为256-321L。

消除

Venetoclax末端消除半衰期人群估算值为约26小时。Venetoclax药代动力学不随时间改变。

代谢

体外研究显示venetoclax是主要被CYP3A4/5代谢。M27被判定为血浆中主要代谢物对BCL-2有抑制剂性活性在体外是比venetoclax最少较低58-倍。

排泄

放射性标识[14C]-venetoclax单次口服给予200mg剂量至健康受试者后，在9天内在粪中回收>99.9%剂量和<0.1%剂量是在尿中排泄，表明肝消除是负责venetoclax从全身循环去除。在粪中排泄未改变占给予放射性剂量20.8%。白血病治疗新药Venetoclax第7页5、适应证和用途

VENCLEXTAis适用为有慢性淋巴细胞性白血病(CLL)经过一个FDA同意测试检测到有17p缺失患者治疗，患者曽接收最少一个以前治疗。

这个适应证是在加速同意下依据总体反应率被同意。对这个适应证继续同意可能取决于在验证性试验中确证和临床获益描述。

白血病治疗新药Venetoclax第8页6、剂量和给药方法⑴用VENCLEXTA在20mg天天1次共7天初始治疗，接着经过一个每七天开启给药时间表至推荐天天剂量400mg。⑵VENCLEXTA片应被与一个餐和水口服天天1次。不要不要咀嚼，压碎或破坏片。⑶进行对肿瘤溶解综合证预防。

白血病治疗新药Venetoclax第9页剂量和给药方法白血病治疗新药Venetoclax第10页剂量和给药方法白血病治疗新药Venetoclax第11页剂量和给药方法白血病治疗新药Venetoclax第12页7、美国上市信息白血病治疗新药Venetoclax第13页8、中国药品注册信息白血病治疗新药Venetoclax第14页9、欧盟上市信息白血病治疗新药Venetoclax第15页10、全球药品临床试验数据库试验题目申办者招募状态试验分期登记时间

疾病领域IbrutinibPlusVenetoclaxinPatientsWithTreatment-naiveChronicLymphocyticLeukemia/SmallLymphocyticLymphomaPharmacyclicsRecruitingPhase2/9/20Leukemia,ChronicLymphocytic;Lymphoma,SmallLymphocyticStudyofVenetoclaxinCombinationWithCarfilzomibandDexamethasoneinSubjectsWithRelapsedorRefractoryMultipleMyeloma(MM)AbbVieNotyetrecruitingPhase2/9/1RelapsedorRefractoryMultipleMyelomaIbrutinibandVenetoclaxinRelapsedandRefractoryFollicularLymphomaGeorgetownUniversityRecruitingPhase1/Phase2-11-02RefractoryFollicularLymphoma;RelapsedFollicularLymphomaAStudyofVenetoclaxandABBV-838CombinationTherapyWithDexamethasoneinParticipantsWithMultipleMyelomaWhoseCancerHasComeBackorHadNoResponsetoRecentCancerTreatmentAbbVieNotyetrecruitingPhase1-10-28MultipleMyeloma白血病治疗新药Venetoclax第16页全球药品临床试验数据库试验题目申办者招募状态试验分期登记时间

疾病领域StandardChemoimmunotherapy(FCR/BR)VersusRituximab+Venetoclax(RVe)VersusObinutuzumab(GA101)+Venetoclax(GVe)VersusObinutuzumab+Ibrutinib+Venetoclax(GIVe)inFitPatientsWithPreviouslyUntreatedChronicLymphocyticLeukemia(CLL)WithouGermanCLLStudyGroupRecruitingPhase3-10-27ChronicLymphocyticLeukemiaAStudyEvaluatingVenetoclaxinCombinationWithAzacitidineComparedWithAzacitidineAloneinParticipantsWithPreviouslyUntreatedHigher-RiskMyelodysplasticSyndromes(MDS)AbbVieNotyetrecruitingPhase2-10-18Treatment-NaïveHigher-RiskMyelodysplasticSyndromes(MDS)Untreatedpatientswithbloodcancer(chroniclymphocyticleukemia)arerandomizedintofourtreatmentarms.Onetreatmentarmisstandard-of-care.Theothertreatmentarmsareexperimental,combininginhibitorswithmonoclonalantibodies.UniversityofCologneAuthorisedHumanpharmacology(PhaseI):noTherapeuticexploratory(PhaseII):noTherapeuticconfirmatory--10-18fitpatientswithpreviouslyuntreatedCLLwithoutdel(17p)orTP53mutation<br>MedDRAversion:19.0Level:LLTClassificationcode10008976Term:ChroniclymphocyticleukemiaSystemOrganClass:100000004864;Therapeuticarea:Diseases[C]-白血病治疗新药Venetoclax第17页全球药品临床试验数据库试验题目申办者招募状态试验分期登记时间

