MDS治疗经验分享常红专家讲座

达珂治疗MDS经验分享四川大学华西医院血液科常红年2-25MDS治疗经验分享常红专家讲座第1页【适应症】

Dacogen适合用于IPSS评分系统中中危-2和高危初治，复治骨髓增生异常综合征（MDS）患者，包含原发性和继发性MDS，按照FAB分型全部亚型：难治性贫血，难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多，难治性贫血伴原始细胞过多，难治性贫血伴有原始细胞增多－转变型，慢性粒-单核细胞白血病。――中国国家食品药品监督管理局，9月28日FDA/sFDA对达珂治疗推荐【Indications】

Dacogenisindicatedfortreatmentofpatientswithmyelodysplasticsyndromes(MDS)includingpreviouslytreatedanduntreated,denovoandsecondaryMDSofallFrench-American-Britishsubtypes(refractoryanemia,refractoryanemiawithringedsideroblasts,refractoryanemiawithexcessblasts,refractoryanemiawithexcessblastsintransformation,andchronicmyelomonocyticleukemia)andIntermediate-1,Intermediate-2,andHigh-RiskInternationalPrognosticScoringSystemgroups.―FDA,May

MDS治疗经验分享常红专家讲座第2页

IPSS分型与预后危险度评分危险度分组评分进展为AML比率25%转化为AML中位时间,年中位生存时间，年低危019%9.45.7中危-10.5–1.030%3.33.5中危-21.5–2.033%1.11.2高危≥2.545%0.20.4预后参数00.51.01.52.0骨髓原始细胞（%）<5%5-10%—11-20%21-30%染色体核型*良好中间不良——血细胞降低#0~1系2~3系———注:*预后良好核型:正常核型,-Y,5q-，

