他汀治疗的新进展与思考

他汀类药品概述

他汀类药品是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，是当前临床上广泛应用调整血脂药品，是以胆固醇升高为主高血脂症患者首选治疗药品他汀治疗的新进展与思考第1页他汀类含有里程碑意义临床试验DownsJRetal.JAMA1998;279:1615-1622.|ShepherdJetal.NEnglJMed1999;333:1301-1307.|ScandinavianSimvastatinStudyGroup.Lancet1994;344:1383-1389.|SacksFMetal.NEnglJMed1996;335:1001-1009.|LIPIDStudyGroup.NEnglJMed1998;339:1349-1357.高

CHD危险病人高危

CHD患者主要CHD患者

（中等胆固醇水平）CARELIPID(普伐他汀)4S(辛伐他汀)WOSCOPS(普伐他汀)AFCAPS/TexCAPS(洛伐他汀)低

CHD危险患者Continuum

ofRisk二级预防一级预防他汀治疗的新进展与思考第2页大型他汀研究延长久研究显示：

长久他汀治疗显著降低远期死亡风险1EuropeanHeartJournal()32,25252StrandbergTE,etal.Lancet;364:771–7773IanFord,etal.NEnglJMed;357:1477-864TheLIPIDStudyGroup.Lancet;359:1379–87研究随访年RR/HR95%CIP值ASCOT-LLA-UK1110.860.76-0.980.024S2100.850.74-0.970.016WOSCOPS314.70.880.79-0.990.03LIPID480.790.71-0.87<0.0001他汀治疗的新进展与思考第3页他汀类药品问世，

为ASCVD防治提供了处理之道单核细胞LDL-C粘附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化

LDL-C斑块破裂平滑肌细胞CRP1.LibbyP.Circulation.;104:365-372;2.RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.斑块不稳定和血栓形成氧化炎症反应内皮功效不良CRP=C-reactiveprotein;LDL-C=low-densitylipoproteincholesterol.他汀他汀治疗的新进展与思考第4页ASCVD由来已久：

世界上最早一份ASCVD死亡诊疗“ASCVD”1958-3-3他汀治疗的新进展与思考第5页年，动脉粥样硬化性心血管疾病

（ASCVD）作为整体管理理念被指南提出ACC/AHA降胆固醇降低ASCVD风险指南NeilJ.Stone他汀治疗的新进展与思考第6页ASCVD:让我们更关注于胆固醇相关疾病ASCVD['əskvd]AtheroscleroticCardiovascularDiseaseRaisedfromACC/AHACholesterolGuideline,andincludedintheWebsterMedicaldictionaryStoneNJ,etal.JACC.,doi:10.1016/j.jacc..11.002.ACC/AHA指南定义临床确诊ASCVD为：急性冠脉综合征心肌梗死病史稳定或不稳定心绞痛冠状动脉血管重建术动脉粥样硬化源性卒中或TIA（新增）外周动脉疾病或血管重建术（新增）--韦氏医学网络辞典对ASCVD全新注音他汀治疗的新进展与思考第7页ASCVD对临床意义对各临床科室：ASCVD统一动粥疾病名称和概念，有利于疾病总体风险管理对临床医生：ASCVD能提供更为简化和优化治疗方案对患者：ASCVD能加强患者对动粥疾病认识，提升依从性他汀治疗的新进展与思考第8页2.原发性LDL–C升高

