年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾

晚期NSCLC治疗进展回顾年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第1页年晚期NSCLC治疗主要进展EGFR突变患者治疗及耐药后处理ALK阳性患者治疗及耐药后处理化疗进展非常见突变靶点新药研发免疫治疗年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第2页年晚期NSCLC治疗主要进展EGFR突变患者治疗及耐药后处理ALK阳性患者治疗及耐药后处理化疗进展非常见突变靶点新药研发免疫治疗年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第3页比较阿法替尼与化疗治疗EGFR常见突变(Del19/L858R)晚期NSCLC患者OS两项大型开放III期临床研究

LUX-Lung3&LUX-Lung6研究设计YangJCH,etal,ASCOAbstract8004.IIIB/IV期肺腺癌肿瘤组织EGFR突变既往未针对晚期/转移性疾病化疗或EGFR抑制剂ECOGPS0或1阿法替尼40mg/dPOLUX-Lung3：顺铂+力比泰，最多6周期LUX-Lung6：顺铂+健择，最多6周期主要终点：PFS(独立评定)次要终点：ORR,DCR,OS,患者自述结果,安全性分层原因：EGFR突变类型(Del19/L858R/其它)；种族(仅LUX-Lung3)(亚裔/非亚裔)R年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第4页合并OS分析：L858R位点突变，

阿法替尼不优于化疗YangJCH,etal,ASCOAbstract8004.1.00.80.60.40.20061824303651124231521273393945481.00.80.60.40.2006182430365112423152127339394548时间(月)时间(月)阿法替尼(n=236)：中位31.7个月化疗(n=119)：中位20.7个月HR=0.59;95%CI:0.45-0.77;P=0.0001Del19L858ROS(%)OS(%)阿法替尼(n=183)：中位22.1个月化疗(n=93)：中位26.9个月HR=1.25;95%CI:0.92-1.71;P=0.1600年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第5页吉非替尼/厄洛替尼疗效差异：

外显子19Delvs.L858R100%80%60%40%20%0%012243648100%80%60%40%20%0%012243646P=0.04PFSOS时间(月)时间(月)外显子19缺失(n=22)：1年TTP68%；中位TTP24个月L858R突变(n=10)：1年TTP40%；中位TTP10个月外显子19缺失(n=22)：1年OS95%；中位OS

38个月L858R突变(n=10)：1年OS

80%；中位OS

17个月P=0.04Jackman,ClinCancerRes

1007550250061218243036外显子19缺失(n=23)：1年OS90%；中位OS

34个月L858R突变(n=11)：1年OS

44%；中位OS

8个月P=0.01时间(月)OS(%)Riely,ClinCancerResHowardWestASCODiscussion年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第6页EGFR-TKI联合化疗第三代EGFR-TKI第二代EGFR-TKI联合西妥昔单抗化疗第二代EGFR-TKI联合cMET抑制剂第二代EGFR-TKI联合HDAC抑制剂第二代EGFR-TKI联合IFGF1R抑制剂EGFR-TKI怎样处理EGFR突变型NSCLC取得性耐药Paoetal..EGFR突变患者耐药后处理年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第7页突变选择性EGFR抑制剂AZD9291治疗

EGFR抑制剂耐药NSCLC患者临床活性研究设计AZD9291是一个突变选择性不可逆EGFR抑制剂在EGFR-TKI敏感型和T790M耐药突变型临床前肿瘤模型中均证实有效，且对野生型EGFR几乎没有作用主要终点：EGFR-TKI难治性患者(亚洲/西方)安全性与耐受性次要终点：定义MTD，药代动力学和初步疗效JannePA,etal.ASCOAbstract8009.T790M+T790M-1线EGFR突变阳性活检片剂T790M+T790M-1线EGFR突变阳性活检T790M+T790M+T790M-T790M+队列120mg队列240mg队列380mg队列4160mg队列5240mg6个研究组剂量递增未依据T790M状态预选扩大队列依据当地检测T790M状态结果入组后中心试验室确认或仅由中心试验室检测年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第8页安全性小结任何剂量均未观察到剂量限制性毒性未能明确MTD，不一样种族间毒性无差异JannePA,etal.ASCOAbstract8009.不良事件,%20mg(N=21),%40mg(N=57),%80mg(N=74),%160mg(N=60),%240mg(N=20),%总计(N=232),%全部级别10091889510093≥3级192822252524不良事件致减量0202102不良事件致停药524754严重不良事度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第9页全组缓解率JannePA,etal.ASCOAbstract8009.靶病灶自基线最大改变(%)