20q-;（70%）*

预后不良核型:复杂核型异常(≥3种异常),7号染色体异常;（16%）*预后中间核型:除上述2类以外其它核型异常（14%）(处于“复杂”核型者除含有其它异常外，大多数都存在染色体5或7异常)#血细胞降低：中性粒细胞计数<1,800/mcL，血小板<100,000/mcL，血红蛋白<10g/dLNCCN指南MDS治疗经验分享常红专家讲座第3页现阶段MDS治疗目标国际工作组（IWG）推荐，针对不一样危险度MDS患者，治疗目标不一样危险度低（IPSS低危及中危-1）摆脱输血依赖改善生活质量危险度高（IPSS中危-2及高危）快速有效缓解延缓疾病进展延长生存ChesonBD,GreenbergPL,BennettJM,etal.Blood.;108(2):419-425.支持治疗免疫调整剂（来那度胺）免疫抑制剂（CSA/ATG）生长因子（G-CSF/EPO）去甲基化治疗支持治疗化疗去甲基化治疗移植MDS治疗经验分享常红专家讲座第4页低危MDS、中危-1非Del（5q）诊疗MDS来那度胺*地西他滨或临床试验治疗选择有症状贫血Del（5q）EPO≤500mu/mlEPO±G-csf有IST有效指征→ATG/CSA无IST有效指征→地西他滨EPO＞500mu/ml临床相关血小板、中性粒细胞降低NCCN中低危MDS治疗指南地西他滨在FDA适应症包含了Int-I,Int-II及HighRiskMDS人群*来那度胺在美国只获批用于低危MDS、贫血和5q-治疗MDS治疗经验分享常红专家讲座第5页治疗选择详细方案不足支持治疗输血治疗:＞80%初治MDS病人Hb＜10g/dl;血小板输注：PLT<10×109/L，或存在PLT消耗危险原因（感染、出血、使用抗生素或ATG等）且PLT<20×109/L者，予浓缩血小板或单采血小板输注细胞因子治疗：EPO：促红细胞生成素G-CSF：粒细胞集落刺激因子TPO：促血小板生成素不能延长PFS、OS医学影响:感染、自体免疫、铁超负荷转白风险增加生存率下降移植不良影响对实质脏器损害：对肝脏、心脏和内分泌等功效有不良影响其它影响:对血源供给依赖、治疗费用长久负担、对患者QoL影响低强度治疗免疫调整药：沙利度胺，雷那度胺—刺激正常残余造血干细胞，改进病态造血克隆造血效率雷那度胺治疗仅限于单纯伴del5q-、以贫血表现低危患者不作为首选：1骨髓抑制百分比高；2即使CCR患者，在干细胞中仍能够检出5q-；3复杂染色体和伴P53基因突变者，使用来那度胺会造成疾病进展，促进转白。中低危MDS治疗选择MDS治疗经验分享常红专家讲座第6页治疗选择详细方案不足免疫抑制剂免疫抑制剂治疗：抗胸腺细胞球蛋白（ATG），环孢素（CsA）IST有效指征：<=60岁，骨髓低增生，HLA-DR15阳性，或PNH克隆阳性不足：1.最近前瞻性随机多中心研究未能确定，年纪、HLADR15及骨髓低增生均不能预示疗效反应。2。长病程、骨髓纤维化和既往接收过治疗者多无效，病程短者易起效。3。有研究随访发觉IST与BSC生存期相当。中低危MDS治疗选择MDS治疗经验分享常红专家讲座第7页NCCN中高危MDS治疗指南预后分层治疗WPSS:高，极高是否高强度治疗患者骨髓移植假如复发地西他滨/阿扎胞苷或临床试验IPSS:中危-2，高危不适合高强度治疗患者缓解继续临床试验或支持治疗无反应或复发地西他滨/阿扎胞苷或临床试验或高强度化疗地西他滨/阿扎胞苷或临床试验Allo-HSCTKK,IIKK,II–地西他滨可作为移植前桥接治疗MDS治疗经验分享常红专家讲座第8页治疗选择详细方案不足强化疗1）DA：2）IA：3)HA：1.强化疗短期CR率高，但诱导死亡率高，长久生存无改进。2.强化疗对于不良核型(-7/del7q或复杂核型)CR率更低，缓解连续时间更短，预后更差。3.强化疗加重MDS患者骨髓衰竭，造成预后更差。移植移植但老龄和供者起源限制以及HSCT伴随风险使部分患者不适合接收干细胞移植小剂量化疗1）CAG：2）HAG：1.CAG和HAG为中国和日本惯用治疗老年AML小化疗方案，国际上无大宗临床研究证实其疗效。去甲基化药品治疗达珂中高危MDS治疗选择MDS治疗经验分享常红专家讲座第9页骨髓移植在MDS治疗中应用JorgeSierraetal.blood..100:1997-MDS治疗经验分享常红专家讲座第10页高缓解率及生存率—地西他滨临床试验数据地西他滨5天方案(20mg/m2IV1h,qdx5d，4weeks/cycle)临床试验三臂研究II期ADOPTII期DIVA，韩国病例数，例93例99101疗程数，程5+(1-18)5(1-17)5(1-18+)ORRCRmCRPRHI39%---51%17%15%0%18%55.4%11.9%22.8%1.0%19.8%按IPSS评分亚组ORR比率，例（%）中危-171%26(50%)26(50.0%)中危-270%14(61%)29(60.5%)高危62%10(43%)中位OS20m19.4m1-年OS，74.8%中位达AML或死亡15月--1-年无AML存活83.2%Cancer;106:1794；JClinOncol27:3842-3848.；Haematologica;96(10):1441-1447MDS治疗经验分享常红专家讲座第11页达珂—敌我识别双管齐下骨髓造血功能衰竭恶性克隆增殖保护残余正常造血改进骨髓衰竭状态治疗目标杀灭恶性克隆延缓疾病进展化疗—

+达珂++MDS治疗经验分享常红专家讲座第12页诊疗明确MDS患者(包含需要治疗CMML患者)初治、病程短：首次治疗、未经其它药品（尤其是化疗）治疗患者；患者病程短，确诊mds不超出1年。基础条件良好：无严重感染（或感染已经控制）及脏器功效不全等合并症MDS-RAEB患者（原始细胞≥5%）CMML患者

什么样子MDS患者达珂治疗轻易成功？MDS治疗经验分享常红专家讲座第13页影响疗效和生存期预后原因(患者条件)

