药理学血液和造血系统药理

第二十四章：血液及造血系统药理

内蒙古医学院药学院：常福厚

200.4.11.5药理学血液和造血系统药理第1页第一节抗贫血药

贫血是指循环血液中红细胞数或血红蛋白长久低于正常值病理现象。常见贫血有：

1、缺铁性贫血因为血液损失过多或铁盐吸收不足所致，患者红细胞呈小细胞低血色素性，此病在我国较多见。

2、巨幼红细胞性贫血因叶酸或维生素B12缺乏所致，红细胞呈大细胞、高血色素性，白细胞及血小板亦有降低及形态异常。

药理学血液和造血系统药理第2页贫血3、再生障碍性贫血因感染、药品、放疗等各种原因引发骨髓造血功效障碍，造成工细胞、粒细胞及血小板降低，再生障碍性贫血较难治愈。抗贫血药主要用于贫血补充治疗。应依据贫血类型选择不一样药品治疗药理学血液和造血系统药理第3页

铁剂

常见铁剂有硫酸亚铁、枸橼酸铁铵和右旋糖酐铁等。【药动学】口服铁剂必须还原成Fe2+后才能以被动转运方式在小肠上段吸收，少部分以主动转运吸收。维生素C、胃酸、果糖、半胱胺酸等还原性物质，有利于Fe3+变成Fe2+，促进铁吸收。鞣酸、磷酸盐、抗酸药等可使铁盐沉淀，妨碍吸收。铁盐能与四环素形成络合物，相互影响吸收。

铁剂药理学血液和造血系统药理第4页【药动学】

吸收入肠粘膜铁，一部分氧化成Fe2+与去铁蛋白结合成铁蛋白而储存，另一部分吸收入血，转变成Fe3+与转铁蛋白结合后输送至造血组织，释出血供造血或储存，而释出转铁蛋白恢复其转铁功效。当转铁蛋白饱和后，吸收即停顿，未吸收铁随大便排出。吸收后铁经过肠粘膜细胞脱落排出体外，部分铁还可经过胆汁、尿液、汗液而排出体外。药理学血液和造血系统药理第5页【作用与用途】

吸收至骨髓铁首先吸附在有核红细胞上，然后进入细胞风线粒体与原卟啉结合形成血红素，再与珠蛋白结合形成血红蛋白而发挥作用。临床主要用于因月经过多、消化道溃疡、痔疮等慢性失血性贫血，营养不良、妊娠、儿童生长久所引发缺铁性贫血。连服2~3周即可改进症状，治疗10~15日网织红细胞到达高峰，2~4周期性血红蛋白显著升高，对重度贫血需用药时间较长才能恢复。药理学血液和造血系统药理第6页【不良反应】铁剂对胃肠道有刺激作用，引发腹部不适、腹痛、腹泻等，饭后服用可降低刺激性。有时发生便秘，这是因铁和硫化氢生成硫化铁，降低了硫化氢对肠壁刺激作用结果。【急性中毒】小儿误服1g以上铁剂可引发急性中毒，表现为恶心、呕吐、休克、血性腹泻，甚至死亡。解毒方法是用磷酸盐或碳酸盐洗胃，胃内给予去铁胺与铁结合以减轻铁毒性反应。药理学血液和造血系统药理第7页叶酸

叶酸是由喋啶核、对氨苯甲酸及谷氨酸组成。叶酸广泛存在于动植物性食物中，其中以酵母、肝及绿叶蔬菜中含量最多。不耐热，长时间烹煮可被破坏。药理学血液和造血系统药理第8页【药理作用】叶酸被还原成N5甲酰四氢叶酸，后者作为甲基供给体，使维生素B12转变成甲基B12，而本身转变为四氢叶酸。四氢叶酸作为一碳基团转移酶辅酶，传递一碳基团，形成嘌呤和嘧啶而合成核苷酸。其中包含：胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成及一些氨基酸互变。叶酸缺乏，核苷酸尤其是胸腺嘧啶核苷酸合成受阻，细胞有丝分裂发生障碍，影响血细胞发育，引发巨幼红细胞贫血。叶酸缺乏，还能使胃肠粘膜上皮细胞受损，引发胃炎和舌炎。药理学血液和造血系统药理第9页【临床应用】作为补充疗法用于各种原因所致巨幼经细胞性贫血，与维生素B12适用效果更加好。对甲氨喋呤、乙胺嘧啶、甲氧苄啶等所致异彩幼红细胞性贫血，因二氢叶酸还原酶被抑制，应用叶酸无效，需用甲酰四氢叶酸钙治疗。对维生素B12缺乏所致恶性贫血，大剂量叶酸治疗，可纠正血象，但不能改进神经症状。药理学血液和造血系统药理第10页维生素B12

