内酰胺酶抑制剂专家讲座

β-内酰胺酶

病原菌质粒传递产生β-内酰胺酶，致使一些药品β-内酰胺环水解而失活，是病原菌对一些常见β-内酰胺类抗生素（青霉素类、头孢菌素类）耐药主要方式内酰胺酶抑制剂专家讲座第1页β-内酰胺酶抑制剂β-内酰胺酶抑制剂是一类β-内酰胺类药品，可与β-内酰胺酶发生牢靠结合而使酶失活，和其它抗生素联用可增强其抗菌活性，降低其用量。内酰胺酶抑制剂专家讲座第2页制剂分类按作用分为三类：（1）可逆竞争性抑制剂，如邻氯西林、双氯西林等；（2）不可逆竞争性抑制剂，既与β-内酰胺竞争酶活性部位，又与酶发生不可逆化学反应，使酶失去活性，如棒酸、舒巴坦、他唑巴坦等；（3）非竞争性抑制剂，不与β-内酰胺竞争酶催化活性部位，而在远离此部位适当部位与酶结合，使酶变态而丧失作用，如甲氧西林等。内酰胺酶抑制剂专家讲座第3页不可逆竞争性抑制剂已用于临床品种包含:舒巴坦（sulbactam）克拉维酸（clavulanicacid）他唑巴坦（tazobactam）都属于不可逆自杀性β-内酰胺酶抑制剂。

内酰胺酶抑制剂专家讲座第4页克拉维酸又名棒酸，属于氧青霉烷类青霉素类

内酰胺酶抑制剂专家讲座第5页理化性质链霉菌代谢产物，为β-内酰胺酶有效抑制剂，含有抗革兰氏阳性菌和阴性菌活性理化性质：系不稳定油状物克拉维酸钾为针状结晶，易溶于水。其钠盐为羽毛状结晶(丙酮水溶液)，带4分子结晶水，mp.68℃。

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结构特点及抗菌特点

结构中含有β-内酰胺环，与青霉素类及头孢菌素类区分在于其硫原子为氧原子所替换。克拉维酸是各种青霉素酶型强力和不可逆抑制剂，不论在体外还是体内都能抑制耐药革兰阳性菌和阴性菌，尤其是金黄色葡萄球菌、肺炎球菌和奇异变形杆菌所产生酶。内酰胺酶抑制剂专家讲座第7页抗菌作用克拉维酸为广谱β-内酰胺酶抑制剂，本身仅有微弱抗菌活性，但却是很多β-内酰胺酶强力抑制剂，能增强青霉素类及头孢菌素类对许多产β-内酰胺酶微生物抗菌活性，降低这些药品剂量。

内酰胺酶抑制剂专家讲座第8页不良反应克拉维酸毒性小，临床应用副反应小。对青霉素等过敏者不宜应用。内酰胺酶抑制剂专家讲座第9页

惯用复方制剂

注射用阿莫西林钠克拉维酸钾注射用替卡西林钠克拉维酸钾内酰胺酶抑制剂专家讲座第10页舒巴坦属于半合成青霉烷砜类，是用于临床第二种β-内酰胺酶抑制剂。舒巴坦与克拉维酸抑酶谱相同，但抑酶作用稍弱，抗菌活性略强。内酰胺酶抑制剂专家讲座第11页

理化性质

外观：白色或类白色结晶熔点：146oC~151oC溶解性：易溶于水和甲醇,醋酸乙酯内酰胺酶抑制剂专家讲座第12页药理作用

不可逆、竞争性β-内酰胺酶抑制剂，经过竞争β-内酰胺酶活性部位而发挥抑酶作用。因为舒巴坦抑酶作用随时间延长而增强，所以也被称为进行性抑制剂。舒巴坦本身含有一定抗菌活性，常可单独用于淋球菌和脑膜炎球菌周围感染。内酰胺酶抑制剂专家讲座第13页临床应用