影响IWGCR不良预后原因:之前接收过MDS治疗确诊为MDS而不是CMMLMDS病程过长有0或1，2或3种不良原因受试者CR率分别为53%,16%,和7%影响生存期不良预后原因:染色体5或7异常(不包含单独5q-综合征)年纪较大之前接收过MDS治疗，不包含生长因子有0，1或2或3种不良原因受试者18个月生存率分别为82%,50%,和33%.Kantarjian,Cancer,;109:265-273MDS治疗经验分享常红专家讲座第14页病例1患者谢某，男性，51岁，主诉:头晕、乏力、消瘦6月余病史：患者6月前出现头晕、乏力伴消瘦、纳差，活动后心悸，就诊于当地某医院，发觉全血细胞降低：WBC2.24×109/L,Hb86g/L,PLT40×109/L;，当地行骨穿检验：原始细胞3%，可见粒细胞发育异常。未行染色体检验，考虑诊疗为“骨髓增生异常综合征”，并给给予叶酸、维生素B12以及调整免疫、偶然输血，病情未有好转，无发烧等其它症状。后就诊于我院。MDS治疗经验分享常红专家讲座第15页病例1患者谢某，男性，51岁，主诉:头晕、乏力、消瘦6月余病史：患者6月前出现头晕、乏力伴消瘦、纳差，活动后心悸，就诊于当地某医院，发觉全血细胞降低：WBC2.24×109/L,Hb86g/L,PLT40×109/L;，当地行骨穿检验：原始细胞3%，可见粒细胞发育异常。未行染色体检验，考虑诊疗为“骨髓增生异常综合征”，并给给予叶酸、维生素B12以及调整免疫、偶然输血，病情未有好转，无发烧等其它症状。后就诊于我院。MDS治疗经验分享常红专家讲座第16页病例1：试验室检验外周血细胞计数:WBC2.39×109/L,Hb80g/L,PLT39×109/L;骨髓象:增生活跃,粒单系占47.0%,原幼单占8.5%,红系占10.5%,巨核细胞10个，考虑MDS骨髓象;骨髓病理:可见ALIP现象,无骨髓纤维化。染色体：+8【4】胸片：未见异常。MDS治疗经验分享常红专家讲座第17页病例11.初治、病程短：病史：小于1年病史；既往治疗：无化疗，少许支持治疗及免疫治疗；2.基础条件良好无严重感染3.MDS-RAEB患者（原始细胞≥5%）、CMML患者分型MDS-RAEB1达珂治疗有效率高患者条件MDS治疗经验分享常红专家讲座第18页早起起效，后继维持单药治疗继续缓解（病例1）红细胞输注(U)0141000血小板输注(袋)090000感染