≥190mg/dL者1.临床存在ASCVD者指南明确了4类他汀获益人群StoneNJ,etal.JACC.,doi:10.1016/j.jacc..11.002.3.临床无ASCVD糖尿病，年纪40-75岁，LDL–C:70-189mg/dL者4.临床无ASCVD或糖尿病，LDL–C:70-189mg/dL，且10年ASCVD风险≥7.5%者他汀治疗的新进展与思考第9页否否否是是是是是临床确诊ASCVDLDL-C≥190mg/dlDM40-75岁年纪≤75岁开启高强度他汀年纪＞75岁或不适合高强度他汀开启中强度他汀开启高强度他汀开启中强度他汀10年ASCVD风险≥7.5%，开启高强度他汀10年风险≥7.5%和40-75岁开启中或高强度他汀4类他汀获益人群他汀治疗方案推荐是IAIAIBIAIIaBIA一旦确诊ASCVD，年纪≤75岁即可马上开启高强度他汀治疗StoneNJ,etal.JACC.,doi:10.1016/j.jacc..11.002.他汀治疗的新进展与思考第10页指南对他汀治疗强度推荐高强度他汀治疗中等强度他汀治疗低强度他汀治疗LDL-C降幅≥50%日剂量LDL-C降幅30-50%日剂量LDL-C降幅<30%日剂量阿托伐他汀40-80mg瑞舒伐他汀20-40mg阿托伐他汀10-20mg瑞舒伐他汀5-10mg辛伐他汀20-40mg普伐他汀40-80mg洛伐他汀40mg氟伐他汀XL80mg氟伐他汀40mgbid匹伐他汀2-4mg辛伐他汀10mg普伐他汀10-20mg洛伐他汀20mg氟伐他汀20-40mg匹伐他汀1mg瑞舒伐他汀40mg剂量在中国未获同意且禁用于亚裔人群他汀治疗的新进展与思考第11页年相比ACC/AHA指南，

NLA指南与其在以下方面达成共识1继续沿用ASCVD名称，降低ASCVD风险为干预目标2强调动脉粥样硬化是ASCVD事件关键步骤34强调生活方式改进是基石强调他汀治疗是主要伎俩5强调临床决议应以患者为中心/patient-centered他汀治疗的新进展与思考第12页相比ACC/AHA指南，

NLA指南与其最显著争议之处风险评定工具不一样ASCVD危险分层保留血脂目标值治疗流程不一样NLA指南ACC/AHA指南/patient-centered他汀治疗的新进展与思考第13页ASCVD风险评定工具不一样/patient-centeredNLA指南风险评定模型ACC/AHA指南风险评定模型评定模型Framingham风险评分聚集队列方程（PooledCohortEquations）评定目标冠心病风险ASCVD总体风险（包含冠心病和卒中）风险参数性别、年纪、TC、HDL-C、收缩压、是否接收抗高血压治疗、吸烟性别、年纪、种族、TC、HDL-C、收缩压、是否接收抗高血压治疗、糖尿病、吸烟他汀治疗的新进展与思考第14页NLA指南强调ASCVD危险分层方案低危中危高危10年冠心病风险性<10％糖尿病伴0-1个ASCVD主要危险原因CKD3或4期LDL-C≥190mg/dL同时存在≥3个主要ASCVD危险原因10年冠心病风险性≥10％极高危确诊ASCVD糖尿病伴≥2个ASCVD主要危险原因或靶器官损害伴0-1个ASCVD危险原因，无其它更高风险原因/patient-centered他汀治疗的新进展与思考第15页继续保留降胆固醇目标值ACC/AHA血脂指南争议最大之处就在于取消了血脂达标值NLA血脂异常提议保留了降胆固醇治疗目标值，符合当前临床医生习惯ASCVD危险分层治疗目标考虑开始药品治疗非HDL-C（LDL-C）mg/dl低危<130(<100)≥190(≥160)中危<130(<100)≥160(≥130)高危<130(<100)≥130(≥100)极高危<100(<70)≥100(≥70)基线胆固醇水平严重升高者，药品治疗可能难以抵达前述目标值，此时可将非HDL-C或LDL-C降低之50％作为替换目标/patient-centered他汀治疗的新进展与思考第16页生活方式调整流程Visit1Visit2Visit3VisitN开始生活方式治疗评定致动粥胆固醇反应若未达标，可强化生活方式治疗评定致动粥胆固醇反应若未达标，可考虑增加药品治疗监测生活方式治疗依从性6周每4-6周6周强化体重管理和体力活动考虑咨询营养师强调降低饱和脂肪和胆固醇摄入勉励中等体力活动若超重或肥胖勉励减重考虑咨询营养师加强第一次就诊推荐考虑增加植物固醇增加粘稠纤维考虑咨询营养师/patient-centered对于含有药品治疗指征高危或极高危患者，药品治疗和生活方式改进需同时开展他汀治疗的新进展与思考第17页药品治疗流程起始降低致动脉粥样硬化性胆固醇药品治疗（若无禁忌症，选他汀）若未达标，应加强降低致动脉粥样硬化性胆固醇药品治疗若未达标，应加强药品治疗或求援血脂教授监测疗效，依从治疗6周每4-6周6周/patient-centered若无禁忌，应采取中或高强度他汀*作为起始治疗合理方法是：起始治疗选择中等强度他汀，依据需要逐步调整他汀强度直至到达目标值考虑加用其它调脂药品前提是：最大剂量他汀能否被耐受或治疗达标*不一样他汀及剂量治疗强度推荐同ACC/AHA指南他汀治疗的新进展与思考第18页综观指南ASCVD管理：

