激素类药物医学宣教专家讲座

第十章激素类药品

学习要求讲课内容学习小结重点难点激素（hormone）是由高度分化内分泌细胞合成并直接分泌化学信息物质，经过调整各种组织细胞代谢活动来影响人体生理活动。本章介绍激素类药品包含甾体激素和胰岛素，包含天然激素和人工合成激素。

激素类药物医学宣教专家讲座第1页学习要求掌握甾体激素结构特点和分类；掌握雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷结构特点；掌握经典药品雌二醇、己烯雌酚、甲睾酮、黄体酮、醋酸地塞米松、胰岛素、格列本脲结构、理化性质及临床用途；熟悉甾体激素命名标准；熟悉枸橼酸他莫昔芬、苯丙酸诺龙、炔诺酮、米非司酮、醋酸氢化可松结构、理化性质及临床用途；了解雌激素、雄激素、孕激素、肾上腺皮质激素及降糖药品发展；了解降血糖药品作用特点；了解甲苯磺丁脲、盐酸二甲双胍结构、理化性质及临床用途。激素类药物医学宣教专家讲座第2页重点难点知识重点：甾体激素结构特点和分类；雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷结构特点；经典药品雌二醇、己烯雌酚、甲睾酮、黄体酮、醋酸地塞米松和胰岛素结构、理化性质及临床用途。知识难点：甾体激素结构特点和分类；甾体激素药品间化学区分。激素类药物医学宣教专家讲座第3页讲课内容第一节甾体激素概述雌激素及抗雌激素

雄激素和蛋白同化激素孕激素及抗孕激素

肾上腺皮质激素

第二节胰岛素及口服降血糖药胰岛素口服降血糖药激素类药物医学宣教专家讲座第4页第一节甾体激素甾体激素（steroidalhormones），是在研究哺乳动物内分泌系统时发觉内源性物质，按药理作用，可分为:

性激素和肾上腺皮质激素，前者又包含雌激素、雄激素和孕激素。甾体激素含有极主要医药价值，在维持生命、调整生理功效、影响发育、调整免疫等方面有主要作用。一、概述激素类药物医学宣教专家讲座第5页掌握甾体药品基本骨架ABCD1234567891011121317161514环戊烷并多氢菲母核，其中A环、B环、C环为六元环，D环为五元环。激素类药物医学宣教专家讲座第6页甾核四个环中共有6个手性碳，但因为四环连并在一起，相互牵制，碳原子相对固定，难以转动和翻动，现知甾体激素均以最稳定全反式刚性甾核而存在。激素类药物医学宣教专家讲座第7页

雌甾烷13-CH3雄甾烷10-CH313-CH3孕甾烷10-CH313-CH317-C2H5依据其化学结构，又可分为雌甾烷类、雄甾烷类和孕甾烷类。激素类药物医学宣教专家讲座第8页甾体化合物命名规则：①用β-表示取代基处于环平面上方，用实线连接；用α-表示取代基处于环下方，用虚线连接。②用“去甲基”或“降”表示比原母核失去一个甲基或环缩小一个碳原子；用“高”表示环扩大一个碳原子。③双键位次可用阿拉伯数字表示，亦可用“Δ”来表示。激素类药物医学宣教专家讲座第9页

二、雌激素及抗雌激素

雌激素（estrogens）是最早发觉甾体激素，由卵巢分泌，其生理作用为促进女性性器官发育成熟和维持第二性征；与孕激素一起在性周期、妊娠、授乳等方面发挥作用。天然雌激素有雌二醇(estradiol)雌酮(estrone)雌三醇(estriol)

激素类药物医学宣教专家讲座第10页雌二醇、雌酮及雌三醇生物活性强度比是100∶10∶3。三种天然雌激素在体内可相互转化：16α-羟化酶16α-羟化酶激素类药物医学宣教专家讲座第11页结构特点：

以雌甾烷为母核

A环芳构化

3，17β-二醇雌二醇激素类药物医学宣教专家讲座第12页雌二醇肌肉注射给药起效快速，但作用时间短；在胃肠道及肝脏中快速失活，所以口服无效。对雌激素改造，不以增强药效为目标。而是：延效和口服激素类药物医学宣教专家讲座第13页延效：3和/或17位酯化和醚化前药原理激素类药物医学宣教专家讲座第14页口服：17α引入乙炔基激素类药物医学宣教专家讲座第15页延效、口服：炔雌醚激素类药物医学宣教专家讲座第16页雌激素在动物体内含量较少，天然起源非常有限，从Δ4-3-酮型甾体转化为芳香化A环合成非常复杂，所以雌激素起源困难。