无

有

无

无

无

无

MDS治疗经验分享常红专家讲座第19页起效过程：中性粒细胞改变与感染预防用药后2周左右患者血象降至最低点，出现粒细胞缺乏，保护性隔离和预防性应用抗生素及G-CSF应用作为整体治疗方案一部分是必要常见非血液学不良反应为感染（真菌性肺炎，口腔及肛周感染），消化道反应不显著不良反应主要发生在第一疗程，治疗有效后不良反应显著降低：感染显著降低，红细胞输注及血小板输注亦显著降低G-csf预防感染感染G-csf预防感染感染MDS治疗经验分享常红专家讲座第20页病例2患者吴某，女性，60岁，主诉:面色苍白、乏力1年半,间断发烧3个月病史：患者1年半前出现面色苍白伴乏力，无纳差、恶心,偶有黑便，当地医院就诊，发觉全血细胞降低：WBC3.35×109/L,Hb75g/L,PLT66×109/L;行骨穿检验：可见原始细胞百分比3%，粒系核桨发育不平衡，考虑病态造血骨髓象，考虑“骨髓增生异常综合征”不除外。间断抗生素对症抗炎，应用环孢素、安雄治疗，间断输血，患者乏力无好转，病情逐步加重，输血并需补充血小板。3月前出现发烧，伴咳嗽、咳痰，给予抗生素治疗略有好转，现求深入治疗，就诊于我院。MDS治疗经验分享常红专家讲座第21页病例2患者吴某，女性，60岁，主诉:面色苍白、乏力1年半,间断发烧3个月病史：患者1年半前出现面色苍白伴乏力，无纳差、恶心,偶有黑便，当地医院就诊，发觉全血细胞降低：WBC3.35×109/L,Hb75g/L,PLT66×109/L;行骨穿检验：可见原始细胞百分比3%，粒系核桨发育不平衡，考虑病态造血骨髓象，考虑“骨髓增生异常综合征”不除外。间断抗生素对症抗炎，应用环孢素、安雄治疗，间断输血，患者乏力无好转，病情逐步加重，输血并需补充血小板。3月前出现发烧，伴咳嗽、咳痰，给予抗生素治疗略有好转，现求深入治疗，就诊于我院。MDS治疗经验分享常红专家讲座第22页病例2：试验室检验外周血细胞计数:WBC3.31×109/L,Hb70g/L,PLT44×109/L（输血小板后）;骨髓象:增生活跃,粒单系占33.0%,原幼粒+原幼稚单核细胞占13.5%，粒系可见空泡、胞浆颗粒增多增粗,红系占22.5%,巨核细胞18个;骨髓病理:骨髓增生活跃,未见骨髓纤维化。染色体：del7[4]胸片：肺感染MDS治疗经验分享常红专家讲座第23页病例21.初治、病程短：病史：大于1年病史；既往治疗：无化疗，重复支持治疗及免疫治疗；2.基础条件良好伴随感染3.MDS-RAEB患者（原始细胞≥5%）、CMML患者分型MDS-RAEB2达珂治疗有效率高患者条件MDS治疗经验分享常红专家讲座第24页晚期起效，女/60RAEB-2高危5天方案原始细胞13.5%至2%

mCR+Hi（病例2）脱离输红细胞脱离输血小板感染感染感染感染MDS治疗经验分享常红专家讲座第25页病例一病例二51岁小于1年病史60岁大于1年病史无化疗，少许支持治疗及免疫治疗无化疗，重复支持治疗及免疫治疗无严重感染伴随感染MDS-RAEB1MDS-RAEB2IPSS

中危-2IPSS

高危MDS治疗经验分享常红专家讲座第26页总结优选患者特征：初治、病程短：首次治疗、未经其它药品（尤其是化疗）治疗患者；患者病程短，重复输血治疗小于1年基础条件良好：无严重感染（或感染已经控制）及脏器功效不全等合并症MDS-RAEB患者（原始细胞≥5%）CMML患者20mg/m2×5天方案，达珂治疗有早起起效与晚期起效；治疗过程中非疾病进展，未到达最正确治疗疗程数时，应继续治疗至有效。MDS治疗经验分享常红专家讲座第27页地西他滨治疗MDS/CMML国际多中心研究：疗程与疗效相关比率达首次缓解疗程数达最正确缓解疗程数比率地西他滨治疗后大部分患者在2疗程后达首次血液学缓解，98%患者在4疗程后达最正确缓解。MARCELOIASTREBNER，JUNHOJANG，Leukemia&Lymphoma,;EarlyOnline,1–8MDS治疗经验分享常红专家讲座第28页过程管理“2+2”MDS治疗经验分享常红专家讲座第29页D-CAG方案：D:达珂15mg/m2/d,静脉点滴，d1-5C:阿糖胞苷10mg/m2/次，ihq12h,d3-9A:阿克拉霉素10mg/d,静脉点滴，d3-6G:G-CSF300ug/d,d0开始至WBC>20×109/L改良D-CAG方案：D:25mgbid（间隔4-5h）,静脉点滴，d1-3C:阿糖胞苷10mg/m2/次，ihq12h,d3-9A:阿克拉霉素20mg/d,静脉点滴，d3-4G:G-CSF300ug/d,d0开始至WBC>20×109/L华西医院血液科惯用含达珂方案MDS治疗经验分享常红专家讲座第30页临床经验分享王**男64岁MDS-M6染色体：44XYpsudicdup(1)（p22q25),-5,-7,add(12)(p13),

