β微球蛋白和透析相关淀粉样变专家讲座

2微球蛋白与透析相关淀粉样变北京大学第三医院肾内科唐子勇1β微球蛋白和透析相关淀粉样变专家讲座第1页透析相关性淀粉样变1975年Warren汇报长久透析患者出现腕管综合征，腕管组织中有淀粉样蛋白沉积。1985年Gejyo等证实这淀粉样沉积物中主要成份是β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2M)，故称β2-微球蛋白淀粉样变。2β微球蛋白和透析相关淀粉样变专家讲座第2页透析相关性淀粉样变长久透析患者常见而严重并发症,主要表现为关节和关节周围组织淀粉样沉积，造成骨和关节致残性病变。临床表现腕管综合征(carpaltunnelsyndrome)骨关节病破坏性关节病囊性骨损害与病理性骨折全身性淀粉样变3β微球蛋白和透析相关淀粉样变专家讲座第3页腕管综合征腕管是腕掌部一个骨-纤维管，拇长屈肌和4根屈指浅肌腱、4根屈指深肌腱及正中神经经过此管进入手部。腕管在手腕掌桡侧，由腕骨和腕横韧带组成。因为腕管内容积降低或压力增高，使正中神经在管内受压，以桡侧３～４个手指麻木、疼痛，夜间或清晨较显著，疼痛有时放射到肘；有时拇指外展、对掌无力，动作不灵活为主要表现而形成综合征。4β微球蛋白和透析相关淀粉样变专家讲座第4页5β微球蛋白和透析相关淀粉样变专家讲座第5页腕管综合征

(carpaltunnelsyndrome)多为透析相关性淀粉样变早期临床表现，主要由β2-微球蛋白淀粉样物从容于腕管内腱鞘、滑膜、屈肌腱或屈肌韧带，造成腕管腔相对狭小，腕管内压上升，正中神经受压所致。临床表现有手痛、麻木、感觉迟钝、鱼际肌萎缩和功效障碍。叩击腕部正中神经不但可引发局部疼痛，而且可引发远离叩击部位正中神经分布区域疼痛和感觉迟钝(Tinel征阳性)。让患者手腕屈曲，两手相对，则可引发食指、中指和环指桡侧感觉丧失(Phalen’s征阳性)。6β微球蛋白和透析相关淀粉样变专家讲座第6页腕管综合征骨科检验关键点屈腕试验将腕掌屈，同时压迫正中神经1-2min，若手掌侧麻木感加重，疼痛痛加剧并放射示指、中指，即为阳性叩触诊试验-Tinel征轻叩或压迫腕部掌侧腕横韧带近侧缘中点，若出现和患侧手指刺激及麻木异常感觉加剧时，即为阳性举手试验患者仰卧，将患肢伸直高举，若出现上述两项表现，即为阳性脉带试验与测量血压方法相同，仅需将血压升至收缩压以上。若出现上述表现即为阳性中指试验嘱患者肘、腕及指间关节伸直，掌心向下。令其中指掌指关节做背伸活动，检验者施以阻力。若在肘屈纹以下两横指处(即挠侧腕短伸肌内侧缘处)有疼痛，则为阳性7β微球蛋白和透析相关淀粉样变专家讲座第7页腕管综合征病因局部原因引发腕管容积减小原因：如Colles骨折、Smith骨折、舟骨骨折及月骨脱位后畸形愈合，以及肢端肥大症等引发腕管内容物增加原因：如脂肪瘤、腱鞘囊肿、腕管内肌肉位置异常、滑膜炎、血肿。全身性原因神经变性：糖尿病、酒精中毒、感染、痛风等体液失衡：妊娠、口服避孕药、长久血液透析、甲状腺功效低下姿势原因-用腕过分劳动者计算机操作人员、扶拐杖走路残疾人等。一部分病因不明8β微球蛋白和透析相关淀粉样变专家讲座第8页骨关节病关节疼痛为突出临床表现。主要累及肩关节，多为双侧性，在透析期间加重。旋肌腱鞘和滑膜增厚可造成关节活动度减低，尤其易影响肩关节、腕关节、手指关节。慢性手指屈肌肌腱滑膜炎会造成病变手指伸肌功效渐进性丧失，伴有扳机指症状。也可出现关节肿胀、关节积液和复发性关节囊积血。9β微球蛋白和透析相关淀粉样变专家讲座第9页破坏性关节病多在长久透析病人中，破坏性脊柱关节病主要累及颈椎并常为多发性。特点是椎间隙变窄，相邻椎板受侵蚀，骨质破坏，无骨赘生成。病变可呈快速进行性加重。病变累及棘突关节，产生严重脊柱前移和神经受压症状。放射影像学改变出现较早，临床常无症状或仅有轻微疼痛，偶可引发严重神经并发症。10β微球蛋白和透析相关淀粉样变专家讲座第10页囊性骨损害与病理性骨折囊性骨损害为多发性软骨下溶骨性改变，发生于滑膜关节附近，数量及大小随时间延长而增加，多见于手关节、腕关节、肩关节、肱骨，股骨、股骨头、髋、足关节及颈椎等处，发生在股骨头或髋臼处囊性骨损害易造成病理性骨折。11β微球蛋白和透析相关淀粉样变专家讲座第11页全身性淀粉样变透析性淀粉样变可表现为系统性病变，由β2-微球蛋白淀粉样沉积物累及心、肝、脾、肺、血管等多处组织。可引发心肌病变和心力衰竭，胃肠道出血、穿孔，皮肤β2-微球蛋白淀粉样沉积等。12β微球蛋白和透析相关淀粉样变专家讲座第12页2-microglobulin(β2m)