单独应用对淋球菌和脑膜炎球菌周围感染有效内酰胺酶抑制剂专家讲座第14页不良反应可能引发过敏反应：皮疹,药热,面部潮红或苍白,气喘,心悸,胸闷,腹痛,过敏性休克.内酰胺酶抑制剂专家讲座第15页相互作用(1)丙磺舒可降低舒巴坦和氨苄西林经肾排泄，所以与后二者适用时将增高和延长舒巴坦和氨苄西林血药浓度。(2)别嘌醇与氨苄西林适用可使皮疹反应发生率增高。内酰胺酶抑制剂专家讲座第16页

注意事项

(1)交叉过敏反应：舒巴坦禁用于对青霉类抗生素过敏者。(2)舒巴坦可透过胎盘抵达胎儿，母乳中亦含有本品，对于孕妇及哺乳期妇女应慎用(3)肾功效减退病人应用本品时须适当减量(4)单核细胞增多症患者应用本品时皮疹发生率较高，本品普通不用于此病患者。内酰胺酶抑制剂专家讲座第17页惯用复方制剂注射用阿莫西林钠舒巴坦钠注射用美洛西林钠舒巴坦钠注射用氨苄西林钠舒巴坦钠注射用哌拉西林钠舒巴坦钠注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠内酰胺酶抑制剂专家讲座第18页他唑巴坦舒巴坦衍生物，本身只有弱抗菌活性，但抑酶谱广，能抑制革兰阴性菌产生各种质粒介导β-内酰胺酶，对染色体介导Ⅰ型酶也有效。内酰胺酶抑制剂专家讲座第19页理化性质

本品为白色或类白色粉末，无臭，味微苦。本品在二甲基甲酰胺中极易溶解，在甲醇、丙酮、乙醇中溶解，在水中微溶。内酰胺酶抑制剂专家讲座第20页药品相互作用丙磺舒：与本品联合应用，能够使用他唑巴坦半衰期延长。本品不得与含碳酸氢钠溶液混合，不得加入血制品及水解蛋白液。内酰胺酶抑制剂专家讲座第21页不良反应皮肤反应：如皮疹、瘙痒等。消化道反应：如腹泻、恶心、呕吐等。局部反应：注射部位刺激反应、疼痛、静脉炎、血栓性静脉炎和水肿等。其它反应：鼻炎、呼吸困难等。内酰胺酶抑制剂专家讲座第22页惯用复方制剂

注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠注射用头孢曲松钠他唑巴坦钠内酰胺酶抑制剂专家讲座第23页

三种抑制剂比较

舒巴坦与克拉维酸抑酶谱相同（均能有效抑制细菌产生Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型酶），但抑酶作用稍弱，抗菌活性略强。他唑巴坦，对染色体介导Ⅰ型酶也有效，抑酶谱比克拉维酸和舒巴坦都要广。抑酶作用强度为：他唑巴坦＞舒巴坦＞克拉维酸。诱导细菌产生酶作用：他唑巴坦<舒巴坦<克拉维酸。他唑巴坦抑酶强度、抑酶谱、对酶稳定性都强于克拉维酸和舒巴坦，所以是当前最好β-内酰胺酶抑制剂。内酰胺酶抑制剂专家讲座第24页

为何氯霉素、红霉素、四环素类、磺胺类

可干扰青霉素活性？

氯霉素、红霉素、四环素类都是经过妨碍细菌蛋白质合成而到达抑菌作用，属于速效抑菌剂。因为速效抑菌药使细菌快速处于静止状态，造成青霉素不能发挥繁殖期杀菌作用而降低疗效。磺胺类经过抑制二氢蝶酸合成酶，干扰叶酸代谢，妨碍核酸前体物质嘌呤、嘧啶合成，从而发挥抗菌作用，属于慢效抑菌剂，同理也会使青霉素疗效降低。内酰胺酶抑制剂专家讲座第25页丙磺舒药理（1）抑制尿酸盐在肾小管主动重吸收，增加尿酸盐排泄，降低血中尿酸盐浓度，从而降低尿