详细推荐不一样，但关键理念一致共同理念针对高危ASCVD患者，必要时需强化降低ASCVD事件，他汀是首选关键目标：降低ASCVD事件他汀治疗的新进展与思考第19页我国ASCVD管理策略，有待深入本土化新指南强调以患者为中心，整体评定风险，将降低ASCVD事件为目标提升到前所未有高度变革治疗理念，从聚焦降低ASCVD事件让临床医生关注胆固醇管理回首我国，还需结合国人经济情况、流病资料、临床研究等，从临床实践出发，完善更新我国血脂异常管理指南，使之更符合我国国情他汀治疗的新进展与思考第20页我们怎样去做他汀治疗的新进展与思考第21页ACS患者强化他汀治疗急诊室/入院后/PCI术前：马上开启大剂量他汀治疗，如阿托伐他汀80mg/d住院期间：不论基线胆固醇水平，维持大剂量他汀治疗，如阿托伐他汀40-80mg/d全部ACS患者（包含急诊PCI、择期PCI和药品治疗者）入院后24h内检测血脂水平出院后：3-6个月内：相对大剂量他汀治疗，如阿托伐他汀40-80mg/d长久：门诊随访，注意LDL-C达标[<1.8mmol/L(70mg/dl)或降幅>50%]他汀治疗的新进展与思考第22页慢性肾病（CKD）患者他汀治疗推荐阿托伐他汀20mg用于CKD患者心血管疾病一级和二级预防。假如患者非HDL-C降幅未达40%且eGFR≥30ml/min/1.73m2，提议增加剂量

对于eGFR<30ml/min/1.73m2患者，可在肾病专科医生指导下使用较高剂量——（新推荐）他汀治疗的新进展与思考第23页糖尿病患者他汀治疗合并ASCVD者——LDL-C＜1.8mmol/L无ASCVD但合并高血压或其它危险原因（男≥45岁、女≥55岁、吸烟、HDL-C＜1.04mmol/L、体重指数≥28kg/㎡、早发缺血性心血管病家族史）——LDL-C＜1.8mmol/L无ASCVD且未合并其它危险原因——LDL-C＜2.6mmol/L他汀治疗的新进展与思考第24页缺血性卒中/TIA他汀治疗有或无其它ASCVD疾病、LDL-C≥100mg/dL动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，推荐用强效降脂效应(intensivelipid-loweringeffects)他汀治疗，以降低卒中及心血管事件风险Ⅰ，BAHA/ASA卒中/TIA二级预防指南——血脂管理无其它ASCVD临床证据、LDL-C＜100mg/dL动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，推荐用强效降脂效应他汀治疗，以降低卒中及心血管事件风险I，C缺血性卒中/TIA合并其它ASCVD患者，参考ACC/AHA胆固醇指南管理血脂异常，包含生活方式、饮食及药品治疗I，AStroke.