所以研究雌激素类药品另一个方向就是：寻找结构简单、制备方便代用具

激素类药物医学宣教专家讲座第17页一些非甾体雌激素结构类型：激素类药物医学宣教专家讲座第18页雌激素结构活性基本要求Schueler（1946年）提出刚性甾体母核两端富电子基团（—OH、=O、—NH等）之间距离应在1.45nm，分子宽度应为0.388nm。0.72nm1.45nm激素类药物医学宣教专家讲座第19页己烯雌酚结构：1.反式有效，平面结构，双键氢化无效2.酚羟基酸性激素类药物医学宣教专家讲座第20页在研究己烯雌酚类雌激素过程中，发觉了三苯乙烯类化合物氯米芬(clomifen)，它与雌激素受体有强而持久结协力，但不能产生雌激素效应。这一发觉激发了科学家们研究兴趣，从其构效关系入手，寻找更具潜力和作用时间更长化合物。在这一类药品中他莫昔芬(tamoxifen)因没有严重不良反应而被广泛应用于不育症和乳腺癌治疗中。激素类药物医学宣教专家讲座第21页抗雌激素激素类药物医学宣教专家讲座第22页经典药品雌二醇estradiol

化学名为雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇。激素类药物医学宣教专家讲座第23页【性质】1.为白色结晶性粉末，不溶于水。2.和硫酸作用显黄绿色荧光，加三氯化铁呈草绿色。3.氢氧化钠溶液与苯甲酰氯反应生成苯甲酸酯。【用途】治疗卵巢功效不全雌激素低下所引发疾病。雌二醇

激素类药物医学宣教专家讲座第24页己烯雌酚diethlstilbestrol

化学名为（E）-4，4′-（1，2-二乙基-1，2-亚乙烯基）双苯酚。激素类药物医学宣教专家讲座第25页【性质】1.为白色结晶性粉末。2.本品和硫酸作用显橙黄色（己烷雌酚为淡黄色），加水稀释后，颜色即消失。3.本品稀乙醇溶液，加三氯化铁溶液，生成绿色配合物，缓缓变成黄色。

【用途】本品主要用于卵巢功效不全或垂体功效异常引发月经紊乱，也可大剂量用于治疗前列腺癌。己烯雌酚激素类药物医学宣教专家讲座第26页枸橼酸他莫昔芬

TamoxifenCitrate

化学名为（Z）-N，N-二甲基-2-[4-（1，2-二苯基-1-丁烯基）苯氧基]-乙胺枸橼酸盐。·激素类药物医学宣教专家讲座第27页【性质】1.白色或类白色结晶性粉末

。2.本品与醋酐-吡啶（1∶5）混合，水浴加热，溶液颜色由黄色变为红色。【用途】本品主要用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌。枸橼酸他莫昔芬激素类药物医学宣教专家讲座第28页

三、雄激素和蛋白同化激素雄激素(androgens)主要由睾丸产生，含有促进男性性器官发育成熟和维持男性第二性征作用。同时，还含有蛋白同化作用，能促进蛋白质合成和骨质形成，从而使肌肉增加，体重增加。激素类药物医学宣教专家讲座第29页1931年，科学家从15吨男性尿中提取到15mg雄素酮(androsterone)。1935年，科学家从公牛睾丸中分离出睾酮(testosterone)，活性为雄素酮6~10倍。激素类药物医学宣教专家讲座第30页睾酮作用时间短；易在消化道被破坏，所以口服无效；雄性激素作用强，蛋白通化作用弱，不良反应较大。针对这些缺点，对睾酮进行一系列改造。激素类药物医学宣教专家讲座第31页为了延长作用时间，将其17β-羟基酯化激素类药物医学宣教专家讲座第32页在17α-位引入甲基，增加空间位阻，使17β-羟基较难被代谢，稳定性增加，能够口服使用。

甲睾酮激素类药物医学宣教专家讲座第33页将雄性激素10-位上角甲基去掉，蛋白同化作用改变不大，但雄性激素活性大大降低。苯丙酸诺龙激素类药物医学宣教专家讲座第34页对A环进行改造，2-位引入取代基或者4-位引入卤素，也能够得到一些很好蛋白同化激素。