维生素B12为含钴复合物，广泛存在于支动物内脏、牛奶、蛋黄中。药用维生素B12有氰钴胺、羟钴胺、硝钴胺等。体内含有辅酶活性维生素B12有甲钴铵和5‘脱氧腺苷钴胺。药理学血液和造血系统药理第11页【药动学】口服维生素B12必须与胃壁细胞分泌内因子结合，才能免受消化液破坏进入空肠，再与微绒毛上特殊受体结合进入细胞内，释出内因子和B12，B12即转入血中。当胃粘膜萎缩而致内困子降低时，B12吸收降低引发恶性贫血。B12吸收后大部分储存于肝内，超出肝储存能力时随尿排出体外。药理学血液和造血系统药理第12页【药理作用】VB12为细胞分裂和维持神经组织髓鞘完整所必须辅酶，并参加体内各种生化反应。

1、参加核酸和蛋白质合成B12是尿嘧啶脱氧可行性苷酸甲基化生成胸腺嘧啶脱氧核苷酸过程中辅酶，dTMP参加DNA合成，B12缺乏时，DNA和蛋白质合成受阻。

药理学血液和造血系统药理第13页【药理作用】2、促进FH4类辅酶循环利用细胞内储存叶酸805是N5甲酰四氢叶酸，它在B12参加下生成甲基B12和FH4。此反应同时也将B12甲基转给同型半胱制订酸生成蛋氨酸即甲硫氨酸。若B12缺乏，此转甲基反应就会受阻，叶酸循环利用受到影响，结果产生与叶酸缺乏相同症状。

药理学血液和造血系统药理第14页【药理作用】3、B12能促进脂肪代谢中间产物甲基丙二酸转变为琥珀酸而参加三羧酸循环，保持有鞘神经纤维功效完整性。维生素B12缺乏，上述转变受阻，合成异常脂肪酸进入脑细胞，引发神经炎。药理学血液和造血系统药理第15页【临床应用】主要用于治疗恶性贫血和其它巨幼红细胞性贫血，也用于神经炎、神经萎缩、神经痛等、白细胞降低症、再生障碍性贫血、小儿生长发育不良、牛皮癣、日光性皮炎等辅助治疗。药理学血液和造血系统药理第16页第二节促凝血药和抗凝血药

血液中存在着凝血和抗凝血、纤溶和抗纤溶两个对立、统一机制，二者保持动态平衡，共同维持血液流动性。一旦平衡失调，或因凝血亢进，而出现血管内凝血，形成血栓栓塞性疾病，或者因抗菌素凝亢进而出现出血性疾病。药理学血液和造血系统药理第17页

促凝血药和抗凝血药血液凝固有内源性和外源性两条路径。此过程需各种凝血因子参加，最终生成纤维蛋白、并网罗血小板而引发凝血。而纤维蛋白又可在抗凝因子作用下被降解而抗凝。促凝血药可经过激活凝血过程一些凝血因子而防治一些凝血功效低下所致出血性疾病。而抗凝血药经过抑制凝血过程一些凝血因子而阻止血栓形成，主要用于防治血栓形成和扩大。药理学血液和造血系统药理第18页一、促凝血药维生素K