β2m是有100个氨基酸残基组成单链多肽，在25位和80位有两个半胱氨酸残基形成二硫键以维持球状结构，分子量为11，815Dalton，直径16A。其三维结构及氨基酸序列与免疫球蛋白稳定区含有同源性，在稳定重链结构以及MHC—I类分子在细胞表面表示中发挥作用。13β微球蛋白和透析相关淀粉样变专家讲座第13页MHC-Imolecule14β微球蛋白和透析相关淀粉样变专家讲座第14页β2M产生β2M由表示MHC—I类抗原细胞产生，除血液外，也存在于滑液、脑脊液、羊水、精液、房水、初乳及唾液中。健康人β2m合成量约为每日150-200mg，可由单克隆或多克隆产生。许多引发淋巴细胞分裂增殖原因如恶性肿瘤、B淋巴细胞异常增殖、慢性炎性疾病及病毒感染都可使β2m产生增加。β2m产生及其血清水平受各种原因影响，在肾小管重吸收时与其它蛋白共用重吸收通道，转运受百分比限制，只有在肾小球滤过正常、尿蛋白微量时，尿中β2m增加才可反应近端小管功效。15β微球蛋白和透析相关淀粉样变专家讲座第15页透析相关淀粉样变发生机理β2-微球蛋白潴留β2-微球蛋白分子量为11800，能被肾小球滤过，在肾小管内被代谢掉。长久血透病人因肾小球和肾小管功效丧失，而普通血透只能去除分子量在500以下物质，所以病人血清β2-微球蛋白含量上升，约为正常人60倍。其慢性聚集是造成透析性骨关节病主要原因。β2-M结构改变及生物作用16β微球蛋白和透析相关淀粉样变专家讲座第16页β2-M结构改变及生物作用蛋白质氨基端，经非酶性糖基化反应，被晚期糖基化终末产物(Advancedglycosylationendproduct，AGE)修饰形成AGE-β2m，这种酸性β2-M含有很强相互交联作用和趋化能力，最终形成淀粉样变β2-M（Aβ2m）。

AGE-β2m在局部沉积，其抗原决定族可被巨嗜细胞表面特异性受体所识别，并对单核细胞含有趋化能力，能够刺激巨噬细胞释放炎症因子，这些细胞因子可增强滑膜细胞合成胶原能力。AGE修饰β2m激活破骨细胞或使其微环境发生改变，刺激破骨细胞介导骨质吸收和纯钙流失，由此造成骨质逐步丧失和骨囊肿形成。17β微球蛋白和透析相关淀粉样变专家讲座第17页透析膜生物不相容性指生物材料与血液组织及器官接触时有没有反应。在血液透析中，因为膜表面非惰性，再加上血透是个重复进行过程，每次血膜间相互作用最微小反应，最终也会造成主要临床后果。生物不相容性可造成激活补体旁路路径，产生C5a、C3a和C5b，从而使巨噬细胞活化，产生并释放炎性细胞因子和活性氧等物质。IL-1、IL-6、TNF使骨转换率增加，促使基质蛋白破坏引发骨囊性变。生物不相容性使机体免疫功效低下，重复出现炎症反应，在原位形成AGE-β2m，巨噬细胞摄取淀粉样物前体β2-m和AGE-β2-m，基质蛋白同时被破坏造成淀粉样变。18β微球蛋白和透析相关淀粉样变专家讲座第18页DRA原因不一样透析膜