-17,+mar2(cp15)/46,XY治疗方案：.5.5

（1）

HAG(ara-C

50mgihqd,H1mgivgttqd,

G150ugihq12h).6.28

（2）

HAG

血常规HGB68g/L,WBC15.5*10^9/L,PLT16*10^9/LMDS治疗经验分享常红专家讲座第31页.8.14

血常规HGB46g/L,WBC4.56*10^9/L,

PLT44*10^9/L异常细胞百分率11.0％.8.22

（3）

改用D-CAG

.9.17

骨髓流式细胞原始细胞占有核细胞0.2％.9.25(4)

D-CAG

血常规HGB39g/L,WBC4.1*10^9/L,PLT350*10^9/L.10.30

（5）

D-CAG.12.12(6)

DA巩固化疗（柔红霉素+阿糖胞苷）

MDS治疗经验分享常红专家讲座第32页

.1.15

血常规HGB135g/L,WBC5.52*10^9/L,PLT170*10^9/L

未检出异常细胞.1.19(7)

D-CAG巩固化疗.3.8(8）

DA巩固化疗

.9.25

血常规HGB125g/L,WBC2.96*10^9/L,PLT50*10^9/L

流式：原始细胞约占有核细胞3.3％.10.22(9)

D-CAG方案（国产）.11.30(10)

D-CAG方案（国产）

MDS治疗经验分享常红专家讲座第33页.1.9(11)

D-CAG方案

血常规HGB90g/L,WBC2.98*10^9/L,PLT224*10^9/L

MDS治疗经验分享常红专家讲座第34页总结：

1.患者在前两个HAG方案治疗无效情况下，换用DAC联合小剂量

化疗快速起效，说明DAC在不增加毒副作用基础上提升化疗效果

对部分难治患者有效

2.在第三化疗过程中加用达珂，快速起效一个疗程即到达缓解。在第九次和十次化疗过程中，换用国产地西他宾不过因为起效慢，

在第十一次化疗过程中换回达珂。MDS治疗经验分享常红专家讲座第35页谢谢MDS治疗经验分享常红专家讲座第36页MDS分型及预后

MDS分层治疗及治疗选择

达珂治疗MDS优势

临床经验分享MDS治疗经验分享常红专家讲座第37页MDS分型及预后

MDS分层治疗及治疗选择

达珂治疗MDS优势

临床经验分享MDS治疗经验分享常红专家讲座第38页骨髓增生异常综合征（MDS）是指一组骨髓造血功效障碍性疾病，患者骨髓无法产生健康具备正常功效血细胞。MDS患者造血干细胞不成熟，外周血中正常功效血细胞数量降低，形态发育不良，转变为急性髓性白血病（AML）风险高达30%MDS健康骨髓和造血造血干细胞髓系干细胞淋巴系干细胞髓系干细胞原始髓细胞原始淋巴细胞红细胞血小板白细胞OdenikeO,etal.ClinLabMed.;31(4):763-784.MDS治疗经验分享常红专家讲座第39页WHOWHORARARSRCMD,RCMD-RSRAEB-1,RAEB-2Del(5q),MDS-URCUD(RA,RN,RT)RARSRCMDRAEB-1,RAEB-2Del(5q),MDS-URCC扩展合并增加PBblasts诊疗理念更新多指标综合诊疗形态学+染色体1982FAB形态学诊疗理念更新RARASRAEBRAEB-TCMMLMDS诊疗分型演变过程增加增加分为取消MDS治疗经验分享常红专家讲座第40页MDS分型及预后

MDS分层治疗及治疗选择

达珂治疗MDS优势

临床经验分享MDS治疗经验分享常红专家讲座第41页MDS发病机制模式图ErnestoV.Expertopinion(465).Epigeneticregulationinmyelodysplasticsyndromes.MDS治疗经验分享常红专家讲座第42页MDS不一样危险度机制与治疗不一样BritishJournalofHaematology,153,568–581MDS治疗经验分享常红专家讲座第43页MDS分型及预后