维生素K为甲萘醌类物质，主要有脂溶性K1、K2和水溶性K3、K4。K1由植物合成，K2由肠道细菌产生，K3、K4由人工合成。药理学血液和造血系统药理第19页【药动学】口服K1、K2需胆汁助溶吸收，K3、K4从肠吸收后可直接进入血液循环，各种维生素K肌注均很快被吸收，吸收后最初集中于肝中并快速降低，仅少许维生素K储存于组织中，大部分以原形经胆汁或尿中排出。药理学血液和造血系统药理第20页【药理作用】维生素K是肝合成凝血酶原和凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ时不可缺乏物质。这些凝血因子肽链末端谷氨酸残基必须在羧化酶作用下形成9~12个γ羟基谷氨酸才能与Ca2+结合，进而与血小板膜磷脂结合促进血凝。药理学血液和造血系统药理第21页【药理作用】这一过程需要维生素K参加才能完成，首先氢醌型维生素K被转化成环氧化物，后者又在NADH作用下，再还原成氢醌型，重新参加羧化反应。维生素K缺乏或环氧化物还原受阻，这些凝血因子合成受阻，造成凝血酶原时间延长并引发出血。药理学血液和造血系统药理第22页

维生素K临床应用

1、维生素K缺乏症阻塞性黄疸或胆瘘患者，因胆汁分泌不足造成维生素K吸收障碍；早产儿及新生儿肝维生素K合成不足；广谱维生素，可抑制肠道细菌合成维生素K；肝疾病引发凝血酶原和其它凝血因子合成降低。因维生素K缺乏引发出血性疾病均可用维生素K止血。药理学血液和造血系统药理第23页【临床应用】2、抗凝药过量解毒治疗双香豆素类或水杨酸过量引发出血。维生素K与这些药品结构相同，可竞争性拮抗其抗凝作用。3、治疗胆道蛔虫所致胆绞痛。药理学血液和造血系统药理第24页【不良反应】毒性低，静注过快时，可出现面部潮红、出汗、胸闷，甚至血压急剧下降，危及生命。普通多做肌内注射。口报维生素K3或维生素K4常引发恶心、呕吐等胃肠道反应。对红细胞缺乏葡萄糖6-磷酸脱氢酶特异质病人，可诱发溶血性贫血，对新生儿可诱发高胆红素素血症、黄疸和溶液血性贫血。药理学血液和造血系统药理第25页【不良反应】抗纤维蛋白溶解药抗纤维蛋白溶解药能竞争性地阻止纤维蛋白溶酶原吸附于纤维蛋白上，妨碍纤溶酶生成机而促进凝血。惯用药品有氨甲苯酸，迄甲环酸。其中氨甲环酸作用最强，但不良反应较氨甲苯酸多。氨甲苯酸排泄较慢，而不良反应较少，是当前较惯用药品。