(全部可评定患者,剂量递增和扩大队列[N=205])首例患者给药：3月6日数据截止时最常缓解连续>9个月ORR=53%(109/205)；不一样种族ORR无差异DCR(CR+PR+SD)=83%(171/205)40200-20-40-60-80-100CRPR无缓解20mg40mg80mg160mg240mgN(205)2057615512ORR(%)5544545867年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第10页T790M+和T790M-亚组ORR(中心检验)JannePA,etal.ASCOAbstract8009.靶病灶自基线最大改变(%)

(T790M+可评定患者,扩大队列[N=107])ORR=64%(69/107)DCR(CR+PR+SD)=94%(101/107)40200-20-40-60-80-10020mgQD40mgQD80mgQD160mgQD240mgQD靶病灶自基线最大改变(%)

(T790M-可评定患者,扩大队列[N=50])ORR=22%(11/50)DCR(CR+PR+SD)=56%(28/50)40200-20-40-60-80-10020mgQD40mgQD80mgQD160mgQD年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第11页T790M状态与PFSJannePA,etal.ASCOAbstract8009.时间(周)1.00.80.60.40.20.006121824303642PFST790M+(n=155)T790M-(n=55)年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第12页CO-1686正在进行I/II期FIH研究主要入组标准EGFR活化突变晚期或复发NSCLC既往接收抗EGFR治疗近期取得活检或愿意在研究期间接收新活检仅II期研究抗EGFR治疗期间疾病进展入组研究时活检示T790M阳性SequistLV,etal.ASCOAbstract8010.主要终点：I期研究：安全性,PKII期研究：ORRDOR(RECISTv1.1)分期1(剂量递增分期)分期2(RP2D评定)TIGER研究X扩大队列2线患者既往1种TKI进展后马上治疗>2线患者≥2种TKI或化疗后进展CO-1686治疗21d/周期:增加至MTD500mgBID625mgBID750mgBID年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第13页I期和II期扩大队列患者最正确疗效SequistLV,etal.ASCOAbstract8010.在治疗剂量范围内中心确认T790M+患者(N=40)6040200-20-40-60-80-100自基线改变(%)100当前ORR：58%900mgBIDFB/500mgHBr750mgBIDHBr治疗进行中625mgBIDHBr1000mgBIDHBr*********************************年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第14页PFSSequistLV,etal.ASCOAbstract8010.I期和II期扩大队列在治疗剂量范围内中心确认T790M+患者(N=40)1.00.80.60.40.20.0060120240300360420PFS(天)PFS中位PFS未到达当前预计>12个月180年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第15页不良事件发生率>10%治疗相关不良事件*(N=72)*排除恶性肿瘤相关不良事件(如疾病进展)SequistLV,etal.ASCOAbstract8010.1级2级3级4级恶心,%191410高血糖及糖耐量减低,%1911220腹泻,%19400呕吐,%13130食欲下降,%101010肌痛,%10100QT间期延长,%4470年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第16页不一样EGFR-TKI药品初步疗效比较ThomasLynch.ASCODiscussionRRT790M+RRT790M-PFS阿法替尼/西妥昔32%28%4.66HM6171329%12%4.34CO168658%Inc.AZD929165%22%年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第17页不一样EGFR-TKI药品毒性比较ThomasLynch.ASCODiscussion任何级别(3级)腹泻皮疹间质性肺炎/呼吸短促IncBSQT间期延长厄洛替尼57%80%1%NRNR阿法替尼/西妥昔71%97%NRNRNRCO168623%4%NR55%(22%)15%(7%)AZD929120%27%3%1%HM6171321%24%10%0%年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第18页换化疗？继续TKI？还是继续TKI+化疗？当前临床实践条件下，一代TKI耐药后怎样处理？年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第19页含EGFR