激素类药物医学宣教专家讲座第35页经典药品甲睾酮Methyltestosterone化学名为17α-甲基-17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮。激素类药物医学宣教专家讲座第36页【性质】1.白色或类白色结晶性粉末。

2.本品加硫酸-乙醇溶解，即显黄色并带有黄绿色荧光。遇硫酸铁铵溶液，显橘红色，后变为樱红色。

【用途】能使体内雌激素水平下降，抑制异位子宫内膜组织生长，使其失活萎缩，为治疗子宫内膜异位症首选药品，并能预防纤维性乳腺炎结节，可使肿块消失、软化。

甲睾酮激素类药物医学宣教专家讲座第37页苯丙酸诺龙NandrolonePhenylpropionate

化学名为17β-羟基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯。

激素类药物医学宣教专家讲座第38页【性质】1.白色或类白色结晶性粉末。

2.本品甲醇溶液与盐酸氨基脲缩合，生成缩氨脲衍生物，熔点为182℃，熔融同时分解。【用途】本品临床用于慢性消耗性疾病、严重灼伤、骨质疏松、骨折不易愈合、发育不良等。苯丙酸诺龙激素类药物医学宣教专家讲座第39页

四、孕激素及抗孕激素

孕激素（progestins）可促进子宫内膜腺体增加，为接纳受精卵做好准备，又有保胎作用，与雌激素一起共同维持性周期及保持怀孕等。抗孕激素（antiprogestins）指与孕激素竞争受体并拮抗其活性化合物，是终止早孕主要药品。激素类药物医学宣教专家讲座第40页（一）孕激素

1903年，科学家首先发觉，将受孕后黄体移去，会造成妊娠终止。1934年，从孕妇尿中分离得到了黄体酮又称孕酮，很快就发觉了其维持妊娠作用。在寻找口服雄激素过程中，在睾酮17α-位引入乙炔基得到炔孕酮，雄性激素活性减弱，而口服后孕激素活性比黄体酮强15倍。

激素类药物医学宣教专家讲座第41页将炔孕酮C19甲基去掉得到炔诺酮，活性比炔孕酮更高。以后又合成了一系列睾酮类孕激素，如异炔诺酮、炔诺孕酮等。激素类药物医学宣教专家讲座第42页黄体酮口服易代谢失活，仅能注射给药，所以，取得可口服长期有效孕激素，就成了结构改造主要目标。

激素类药物医学宣教专家讲座第43页17α-羟基黄体酮，几乎没有孕激素活性。不过将17α-羟基酯化，得到化合物口服有活性。甲基占据6α-位得到6α-甲基衍生物醋酸甲羟孕酮，因为19-角甲基位阻关系，使6位羟基更稳定。深入修饰，还能够得到醋酸甲地孕酮和醋酸氯地孕酮。激素类药物医学宣教专家讲座第44页经典药品黄体酮Progesterone

化学名为孕甾-4-烯-3，20-二酮

激素类药物医学宣教专家讲座第45页【性质】1.白色或类白色结晶性粉末。2.本品甲醇溶液，加亚硝基铁氰化钠、碳酸钠及醋酸铵，摇匀，一段时间后，应显蓝紫色。3.本品与异烟肼缩合生成黄色异烟腙。【用途】本品含有保胎作用，惯用于先兆流产、习惯性流产、子宫功效性出血、月经失调及痛经，与雌激素类药品适用可作避孕药。黄体酮激素类药物医学宣教专家讲座第46页炔诺酮Norethindrone化学名为17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮

激素类药物医学宣教专家讲座第47页【性质】1.白色或类白色结晶性粉末。2.本品乙醇溶液遇硝酸银试液，产生白色炔诺酮银盐沉淀。

【用途】本品临床用于治疗功效性子宫出血、妇女不育症、子宫内膜异位等，并与炔雌醇适用作为短效口服避孕药。炔诺酮激素类药物医学宣教专家讲座第48页（二）抗孕激素

1982年，报道了第一个抗孕激素米非司酮，它能干扰早孕并终止妊娠，不过有抗糖皮质激素活性。另外一个抗孕激素奥那司酮，抗糖皮质激素活性较低。

激素类药物医学宣教专家讲座第49页米非司酮Mifepristone

化学名为11β-（4-二甲氨基）-17β-羟基-17-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮本品主要用于抗早孕，也可用于紧急避孕。激素类药物医学宣教专家讲座第50页