MDS分层治疗及治疗选择

达珂治疗MDS优势

临床经验分享MDS治疗经验分享常红专家讲座第44页MDS分型及预后

MDS分层治疗及治疗选择

达珂治疗MDS优势临床经验分享MDS治疗经验分享常红专家讲座第45页Kantarjianetal.Blood;109:523种剂量地西他滨治疗MDSII期研究（MDACC)12研究设计采取Bayesian调整方案法，前45例患者随机分到3个治疗组，之后患者入组到CR率高治疗组。20mg/m2IV输注1h以上x5days;10mg/m2×分2次皮下给药x5days10mg/m2IV输注1h以上x10days

每疗程100mg/m2，每4周1个疗程，最少坚持3疗程后评价地西他滨剂量20mg/m25天10mg/m2皮下5天10mg/m210天64例（67%）14例（15%）17例（18%）疾病类型MDSCMML77例（81%）18例（19%）中位年纪65（37-83）染色体异常62%原始细胞>10%47%原发MDS继发MDS65例（68%）30例（32%）初治MDS复治MDS37例（39%）58例（61%）IPSS评分中危-1中危-2高危不适用*19例（34%）26例（46%）11例（20%）39例*不适用，是继发性MDS或者WBC计数>12×109/LCMML。患者特征：95例受试者接收治疗HagopKantarjian，Blood，；109；52-57MDS治疗经验分享常红专家讲座第46页3种剂量地西他滨治疗MDSII期研究：5天静脉组疗效

中位疗程数，程8+

CR39%(36)总缓解率81%(75)中位达缓解时间2.3月CR中位连续时间14月(范围3–16+月)中位达AML或死亡时间15月中位达AML时间30月中位生存期20月1-year生存率61%2-year生存率41%5天静脉给药方案CR率（39%）显著高于其它两个给药方案

（5天皮下给药方案21%，10天静脉给药方案24%）Kantarijanetal.ASH(Abstract115);MDS治疗经验分享常红专家讲座第47页IPSS评分亚组缓解率危险度分层缓解率,%缓解中危-171%9CR,1mCR中危-270%9CR,6HI,4mCR高危62%4CR,3HI,1mCR其它72%14CR,1PR,6HI,7mCRCR:完全缓解;HI:血液学改进;mCR:骨髓完全缓解143种剂量地西他滨治疗MDSII期研究：

5天静脉组亚组疗效Kantarijanetal.ASH(Abstract115);MDS治疗经验分享常红专家讲座第48页IPSS-RMDS治疗经验分享常红专家讲座第49页预激方案CAG应用MDS治疗经验分享常红专家讲座第50页回顾1995-年间35篇文件共1029患者,其中AML814例，MDS215例预激方案CAG应用MDS治疗经验分享常红专家讲座第51页CAG方案治疗MDS有效率45.7％MDS治疗经验分享常红专家讲座第52页CAG方案治疗AML有效率57.9％MDS治疗经验分享常红专家讲座第53页基因型对预后影响64.5％69.6％29.5％p<0.5MDS治疗经验分享常红专家讲座第54页33例患者其中21例高危MDS，12例MDS-AMLHAG：高三尖杉酯碱：25mg/d（d1-d14）

阿糖胞苷：1mg/d（d1-d14）G-CSF：300μgQDd1起(WBC>20×109时停用)OR66.7％CR57.6％PR(9.1％)预激方案HAG应用XiaoLietal.JCancerResClinOncol()137:1563–1569MDS治疗经验分享常红专家讲座第55页预激方案HAG应用XiaoLietal.JCancerResClinOncol()137:1563–1569MDS治疗经验分享常红专家讲座第56页总结：

预激方案惯用于治疗AML，当前并没有大样本数据来证实预激方案治疗MDS有效性和安全性。

小剂量化疗对于高危MDS和基因型复杂患者缓解率较低MDS治疗经验分享常红专家讲座第57页什么是达珂治疗有效病例在要求疗程数内出现以下反应患者疗效标准主要包含以下指标（IWG）(非疾病进展)：完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，骨髓缓解(Mcr)（CRp），疾病稳定(SD)，疾病进展血液学改进，HI

HI-E(红细胞) HI-N(中性粒细胞) HI-P(血小