突变晚期NSCLC厄洛替尼依据

RECIST

PD依据医生

判断PD*PFS1PFS2*医生判断：症状进展、多发性进展、威胁主要器官等。厄洛替尼PI：KParkESMO更新：ASPIRATION（II期研究）TKI进展后连续TKI治疗是可行主要终点：PFS进展后继续厄洛替尼

N=93PFS1（中位，月）11.0PFS2（中位，月）14.1结果：进展后继续厄洛替尼患者PFS1和PFS2相差3.1个月年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第20页吉非替尼吉非替尼+培美曲赛/铂类培美曲赛/铂类主要终点：PFS伴EGFR

突变晚期NSCLCN=265依据

RECIST

PDPI：TonyMok吉非替尼+化疗(N=133)化疗(n=132)HR95%CI;P值中位PFS(月)5.45.4HR0.86(0.65-1.13)P=0.273OS不成熟14.817.2HR1.62(1.05-2.52)P=0.029年第1季度开始入组；入组人群来自欧洲/日本/亚洲ESMO更新：IMPRESS（III期研究）

TKI耐药后TKI+化疗并不优于单纯化疗年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第21页年晚期NSCLC治疗主要进展EGFR突变患者治疗及耐药后处理ALK阳性患者治疗及耐药后处理化疗进展非常见突变靶点新药研发免疫治疗年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第22页PROFILE1014：研究设计MokT,etal.ASCOAbstract8002.a采取标准ALKbreak-apartFISH分析法确定ALK状态b分层原因：ECOGPS(0/1vs.2)，亚裔vs.非亚裔，和脑转移(存在vs.不存在)c经过IRR进行评定主要终点PFS(RECIST1.1独立影像学审查[IRR]次要终点ORROS安全性患者自述结果(EORTCQLQ-C30,LC13主要入组标准中央FISH检测aALK阳性局部晚期，复发或转移非鳞状NSCLC既往无全身治疗ECOGPS0-2疾病可测量允许治疗后稳定脑转移N=343克唑替尼250mgBIDPO连续给药(n=172)力比泰500mg/m2+铂Q3w≤6个周期(n=171)Rb进展后交叉入克唑替尼组年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第23页研究结果MokT,etal.ASCOAbstract8002.数据截止日期：年11月30日a经过IRR进行评定b单侧分层log-rank检测10080604020005101520253035PFS(%)克唑替尼(n=172)中位PFS=10.9个月化疗(n=172)中位PFS=7.0个月HR=0.45(95%CI:0.35-0.60)Pb<0.0001时间(月)年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第24页次要终点：ORR和OS克唑替尼客观缓解快速且持久68%患者仍在随访中，两组中位OS并未到达并未观察到显著差异(HR:0.82;95%CI:0.54-1.26;P=0.180)并未因交叉可能造成潜在干扰效应而对分析进行校正120/171(70%)化疗患者在疾病进展后接收克唑替尼治疗a经过IRR；b在交叉至克唑替尼组之前；cPearsonχ2检测；d在客观缓解患者中；eKaplan-Meier法；fBrookmeyer-Crowley法MokT,etal.ASCOAbstract8002.克唑替尼(N=172)化疗b(N=171)ORR,%(n)74(128)45(77)95%CI(准确)67-8137-53治疗差异，%(95%CIc)29(20-39)Pc<0.0001中位至缓解时间，d周(范围)6.1(2.7-41.4)12.1(5.1-36.7)中位缓解连续时间，d,e周49.022.995%CIf35.1-60.018.0-25.1年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第25页任何原因常见不良事件

