群体药代动力学专家讲座

第二节群体药代动力学 伴随药代动力学及计算机技术快速发展，群体药代动力学（populationpharmacokinetics,PPK）已广泛地用于临床治疗，成为优化个体化给药方案、治疗药品监测以及新药临床评价中一个非常有用方法。1群体药代动力学第1页传统临床药动学方法

Criticalmethodsforpharamacokineticsassay多点采血（Multiplepointsforgettingbloodsample）采血时间超出3个半衰期（Experimentaltimecoursecoversmorethan3t1/2）2群体药代动力学第2页一、基本概念

所谓群体（population）是指依据研究目标所确定研究对象全体。因为群体中各受试对象遗传、环境、营养以及个体特征不一样，药代动力学参数含有很大个体间变异及个体本身变异。3群体药代动力学第3页群体药代动力学（populationpharmacokinetics） 研究来自各受试者参数变异情况，确定药代动力学参数平均值与标准差，方便能计算某一病人药代动力学参数。4群体药代动力学第4页群体药代动力学即药代动力学群体分析法。它是应用药代动力学基本原理结合统计学方法研究某一群体药代动力学参数分布特征，即群体经典病人药代动力学参数和群体中存在变异性。这种变异性包含确定性变异和随机性变异。5群体药代动力学第5页确定性变异指年纪、体重、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器功效、疾病情况，以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒等对药品处置影响，这些原因又称固定效应（fixedeffects）。6群体药代动力学第6页随机性变异包含个体间和个体本身变异，指不一样病人间、不一样试验者、试验方法和病人本身随时间变异，这些变异又称随机效应（randomeffects）。7群体药代动力学第7页非线性混合效应模型

（nonlinearmixedeffectmodel）确定性变异经过固定效应模型估算，随机性变异由统计学模型确定，将固定效应和随机效应统一考查，即为混合效应模型。由Sheiner等编制成非线性混合效应模型（NONMEM）软件，已成为药代动力学群体分析中主要工具。8群体药代动力学第8页在临床上只要在一个给药间隔内，采集血样1～2次，总共2～4次，就能利用NONMEM程序进行群体药代动力学研究。但如此少许血样稀疏数据（sparsedata）极难用经典方法进行药代动力学分析。

9群体药代动力学第9页二、群体药代动力学在临床应用优化个体化给药方案治疗药品监测特殊病人群体分析生物利用度研究药品相互作用研究新药临床评价10群体药代动力学第10页（一）优化个体化给药方案依据NONMEM法估算药代动力学群体参数以及新病例临床常规数据如身高、体重、肾功效等，利用计算机初步推算个体化给药方案，并预测可能到达血药浓度。然后依据实测血药浓度，对比修正个体药代动力学参数。11群体药代动力学第11页如此反馈修正，可快速，准确地取得个体药代动力学参数，制订合理个体化给药方案。12群体药代动力学第12页（二）治疗药品监测NONMEM法已用于治疗药品监测并估算其群体参数值。如抗癫痫药、茶碱、地高辛、利多卡因、华法林、环孢素、氨基苷类抗生素等。13群体药代动力学第13页Grevel等考查134例成年肾移植病人环孢素群体药代动力学参数，搜集1033对给药速率和平均稳态数据，用NONMEM法分析表明，米-曼氏动力学模型更适合环孢素消除特点，而且肾移植后前4个月中Ｋm值逐步增加，Vmax则不变，且显示有较大个体间变异，这些群体参数已用于口服环孢素剂量调整。

14群体药代动力学第14页（三）特殊病人群体分析特殊群体包含老年人、新生儿、儿童、妇女以及肝肾功效障碍者。这些群体药代动力学特征，对一些药品最适给药方案设计与修订至关主要。NONMEM法仅需采血2～4次，适合用于开展这类群体药代动力学研究。15群体药代动力学第15页（四）生物利用度研究生物利用度研究可用经典药代动力学方法，但用NONMEM法可出能处理稀疏数据优点，并可提取较多信息。NONMEM法含有经典法不含有一些特点：能够比较单次及屡次给药个体变异；比较速释及控释制剂间变异；直接依据血药浓度数据进行统计分析。16群体药代动力学第16页（五）药品相互作用研究在同时或序贯应用两种或两种以上药品时，－种或几个药品影响了另一个或几个药品体内过程，定量地研究这种药品相互作用影响，对在临床上合理用药是很有意义。NONMEM法可对药品相互作用进行定量性研究。17群体药代动力学第17页（六）新药临床评价在新药I期临床试验中，当前所采取药代动力学经典研究方法，存在着一定不足。（1）受试对象是健康志愿者，或病情较稳定病人；（2）受试人数较少；（3）受试对象即使为病人，普通也少有并发症，且极少合并用药。18群体药代动力学第18页这种基本上属匀质群体Ⅰ期临床试验受试对象,与Ⅲ、Ⅳ期中大量试验群体比较，存在较大差异。比如一些病理生理状态，常可改变药品剂量对血药浓度关系，一些特殊群体又含有一些特殊药代动力学特征。19群体药代动力学第19页所以采取NONM