药理学血液和造血系统药理第26页【不良反应】临床主要用于纤溶亢进所致出血，如子宫、甲状腺、前列腺、肝、脾、胰、肺等内脏手术后异常出血及鼻、喉、口腔局部止血。用量过大可致血栓形成。药理学血液和造血系统药理第27页二、抗凝血药肝素肝素系由Melean首先由肝内发觉而定名，现主要从牛肺或猪小肠粘膜内提取。为一个D-葡萄糖胺、L-艾杜糖醛酸、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替组成粘多糖硫酸酯、分子量范围为5000-30000。其中硫酸根约占40%。药理学血液和造血系统药理第28页【药动学】肝素为带阴电荷大分子物质，不易透过生物膜，肠道破坏失活，故口服无效。皮下注射血药浓度较低，肌注易致血肿，故常静脉给药，静注后马上生效。部分被内皮摄取、贮存，最终由肝素酶破坏，大部分以代谢物形式排出体外。治疗量肝素t1/2为40~90min。药理学血液和造血系统药理第29页【药理作用】体内、体外都有快速而强大抗凝血作用。静注后10min内，血液凝固时间、凝血酶及凝血酶原时间均延长。其抗凝作用主要是经过激活抗凝血酶Ⅲ实现。ATⅢ是血浆内存在14α2球蛋白，对含丝氨酸凝血酶及凝血因子Ⅻa、Ⅺa、Ⅸa、Ⅹa含有抑制作用。这主要是因为ATⅢ精氨酸反应部位可与上述凝血因子丝氨酸活性部位结合，生成无活性ATⅢ凝血因子复合物，使凝血因子受抑制而产生抗凝作用。。药理学血液和造血系统药理第30页【药理作用】因肝素含有大量负电荷，能与ATⅢ分子上带正电赖氨酸结合，使ATⅢ分子构型发生改变，精氨酸活性部位被暴露，易与凝血因子中丝氨酸结合，使凝血因子失活，抗凝作用加速。其后，肝素则从复合物中释出，与其它ATⅢ分子再作用。长久连续应用肝素会使ATⅢ耗竭，作用减弱。另外，肝素还能使脂蛋白脂酶从各组织释放入血，起到降血脂作用，同时还有抗炎、抗血小板聚集、释放、降低血粘度及促纤溶作用药理学血液和造血系统药理第31页【临床应用】1、血栓栓塞性疾病，预防血栓形成和扩大，临床主要用于心肌梗死、肺栓塞、脑血管栓塞和心血管手术时栓塞等。2、弥散性血管内凝血症高凝期，可预防纤维蛋白原和凝血因子耗竭而发生继发性出血。但DIC低凝期禁用，防止加重出血。3、其它体风外抗凝，用于输血，体外循环和血液透析等抗凝。药理学血液和造血系统药理第32页【不良反应】毒性较低，过量易致出血，应严格控制剂量，严密监测凝血时间，一旦出血马上停药，用硫酸鱼精蛋白反抗。偶见过敏反应：如发烧、哮喘、荨麻疹、鼻炎、结膜炎。禁用于肾功效不全、溃疡、严重高血压、禽出血及亚急性心内膜炎病人、孕妇、先兆流产、外科手术后及血巡』颊摺药理学血液和造血系统药理第33页低分子量肝素低分子量肝素是用化学或酶裂解方法制备，其分子量约在3500~7000左右。作用与肝素相同，但对Ⅹa抑制作用强，而对Ⅱa抑制作用较弱，出血性不良反应亦较少。临床惯用药品有：替地肝素，适合用于深部静脉血栓或术后引发血栓栓塞性疾病。。药理学血液和造血系统药理第34页低分子量肝素依诺肝素分子量为3500~5500，皮下液压射有持久抗栓形成作用，适合用于术后静脉血栓预防。藻酸双酯钠为一个肝素类多糖硫酸酯，其抗凝作用相当于肝素1/3~1/2。还有降低血粘度、抗聚集、降脂、改进微循环作用药理学血液和造血系统药理第35页

香豆素类抗凝剂本类药品均含有4-羟基香豆素类结构。惯用药品有双香豆素、醋硝香豆素、新双香豆素、华法林等。它们作用与用途相同，仅所用剂量、作用快慢和维持时间长短不一样。药理学血液和造血系统药理第36页【药动学】口服吸收慢而不规则，在血中几乎全部与血浆蛋白结合。12~24h生效，1~3d达峰，普通可连续4~7d。主要积聚在肺、肝、脾和肾中。在肝内经微粒体酶代谢为无活性化合物自尿中排出，但醋硝香豆素大部分以原形经肾排出。华法林因其在胃肠道吸收快而完全，故应用最广泛。药理学血液和造血系统药理第37页【药理作用】本类药品结构与维生素K相同，可竞争性抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止其还原成氢醌型维生素K循环再利用而产生抗凝作用。但对已经活化凝血因子无影响，故起效慢，停药后因各凝血因子形成尚需一定时间，故作用时间较持久。药理学血液和造血系统药理第38页【临床应用】主要用于防治血栓性疾病。用途与肝素相同。与肝素相比，香豆素类含有口服有效、价廉、奏效慢、维持时间长等特点。但剂量不易控制，常采取先用肝素再用香豆素类维持序贯疗法。【不良反应】过量易引发出血，症状与肝素类似，禁忌症同肝素。药理学血液和造血系统药理第39页【药品相互作用】与广谱抗生素、药酶抑制剂如甲硝唑、西米替丁等适用，抗凝作用增强；与保泰松、甲磺丁脲等竞争血浆蛋白，使其游离药品浓度升高，抗凝作用增加；与药酶诱导剂如巴比妥类等适用，加速其代谢，抗凝作用减弱。药理学血液和造血系统药理第40页

枸橼酸钠

能与钙形成一个可溶性而难解离络合物枸橼酸钠钙，妨碍钙离子促凝作用，固有抗凝血作用。主要用于普通体外抗凝血。输入有枸橼酸钠血液，输入过速或过量，可引发低血钙，造成心功效不全。药理学血液和造血系统药理第41页第三节纤维蛋白溶解药