(发生在≥25%患者中且组间差异≥5%)因为治疗相关AE而永久终止治疗：克唑替尼组5%vs.化疗组8%b未汇报任何与治疗相关5级AE；1例化疗组患者在交叉至克唑替尼组后发生5级治疗相关肺炎事件a并未对不一样治疗连续时间进行校正；b在交叉至克唑替尼组之前；c集群术语MokT,etal.ASCOAbstract8002.化疗组发生率更高克唑替尼组(n=171),%化疗组(n=169),%b任何级别¾级任何级别¾级恶心561612食欲下降302351乏力293382中性粒细胞降低c21113015虚弱130251贫血90329年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第26页ASCEND-1研究结果：Ceritinib治疗

晚期ALK+NSCLC研究设计：KimDW,etal.ASCOAbstract8003.主要目标：确定Ceritinib抗肿瘤疗效和安全性*9例ALK+患者存在NSCLC之外肿瘤**均接收克唑替尼治疗，其中5例也接收alectinibALKi:ALK抑制剂；RD:推荐剂量在11个国家20个研究中心进行主要I期全球研究扩展分期评价750mgRDALK+肿瘤患者，N=255*ALK+NSCLC肿瘤患者，N=246未接收过ALK抑制剂治疗N=83接收过ALK抑制剂治疗**N=163年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第27页较之基线最正确百分比改变(NSCLC)*基线可测量疾病且最少含有一个基线后评定值患者(目标病灶缓解情况未知或总缓解情况未知)KimDW,etal.ASCOAbstract8003.100806040200-20-40-60-80-100接收过ALK治疗未接收过ALK治疗N=228*最长直径总和最大百分比改变(%)年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第28页ALK+NSCLC患者PFSKimDW,etal.ASCOAbstract8003.0020406080100369121518概率(%)时间(月)中位值:不可预计(95%CI8.31,不可预计)12个月时PFS率:61.3%中位值:8.21个月(95%CI6.70,10.12)12个月时PFS率:39.1%中位值:6.90个月(95%CI5.39,8.41)12个月时PFS率:28.4%接收过ALK抑制剂治疗(N=163)未接收过ALK抑制剂治疗(N=83)总体(N=246)年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第29页基线脑转移患者Ceritinib总缓解情况KimDW,etal.ASCOAbstract8003.疗效指标接收过ALK抑制剂治疗未接收过ALK抑制剂治疗全部患者脑转移患者数9826124ORR(95%CI)(%)50.0(39.7-60.3)69.2(48.2-85.7)54.0(44.9-63.0)中位DOR(95%CI)(月)6.93(4.80-8.54)NE(5.52-NE)7.00(5.45-9.69)6个月DOR(95%CI)(%)53.1(36.5-67.1)65.9(35.4-84.5)56.3(41.9-68.4)中位PFS(95%CI)(月)6.70(4.86-8.38)8.31(4.63-NE)6.90(5.39-8.38)6个月PFS(95%CI)(%)52.3(40.9-62.5)65.6(42.7-81.2)55.1(45.0-64.1)年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第30页年晚期NSCLC治疗主要进展EGFR突变患者治疗及耐药后处理ALK阳性患者治疗及耐药后处理化疗进展非常见突变靶点新药研发免疫治疗年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第31页力比泰用于EGFR突变患者疗效YangCH,etal.ASCOAbstractLBA7500.ScagliottiGV,etal.JClinOncol.;26(21):3543-51.2%Progression-freesurvival(probability)1.00.80.60.40.20.0Progression-freesurvival(months) 03 69 12 1518 2124 2722%Gem/cis

Pem/cisLUX-Lung6LUX-Lung3Gem/cis(n=122)Pem/cis(n=115)MedianPFS(months)5.66.9年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第32页力比泰联合及单药治疗ALK+患者疗效06121824303600.20.20.60.8106121824303600.20.20.60.8106121824303600.20.20.60.8106121824303600.20.20.60.81ALK(N=70)中位PFS7.3个月铂类/力比泰，任何线铂类/力比泰，一线ALK(N=56)中位PFS8.5个月非铂类/力比泰或SA力比泰，任何线

力比泰单药，二/三线ALK(N=51)中位PFS5.5个月ALK(N=31)中位PFS4.4个月时间(月)时间(月)时间(月)时间(月)PFSPFSPFSPFSShawAT,etal.AnnOncol.;24(1):59-66.年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第33页PROFILE1007：与多西他赛相比，力比泰疗效更加好ShawAT,etal.NEnglJMed.;368(25):2385-94.