五、肾上腺皮质激素

肾上腺皮质激素（adrenocorticoids）是肾上腺皮质所分泌甾体激素总称，分为盐皮质激素和糖皮质激素两大类。早在19世纪中叶，人们已发觉Addison’s病与肾上腺皮质功效相关。1972年，科学家用肾上腺提取物来治疗患者。以后，逐步分离出了可松、氢化可松、皮质酮、醛固酮等化合物。

激素类药物医学宣教专家讲座第51页皮质酮和醛固酮影响体内水、盐代谢，称为盐皮质激素；可松和氢化可松，调整糖、脂肪和蛋白质生物合成和代谢，称为糖皮质激素。激素类药物医学宣教专家讲座第52页天然糖皮质激素存在许多不足，如稳定性差、作用时间短、仍有一定影响水盐代谢作用等缺点。经过其结构修饰，得到了一些专一性好、副作用小药品。激素类药物医学宣教专家讲座第53页C-21位修饰——成酯氢化可松分子中有三个羟基，但只有C-21位羟基易被酯化。C-11位羟基因为C-13位及C-18位角甲基空间位阻，C-17羟基因为侧链空间位阻，均不能形成酯。将氢化可松C-21位羟基与醋酐反应，得到前药醋酸氢化可松，稳定性增加，作用时间延长。激素类药物医学宣教专家讲座第54页C-1位修饰

——脱氢将可松和氢化可松脱氢，在C1-2位形成双键，分别得到泼尼松(prednisone)和泼尼松龙(prednisonlone)，抗炎作用增加，而副作用降低。

激素类药物医学宣教专家讲座第55页C-6位修饰

——引入F在6α位引入氟原子，抗炎作用大大增加，但盐皮质激素作用也大副增加，如醋酸氟轻松，只能外用，治疗皮肤病。

激素类药物医学宣教专家讲座第56页C-9位和C-16位修饰在氢化可松合成过程中，偶然发觉中间体9-卤化物活性比母体大大增加，而9α-氟化物作用最强，不过盐皮质激素活性也大大增强。以后在使用氢化可松病人尿中发觉了16α-羟基代谢物，其糖皮质激素作用保留，盐皮质激素作用显著降低。

激素类药物医学宣教专家讲座第57页在此基础上合成得到了曲安西龙，盐皮质激素作用降低。将曲安西龙16α-羟基和17α-羟基与丙酮缩合后得到曲安奈德，作用更强。激素类药物医学宣教专家讲座第58页用甲基替换16α-羟基，不但减弱了侧链降解，还深入增强了抗炎活性和降低了盐皮质激素作用。引入16α-甲基地塞米松和16β-甲基倍他米松，都是结构修饰后成功药品。

激素类药物医学宣教专家讲座第59页经典药品醋酸氢化可松HydrocortisoneAcetate

化学学名为11β，17α，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯

激素类药物医学宣教专家讲座第60页【性质】1.白色或类白色结晶性粉末。2.本品加硫酸溶解后，即显黄至棕黄色，并带绿色荧光。3.本品加乙醇溶解后，加新制硫酸苯肼试液，加热即显黄色。4.本品加乙醇制氢氧化钾试液，水浴加热，冷却，加硫酸煮沸，即发生醋酸乙酯香气。

【用途】本品主要用于治疗风湿、类风湿性关节炎和红斑狼疮等疾病。醋酸氢化可松激素类药物医学宣教专家讲座第61页醋酸地塞米松DexamethasoneAcetate

化学名为15α-甲基-11β，17α，21-三羟基-9α-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮21-醋酸酯。激素类药物医学宣教专家讲座第62页【性质】1.白色或类白色结晶性粉末。2.本品甲醇溶液与碱性酒石酸铜共热，生成氧化亚铜红色沉淀。

3.本品加乙醇制氢氧化钾试液，水浴加热，冷却，加硫酸煮沸，即发生醋酸乙酯香气。

【用途】本品临床用于肾上腺皮质功效不足症替换治疗，风湿性关节炎、皮炎、湿疹等及红斑狼疮、支气管哮喘、眼炎、皮炎和一些感染性疾病综合治疗。

醋酸地塞米松激素类药物医学宣教专家讲座第63页第二节胰岛素及口服降血糖药

糖尿病是一个常见病，它是以血糖增高为特征代谢紊乱性内分泌疾病，可出现多尿、多饮、多食、疲乏和消瘦等症状，严重时可发生酮症酸中毒，并能诱发各种并发症。降血糖药（hypoglycemicagent）经过降低机体对糖摄取或加紧糖代谢，从而使血糖下降。激素类药物医学宣教专家讲座第64页当前惯用于降血糖化学药品：1.胰岛素类胰岛素等。2.口服降糖药（1）磺酰脲类：如甲苯磺丁脲、格列本脲等；（2）双胍类：如二甲双胍等；（3）α-葡萄糖苷酶抑制剂：如阿卡波糖等；（4）促进胰岛素分泌剂：如瑞格列奈等；（5）噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂：如吡格列酮、罗格列酮等。激素类药物医学宣教专家讲座第65页（一）胰岛素