纤维蛋白溶解药能激活纤溶酶，促进纤溶，对已形成血栓有溶解作用，故本类药品也称溶栓药。药理学血液和造血系统药理第42页链激酶streptokinase【作用】链激酶又名溶栓酶，它是β-溶血性链球菌产生一个蛋白质，能与血浆纤溶酶原结合成复合物，妨碍纤溶酶原转变成纤溶酶。纤溶酶能溶解刚形成纤维蛋白，但对形成已久，并已机化血栓无效。故应尽早使用。药理学血液和造血系统药理第43页链激酶用途本品主要用于急性血栓栓塞性疾病，如急性肺栓塞、深部静脉栓塞以及导管给药所致血栓及心梗早期治疗。受链球菌感染过病人，体内有抗链激酶抗体，可拮抗其作用，故首剂加大负荷量。药理学血液和造血系统药理第44页【不良反应】主要不良反应为出血和过敏，注射部位出现血肿。出血性疾病、严重高血压、糖尿病、链球菌感染和亚急性细菌性心内膜炎、消化道溃疡，以及最近应用过肝素或香豆素类抗凝药品患者均应禁忌。外科手术患者三日内不得使用本品。过敏反应有发烧、寒战、头痛等症状。药理学血液和造血系统药理第45页尿激酶urokinase尿激酶是一个由肾创造，从尿中提取活性蛋白酶，它可直接激活纤维蛋白溶酶原转变为纤维蛋白酶从而起到溶栓作用。用途和不良反应与链激酶相同。t1/2为16min..药理学血液和造血系统药理第46页组织纤维蛋白酶原激活剂tissue-typeplasminogenactivator(t-PA)t-PA是天然存在于全身各组织一个酶，先用DNA重组技术制备。t-PA与已形成血栓纤维蛋白，纤维酶原结合后，使纤维酶原转变成纤溶酶，促进纤维蛋白血块溶解。临床主要用于心肌梗死、肺血栓。t1/2约9min，需滴注。副作用很小，有出血倾向病人须慎用。药理学血液和造血系统药理第47页蛇毒溶栓剂

惯用药有蛇毒抗凝酶、蝮蛇抗栓酶。能直接激活纤溶酶系统，快速去除已生成纤维蛋白而抗凝。临床主要用于治疗脑血栓、视网膜中心静脉血栓、急性心梗和脉管炎等血栓性疾病。少数患者可致出血及过敏等不良反应。药理学血液和造血系统药理第48页第四节抗血小板药血小板粘附、凝集和分泌使血栓形成关键步骤。抗血小板聚集药可预防血栓形成。这类药品可抑制花生四烯酸代谢一些步骤而有抗血栓作用。如乙酰水杨酸为代表环氧合酶抑制药，可降低TXA2生成，或者直接反抗TXA2促凝作用，而到达抗血栓作用。另一类药品主要是增加cAMP含量，cAMP增加可抑制血小板凝聚而有抗血栓作用。药理学血液和造血系统药理第49页前列环素prostacyclin(PGI2)

前列环素经过激活腺苷酸环化酶增加cAMP含量，抑制血小板聚集和分泌，同时又能扩张血管，拮抗TAX2作用，而含有抗凝作用。药理学血液和造血系统药理第50页双嘧达莫dipyridamole（潘生丁，persantin)

本药能激活腺苷酸环化酶，促进ATP转化成cAMP，另首先该药又能抑制磷酸二酯酶，降低cAMP分解，cAMP含有抗血小板凝聚作用。主要用于防治血栓形成，与乙酰水杨酸适用效果更加好。治疗量可有头痛，头晕。药理学血液和造血系统药理第51页噻氯匹定ticlopidine本要能抑制纤维蛋白原与血小板膜受体结合，从而抑制血小板凝集和释放到达抗血栓作用。主要用于脑血管和冠状动脉栓塞性疾病。偶见腹泻、出血等不良反应。药理学血液和造血系统药理第52页第五节升高白细胞药品本类药品较多，虽能升高白细胞，但疗效较差，当前尚无满意治疗药品。本节仅介绍基因重组技术制备药品。药理学血液和造血系统药理第53页粒细胞集落刺激因子（G-CSF)

粒细胞集落刺