克唑替尼

(n=172a)力比泰(n=99a)多西他赛

(n=72a)Events,n(%)100(58)72(73)54(75)Median,mo7.74.22.6HRb(95%CI)0.59(0.43to0.80)0.30(0.21to0.43)P0.0004<0.0001PFS(%)100806040200 0 5 10 15 20 25Time(months) 172 93 38 11 2 0 99 36 12 3 1 0 72 13 3 1 0 No.atriskCrizotinibPemetrexedDocetaxela:治疗人群克唑替尼组1例患者因未接收治疗而排除，化疗组3例患者因未接收治疗而排除;bvs.克唑替尼年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第34页依据不一样胸苷酸合成酶(TS)

表示比较力比泰联合顺铂与健择联合顺铂治疗非鳞NSCLC：以生物标志物分层随机II期研究设计研究目标：评定TS表示在非鳞NSCLC患者中是否是力比泰/顺铂相对于健择/顺铂预测原因18岁，晚期非鳞NSCLC，依据免疫组化评定TSATS阴性AP*6

(n=83)GP*6(n=76)R1:1TS阳性AP*6(n=77)GP*6(n=79)R1:1比较比较比较(交互检验)主要终点：RR(治疗组与TS表示交互检验)次要终点：PFS或OS(治疗组与TS表示交互检验)安全性力比泰/顺铂：力比泰500mg/m2+顺铂70mg/m2d1,q3w健择/顺铂：健择1000mg/m2+顺铂70mg/m2d1,健择1000mg/m2d8q3wA:分析了共315例患者最少接收1次研究药品治疗(调整ITT)AhnMJ,etal.ESMOAbstractLBA42.年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第35页ORRP=0.0008P=1.0P=0.02P=0.34研究者评定交互检验P=0.0084独立评定交互检验P=0.0077AhnMJ,etal.ESMOAbstractLBA42.年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第36页PFS

中位PFS(月)95%CIPPem/CDDPinTS(-)(n=83)6.45.0-7.90.01Gem/CDDPinTS(-)(n=76)5.54.1-6.9Pem/CDDPinTS(+)(n=77)5.94.7-7.20.57Gem/CDDPinTS(+)(n=79)5.34.4-6.2

交互检验P=0.071.00.80.60.40.20.005101520时间(月)PFS数据界值日期为年6月28日AhnMJ,etal.ESMOAbstractLBA42.年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第37页OS

mOS(月)95%CIPPem/CDDPinTS(-)(n=83)未抵达-0.86Gem/CDDPinTS(-)(n=76)28.326.6-30.0Pem/CDDPinTS(+)(n=77)19.010.7-27.40.36Pem/CDDPinTS(+)(n=79)14.48.6-20.2

交互检验P=0.321.00.80.60.40.20.00102030时间(月)OSAhnMJ,etal.ESMOAbstractLBA42.年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第38页TS分组与OS多变量分析显示，TS阴性表示(HR=0.64;95%CI:0.45-0.90)，更年轻(HR=0.62;95%CI:0.44-0.88)和EGFR突变(HR=0.45;95%CI:0.28-0.71)与更长OS显著相关

中位OS(月)95%CIP胸苷酸合成酶阴性(n=159)30.326.4-未抵达<0.0001胸苷酸合成酶阳性(n=156)15.211.5-21.0

1.00.80.60.40.20.00102030时间(月)OSAhnMJ,etal.ESMOAbstractLBA42.年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第39页ESMO教授点评和解读TS到底是预后原因？还是预测原因？（但最少没看出来是力比泰预测原因）TS表示检测：免疫组化(?)还是RT-PCR(?)；标准化仍是问题！药品基因组学标志物仍仅限于临床研究阶段，当前无数据支持可用于临床实践进行患者筛选ScagliottiG.ESMODiscussantLBA40,LBA41,LBA42