Jul;45(7):2160-236他汀治疗的新进展与思考第25页设置LDL-C治疗目标值

注：其它危险原因包含：年纪（男≥45岁、女≥55岁）、吸烟、HDL-C＜1.04mmol/L、体质指数≥28kg/㎡、早发缺血性心血管病家族史临床疾患和（或）危险原因目标LDL-C水平ASCVD＜1.8mmol/L糖尿病+高血压或其它危险原因＜1.8mmol/L糖尿病＜2.6mmol/L慢性肾病（3期或4期）＜2.6mmol/L高血压+1项其它危险原因＜2.6mmol/L高血压或3项其它危险原因＜3.4mmol/L他汀治疗的新进展与思考第26页充分重视血脂异常生活方式治疗

ASCVD低中危患者应首先强调生活方式治疗

ASCVD高危与极高危患者应即刻开始他汀类药品治疗，同时接收生活方式治疗指导他汀类药品是ASCVD首选调脂药品

其它调脂药品仅作为不能耐受他汀类药品替换，或单用他汀类药品后，LDL-C不能达标时联适用药。他汀治疗的新进展与思考第27页AHA/ACC指南推荐3个降LDL-C不一样幅度他汀剂量，中或小剂量是我国大多数患者惯用剂量我国人群风险水平和LDL-C水平显著低于美国白人和黑人；阿托伐他汀80mg组主要终点事件不显著少于普伐他汀40mg组；强化他汀治疗与常规他汀剂量对比研究设置均不包含总死亡率他汀类药品剂量倍增，降LDL-C效果仅增加6%；随他汀剂量增加，药品不良反应显著增加；同一研究，同一固定剂量他汀在中国患者所致不良反应发生率为欧洲患者11倍；价格原因；天天服用一个药品4片，依从性必定很差。他汀治疗的新进展与思考第28页对高危和极高危患者，即使治疗前LDL-C已低于治疗目标，仍应接收他汀治疗，但不需要大剂量序贯疗法和“50/18”是制药企业市场推销策略，应尽快叫停

欧洲指南提议把高危人群LDL-C降至＜1.80mmol/L（70mg/dl），如不能到达该目标，提议从LDL-C基线水平下降50%，即应为18/50。把次序倒置为50/18，实质上是推广他汀最大剂量他汀治疗的新进展与思考第29页不能耐受他汀类药品或不能耐受实现LDL-C治疗目标所需他汀剂量用药方案更换他汀品种减低他汀剂量隔日服药联合或更换其它调脂药品强化生活方式治疗血脂康有中国RCT证据，治疗有效他汀治疗的新进展与思考第30页高TG血症患者常见，应予足够重视

高TG血症主要治疗室改变生活方式，尤其应强调禁酒（而非限酒）总体上，他汀类药品安全

一些医务人员对他汀类药品所致轻度肝酶增高关注和反应过分；横纹肌不良反应应该重视，但横纹肌溶解症极少见。他汀药品不良反应与剂量相关他汀治疗的新进展与思考第31页他汀治疗获益毋庸置疑，

但也需全方面了解安全性FDA关于他汀类药品风险增加意见他汀预防心血管事件价值是明确他汀治疗获益毋庸置疑，但我们仍需要关心和了解药品不良反应相关知识/他汀治疗的新进展与思考第32页需重点关注他汀治疗五类安全性问题他汀相关主要安全性问题肝脏安全性肾脏安全性肌肉安全性新发糖尿病亚裔人群安全性他汀治疗的新进展与思考第33页肝脏安全性他汀治疗的新进展与思考第34页年美国脂质学会(NLA)他汀安全性评定汇报：