胰岛素（insulin）是由胰脏β-细胞分泌一个肽类激素，在体内起调整糖代谢作用，是治疗糖尿病有效药品。激素类药物医学宣教专家讲座第66页各种胰岛素制剂依据作用时间长短分为：短效类：胰岛素、中性胰岛素(neutralinsulin)等，皮下注射连续5～10小时；中效类：低精蛋白胰岛素(isophaneinsulin)、珠蛋白锌胰岛素(globinzincinsulin)等，皮下注射连续18～24小时；长期有效类：精蛋白锌胰岛素(protaminezineinsulin)等，皮下注射连续24～36小时。激素类药物医学宣教专家讲座第67页化学结构：激素类药物医学宣教专家讲座第68页胰岛素由A、B两个肽链组成。人胰岛素A链有11种21个氨基酸，B链有15种30个氨基酸，共16种51个氨基酸组成。其中A7(Cys)-B7(Cys)、A20(Cys)-B19(Cys)四个半胱氨酸中巯基形成两个二硫键，使A、B两链连接起来。分子式C257H383N65O77S6。激素类药物医学宣教专家讲座第69页【性质】本品为白色或类白色结晶粉末。在水、乙醇、三氯甲烷或乙醚中几乎不溶；酸碱性两性，易溶于稀酸或稀碱溶液，在微酸性（pH2.5～3.5）中较稳定，在碱性溶液中易破坏。熔点为233℃，对热不稳定，通常保留在冰箱中（5℃），但要预防冻结。等电点pH5.1～5.3，结晶随pH改变可得到不一样晶型。本品是蛋白质类药品，可被蛋白酶水解，所以易被消化液中酶破坏，故口服无效，必须注射。激素类药物医学宣教专家讲座第70页【用途】

主要用于治疗胰岛素依赖型糖尿病、糖尿病妇女妊娠期与分娩期、糖尿病合并重度感染，有严重并发症以及非胰岛素依赖型糖尿病经口服降糖药足够剂量治疗一段时间后，血糖仍很高者。激素类药物医学宣教专家讲座第71页（二）口服降血糖药

1.磺酰脲类如甲苯磺丁脲、格列本脲等；2.双胍类如二甲双胍等；3.α-葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖等；4.促进胰岛素分泌剂如瑞格列奈等；5.噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂如吡格列酮、罗格列酮等。激素类药物医学宣教专家讲座第72页1.磺脲类甲磺丁脲D860，为第一代磺脲类口服降糖药。格列苯脲优降糖，第二代脲类口服降糖药，作用强、持久。格列齐特达美康，第二代脲类口服降糖药

。激素类药物医学宣教专家讲座第73页磺酰脲类主要是经过刺激胰岛素分泌，降低肝脏对胰岛素去除，降低血糖，对正常人及糖尿病人都有降糖作用。激素类药物医学宣教专家讲座第74页甲苯磺丁脲Tolbutamide化学名为4-甲基-N-[（丁氨基）羰基]苯磺酰胺。激素类药物医学宣教专家讲座第75页【性质】1.本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，无味。易溶于丙酮或三氯甲烷，溶于乙醇，几乎不溶于水。2.甲苯磺丁脲含磺酰脲结构，显酸性，可溶于氢氧化钠溶液。3.结构中脲部分不稳定，酸性溶液中受热易水解，生成甲苯磺酰胺。【用途】本品作用较弱但安全有效，用于治疗轻中度Ⅱ型糖尿病。

甲苯磺丁脲激素类药物医学宣教专家讲座第76页格列本脲Glibenclamide

化学名为N-[2-[4-[[[（环己氨基）羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺，又名优降糖。激素类药物医学宣教专家讲座第77页【性质】1.本品为白色结晶性粉末；几乎无臭，无味。本品在三氯甲烷中略溶，在甲醇或乙醇中微溶，在水或乙醚中不溶。熔点为170~174℃，熔融同时分解。2.本品在干燥条件下贮存较稳定，对