年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第40页年晚期NSCLC治疗主要进展EGFR突变患者治疗及耐药后处理ALK阳性患者治疗及耐药后处理化疗进展非常见突变靶点新药研发免疫治疗年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第41页BRF113928：研究设计–队列A单臂、开放、II期研究NSCLCBRAFV600E突变既往接收1线治疗N=20扩大队列**Dabrafenib150mgbid中期无效性分析Green-Dahlberg2阶段设计如前20例中<3例缓解则判定为无效并中止研究N=20第一阶段N=20第二阶段主要终点：研究者评定ORR(研究成功定义为ORR30%)次要终点：PFS，缓解连续时间，OS，安全性，耐受性与人群药代动力学*依据研究方案调整07版本，入组6例接收一线治疗患者**伴随研究方案调整07版本队列A扩大以更加好地在总共78例接收二线治疗患者中评定ORR以提升最少能取得60例中心确认BRAFV600E突变事件概率PiachardD,etal.ESMOLBA38.年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第42页队列A：中期分析前20例患者初步疗效数据显示对于转移性BRAFV600E突变型NSCLC患者含有良好临床活性ORR=40%(8/20PR)；DCR=60%Dabrafenib安全性特征与既往该药在黑色素瘤中研究汇报一致最正确确认疗效PRSDPD吸烟史*不吸烟**吸烟，40包年***吸烟，40包年最正确疾病评定时最大改变率(%)a图中排除了3例患者：1例在治疗第6天时因出现新病灶而为PD，基线后位评定靶病灶；2例在基线后疾病评定前发生严重不良事件(SAE)而中止治疗PiachardD,etal.ESMOLBA38.年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第43页2线治疗研究者评定最正确确认疗效aa一线患者(n=6):PR=3;SD=3bSD定义为满足SD最少12周(预设为进行第二次基线后疾病评定时间)最正确疗效二线+全部接收治疗人群n(%)(N=78)PR25(32)SD19(24)PD23(29)未评定11(14)RR(确认CR+PR)(95%CI)(%)32(21.9-43.6)DCR(CR+PR+SD)(95%CI)(%)56(44.7-67.6)PiachardD,etal.ESMOLBA38.年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第44页2线治疗研究者评定缓解连续时间(n=25)N=25,n(%)进展12(48)仍在进行13(52)缓解连续时间<6个月11(44),4l例仍在治疗>6个月14(56),9例仍在治疗>9个月10(40),8例仍在治疗>12个月6(24),4例仍在治疗中位缓解连续时间(DOR)：11.8个月(95%CI:5.4,未到达)治疗连续时间(月)既往接收针对转移性疾病全身抗癌治疗方案数量PiachardD,etal.ESMOLBA38.≥2线缓解者N=25，n(%)进展12(48)仍在进行13(52)缓解连续时间23(29)<6个月11(44),4例仍在治疗>6个月14(56),9例仍在治疗>9个月10(40),8例仍在治疗>12个月6(24),4例仍在治疗年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第45页严重不良事件严重不良事件(SAE)全部接收治疗患者n(%)(N=64)任何35(42)致命(5级)：颅内出血1(1)2例患者皮肤鳞状细胞癌10(12)发烧5(6)

基底细胞癌4(5)射血分数降低2(2)