疾病领域ObinutuzumabinCombinationWithVenetoclaxinPreviouslyUntreatedFollicularLymphomaPatientsSwissGroupforClinicalCancerResearchNotyetrecruitingPhase1-08-19FollicularLymphomaAStudytoEvaluatetheEfficacyofVenetoclaxinRelapsed/RefractoryParticipantsWithChronicLymphocyticLeukemia(CLL)IncludingThoseWith17pDeletionorTP53MutationorThoseWhoHaveReceivedaPriorB-cellReceptorInhibitor.AbbVieRecruitingPhase3-04-26ChronicLymphocyticLeukemia;ChronicLymphocyticLeukemiaAphaseIbclinicalevaluationofVenetoclaxincombinationwithchemotherapyinolderpatientswithAcuteMyeloidLeukemiaAlfredHealthphase1/phase2-04-06AcutemyeloidleukaemiaAssessmentofvenetoclaxincombinationwithIbrutinibinpatientswithChronicLymphocyticLeukaemiaUniversityofBirminghamRecruiting-03-09Topic:Cancer;Subtopic:Cancer(HaematologicalOncology);Disease:Leukaemia(ChronicLymphocyticLeukaemia)

Cancer

Chroniclymphocyticleukaemia(CLL)白血病治疗新药Venetoclax第18页11、FDA溶出度方法库白血病治疗新药Venetoclax第19页12、临床诊疗指南数据库白血病治疗新药Venetoclax第20页13、美国药品说明书白血病治疗新药Venetoclax第21页14、临床结果

针对慢淋白血病一期临床试验中，它有80%左右有效率，包含近20%完全缓解（癌细胞消失）。两年存活率高达84%，而且副作用比较轻。白血病治疗新药Venetoclax第22页临床结果单药VENCLEXTA在400mg推荐天天剂量一个剂量开启时间表后安全性是依据240例有以前治疗过CLL患者来自两项2期试验和一项1期试验合并数据。在合并数据组中，中位年纪为66岁(范围：29至85岁)，95%为白种人，和69%为男性。以前治疗中位数为3(范围：1至12)，在数据分析时用VENCLEXTA治疗中位时间为约10.3个月(范围：0至34.1个月)。约46%患者接收VENCLEXTA共超出48周。任何级别最常见不良反应(≥20%)为中性粒细胞降低，腹泻，恶心，贫血，上呼吸道感染，血小板降低，和疲乏。在43.8%患者报道严重不良反应。最频严重不良反应(≥2%)为肺炎，发烧性中性粒细胞降低，发烧，本身免疫溶血性贫血(AIHA)，贫血，和TLS。在8.3%患者发生终止因为不良反应。最频不良反应造成药品终止为血小板降低和AIHA。

在9.6%患者因为发生不良反应调整剂量。最频不良反应造成剂量调整为中性粒细胞降低，发烧性中性粒细胞降低，和血小板降低。白血病治疗新药Venetoclax第23页15、不良反应白血病治疗新药Venetoclax第24页不良反应白血病治疗新药Venetoclax第25页16、未来方向1：Venetoclax治疗前，最好进行BCL-2，MCL-1和BCL-XL蛋白检测。假如癌细胞单单BCL2很高，而没有MCL-1或BCL-XL，那出现良好甚至神奇疗效概率会大大增加。2：假如癌细胞同时高表示BCL-2和“备胎一号MCL-1”，应该考虑Venetoclax和MCL-1抑制剂联合使用。当前MCL-1抑制剂已经在临床试验。动物试验表明，多数能顶住Venetoclax癌细胞，承受不住Venetoclax和MCL-1抑制剂这个组合拳，我们拭目以待。3：Venetoclax也能够和别抗癌药联合使用。因为BCL-2对癌细胞生存很主要，即使有备胎时候Venetoclax单独使用不能直接杀死癌细胞，也会让它们对别药愈加敏感。这就像你在冬天穿了三件衣服，脱掉外面棉袄不会冻死，但必定会更怕冷。比如，一些多样性骨髓瘤模型里，Venetoclax单独使用效果差，不过和蛋白酶体抑制剂“万珂”Velcade配合，效果就好了不少。白血病治疗新药Venetoclax第26页17、合成路线

从取代环己酮S-1出发，在POCl3，DMF作用下得到醛S-2，S-2经过Suzuki偶联反应得到化合物S-4，其与胺S-5缩合/还原得到化合物S-6，其在酸性条件下脱保护得到化合物7。卤代芳烃S-8经过和格式试剂交换得到对应芳基格式试剂，随即进攻Boc2O得到芳基酯化合物S-9，化合物S-10在碱性条件下经过亲核芳香取代反应得到化合物S-11。得到化合物S-1