很多原因均可引发肝酶升高JClinLipidol.May-Jun;8(3Suppl):S1-S81.美国脂质学会(NLA)他汀安全性评定汇报中肝酶升高原因乳糜泻感染充血性心肌病恶性肿瘤内分泌疾病其它肝脏疾病，如本身免疫性肝炎酒精摄入过量一些药品，如抗生素脂肪肝毒素胆囊疾病减肥、锻炼或健身补品遗传性疾病他汀治疗的新进展与思考第35页他汀引发有临床意义肝酶升高发生率低转氨酶升高水平发生率>3xULN<1%（常规剂量他汀治疗）2%-3%（大剂量他汀治疗*）ALT>5xULN（PPP）0.5%ALT>9xULN（PPP）0.2%AmJCardiol.;97(8A):77C-81C.Circulation;105:2341-2346.PPP:theprospectivepravastatinpoolingproject(PPPproject)ULN:upperlimitofnormal（正常值上限）ALT:Alanineaminotransferase（丙氨酸氨基转移酶）*大剂量他汀：阿托伐他汀80mg或他汀+依折麦布他汀治疗的新进展与思考第36页孤立性肝转氨酶升高≠肝脏损害年美国脂质学会(NLA)他汀安全性评定汇报：能评定:包含白蛋白、凝血酶原时间，直/间接胆红素以及临床症状表现:乏力、纳差、腹胀、恶心、黄疸等

轻度肝转氨酶升高代表着酶从肝细胞释放，并不是与肝功效相关特定指标单独ALT/AST升高可能不具备临床意义。相反，ALT和/或AST升高伴有胆红素升高可能暗示有临床意义急性肝损伤JClinLipidol.May-Jun;8(3Suppl):S47-57.他汀治疗的新进展与思考第37页NLA他汀肝脏安全性评定提议他汀相关肝酶异常无需监测肝功效，但需监测肝炎临床症状，如发觉肝脏损伤客观证据，马上停用他汀治疗期间，ALT\AST在1-3倍ULN之间，无须停用，超出3倍，随访并检测，如仍连续升高且无其它原因解释，需停用他汀慢性肝病、NAFLD/NASH以及代偿期肝硬化患者可安全接收他汀治疗他汀治疗的新进展与思考第38页肌肉安全性他汀治疗的新进展与思考第39页他汀与肌肉安全性及肌病发生率他汀可引发肌病，严重时偶可致命少见，但却直接影响患者生命质量及预后发生率呈剂量依赖性，肌病发生率为1.5-5%;横纹肌溶解症发生风险为0.04-0.2%他汀治疗的新进展与思考第40页他汀相关肌病易患原因高龄，大于80岁者，女性多见体型瘦小，虚弱者多系统疾病（如CKD、DM肾病等）各种药品适用特殊状态：如感染、创伤、围手术期、强体力劳动适用特殊药品或食物；饮食如：酗酒、大量西柚汁；

适用肝细胞色素CYP450酶系代谢药品：维拉帕米、胺碘酮、大环内酯类抗生素、吡咯类抗真菌药、环孢素他汀剂量特殊人群：甲减、曾有CK升高史、治疗期间出现过无法解释肌肉痉挛等遗传原因：有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）;辅酶Q10代谢相关基因遗传变异，影响了他汀分解代谢他汀治疗的新进展与思考第41页他汀相关肌肉不良事件种类肌痛：表现为肌肉疼痛、酸软、僵直；肌肉压痛，肌肉痉挛，CK正常肌病：肌肉无力，CK不一定升高肌炎：肌肉炎症、坏死—高CK血症

轻度：大于3倍ULN

中度：大于或等于10倍ULN

重度：大于或等于50倍ULN

临床肌溶解症：肌坏死伴肌血红蛋白尿或急性肾衰竭他汀治疗的新进展与思考第42页他汀相关肌病临床处理查找可能引发CK及肌痛病因及相关影响原因，如：甲减、运动、合并用药有症状、CK3倍升高，或出现肌炎、横纹肌溶解症，马上停药！！！更改种类、间断用药、联适用药、调整剂量、补充辅酶Q10他汀治疗的新进展与思考第43页肾脏安全性他汀治疗的新进展与思考第44页年最新荟萃分析：

阿托伐他汀不增加肾脏不良事件风险方法：观察阿托伐他汀组与抚慰剂组，高剂量组与低剂量组相比，对肾脏相关不良事件(SAEs)发生风险影响。主要终点为120天内肾脏相关不良事件结论：在24项对照研究中，阿托伐他汀组不增加肾脏相关不良事件发生风险，差异无显著性(0.04%vs0.10%,p=0.162)AmJCardiol.Apr3.Highvs.Lo