肺炎2(2)PiachardD,etal.ESMOLBA38.年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第46页Neratinib±替西罗莫司治疗HER2突变NSCLC全球随机II期研究设计主要终点：ORR次要终点：CBR，缓解连续时间，PFS，OS，安全性，健康状态探索性终点：PK，相关性研究(肿瘤组织与血浆)，暴露-疗效相关性一线或后线IIIB/IV期NSCLCHER2突变Neratinib240mg/dNeratinib240mg/d+替西罗莫司8mg/w*R如12周时2例缓解则扩大至共39例患者第一阶段第二阶段PD时允许交叉*如首个周期可耐受，则替西罗莫司剂量递增到15mgIV每七天**强制性进行抗腹泻预防性治疗，方案为高剂量洛派丁胺治疗21天BesseB,etal.ESMOAbstractLBA39.年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第47页疗效–I期分析*3例缓解中2例得到确认；**包含缓解和SD12周患者未观察到HER2突变类型与疗效相关性交叉入组患者：SD且仍在治疗中1例；PD4例最正确疗效Neratinib(N=13)Neratinib+替西罗莫司(N=14)部分缓解(%)021*疾病稳定(%)5479疾病进展(%)460起效时间(d)—39,41,43临床获益率(%)**3164中位随访时间(m)2.23.9BesseB,etal.ESMOAbstractLBA39.年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第48页PFSBesseB,etal.ESMOAbstractLBA39.年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第49页3-5级治疗相关不良事件不良事件Neratinib(N=13)Neratinib+替西罗莫司(N=14)3级(发生率>10%)呕吐021%腹泻8%14%呼吸困难8%14%恶心014%4级不良事件呼吸困难8%0血尿酸增加8%0心肺骤停8%05级不良事件胸腔积液8%0脑血管意外8%0呼吸衰竭08%BesseB,etal.ESMOAbstractLBA39.全部4-5级不良反应均认为与Neratinib无关年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第50页年晚期NSCLC治疗主要进展EGFR突变患者治疗及耐药后处理ALK阳性患者治疗及耐药后处理化疗进展非常见突变靶点新药研发免疫治疗年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第51页KEYNOTE-001：研究设计NSCLC扩大队列研究设计(N=307)非随机(N=33)PD-L1+2次治疗非随机(N=40)PD-L1+2次治疗最少1次含铂随机(N=144)PD-L1+1次治疗最少1次含铂随机(N=45)PD-L1+初治非随机(N=45)PD-L1+1次治疗最少1次含铂Pembro10mg/kgq3wPembro10mg/kgq2wPembro10mg/kgq3wPembro10mg/kgq2wPembro10mg/kgq2wPembro10mg/kgq3wPembro2mg/kgq3wPembro2mg/kgq3wR(3:2)R*(1:1:1)*前11例患者随机分入2mg/kgq3w和10mg/kgq3w组，剩下34例患者随机接收10mg/kgq2w和10mg/kgq3w组****非随机队列45例接收2mg/kgq3w患者分析截止日期为年9月11日数据截止日期：年3月3日主要终点：ORR(RECISTv1.1[独立中心评定])次要终点：免疫相关疗效标准(irRC)[研究者评定]Pembrolizumab（MK-3475）治疗连续直至PD，不可接收毒性或死亡GaronEB,etal.ESMOAbstractLBA43.年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第52页抗肿瘤活性(irRC，研究者评定)a包含确认和未确认缓解；b数据截止日期为年9月11日额外45例接收2mg/kgq3w治疗患者中，ORRa为20%(95%CI:10%-35%)bNORR%(95%CI)总计26223(18-29)治疗史262未经治疗4547(32-62)曾接收过治疗21718(13-24)组织学258非鳞癌21223(17-29)鳞癌4425(13-40)吸烟史256当前/曾经18227(21-34)从不7414(7-24)NORR%(95%CI)给药方案2622Q3W667(22-96)10Q3W14122(16-30)10Q2W11522(15-30)PD-L1表示262阳性22225(19-31)阴性4013(4-27)EGRFR突变4112(4-26)KRAS突变4132(18-48)ALK重排633(4-78)GaronEB,etal.ESMOAbstractLBA43.年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第53页生存期评定：初治vs.复治初治复治中位PFS(周)271024周PFS(%)5126初治复治中位OS(月)NR8.26个月OS(%)8659GaronEB,etal.ESMOAbstractLBA43.年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第54页PD-L1表示水平与缓解率GaronEB,etal.ESMOAbstractLBA43.年度晚期NSCLC治疗及盘点管理知识分析回顾第55页生存期评定：PD-L1表示PD-L1强阳性：>=50%肿瘤细胞PD-L1弱阳性：1-49%肿瘤细胞染色阴性为PD-L1无表示PD-L1强阳性患者较弱阳性/阴性患者PFS更长(HR=0.52;95%CI:0.33-0.80)PD-L1强阳性患者较弱阳性/