合成膜好于铜仿膜血液滤过能去除Beta-2-mCAPD不比HD优越beta-2-m潴留炎症状态刺激Beta-2-m分泌19β微球蛋白和透析相关淀粉样变专家讲座第19页辅助检验试验室检验血常规，补体C5a、C3a，β2-m检验组织学检验(金指标)关节组织内淀粉样物沉积呈高锰酸钾-刚果红染色阳性，抗β2-微球蛋白染色阳性。电镜下可见排列弯曲不规则，直径为8～l0nm淀粉样纤维。骨活检示囊性病变中含β2-m淀粉样物质。肌电图提醒周围神经病变，正中神经传导减慢。超声检验滑膜囊和韧带、肩关节软组织增厚。关节囊中有淀粉样物沉积强回声。诊疗特异性100%，敏感性75%～79%。20β微球蛋白和透析相关淀粉样变专家讲座第20页辅助检验骨骼X线检验：常见软骨下骨侵蚀为囊性骨损害，是β2-m淀粉样变有价值诊疗征象，系列X片显示囊性病变大小及数目随时间增加而增加。主要累及髋、腕及肩关节，舟状骨或股骨颈淀粉样囊肿可出现自发性骨折。颈椎关节呈破坏性关节病变，常为牙样侵蚀过程，骨质破坏常为多发，并大致呈对称性分布。CT：发觉X线上不易显示病变，如枕部环枢关节与颈结合部位骨破坏，肱骨及股骨内囊性变，椎体后弓骨透亮区在CT下可清楚见到。MRI:显示受累椎间盘为低信号；对骨滑膜韧带和软组织增厚非常敏感，为囊性骨损害提供定量。21β微球蛋白和透析相关淀粉样变专家讲座第21页诊疗依据临床表现特点，结合骨活检示囊性病变中含β2-微球蛋白淀粉样物质，就能够诊疗。22β微球蛋白和透析相关淀粉样变专家讲座第22页判别诊疗败血症性关节病发生在透析病人频率远大于普通人。常为多关节受累。多由不常见微生物引发。诊疗需要抽吸关节积液，进行白细胞计数和细菌学检验。淀粉样变滑膜积液中细胞计数低。白细胞计数高则提醒为磷灰石诱导关节炎或化脓性关节炎。肾性骨病常见关节痛原因之一，严重继发性甲旁亢可引发骨痛、骨破坏和肌腱附着点处疼痛，后者可造成肌腱破裂。23β微球蛋白和透析相关淀粉样变专家讲座第23页判别诊疗铝超负荷造成肢端神经痛，易与淀粉样关节病相混同。风湿性及类风湿性关节炎均可发生在血透病人，可出现淀粉样变(在类风湿关节炎中有20%～60%亦可发生淀粉样变)和非特异性血沉增快，在血透病人中单纯诊疗风湿性疾病是困难24β微球蛋白和透析相关淀粉样变专家讲座第24页治疗方案-药品治疗非甾体解热镇痛药如双氯芬酸、布洛芬等对慢性透析性关节病症状治疗有效。这类药品仅限于用来缩短和减轻结晶产生急性炎症过程。局部关节严重疼痛可于关节内注射类固醇，但因易引发感染，故应慎重选择适应证。25β微球蛋白和透析相关淀粉样变专家讲座第25页治疗方案-药品治疗小剂量口服泼尼松(强松)(0.1mg/kg)可显著缓解疼痛。为预防骨质疏松症，需同时适用钙剂及活性维生素D制剂，如α-D30.25～0.5μg/d或骨化叁醇(罗钙全)0.25μg/d。有陈旧性结核、乙肝、丙肝指标阳性者，普通不选取泼尼松。抑制AGE形成(如盐酸氨胍、人参皂甙)不但对可溶性β2-微球蛋白AGE修饰有阻断作用，还可抑制已和胶原结合β2-微球蛋白原位修饰。使用可溶性AGE受体降低循环中AGE水平，起到阻断生物学活性。提醒这类药品可能对透析性骨关节病防治有益。26β微球蛋白和透析相关淀粉样变专家讲座第26页治疗方案-非药品治疗手术治疗腕管综合征主张早期手术，以免造成不可逆神经肌肉损伤，当前国外对腕管综合征及肩关节均采取内镜切除局部韧带负重关节破坏性关节病变可行关节置换术伴有神经根压迫脊椎移位需行融合矫形术27β微球蛋白和透析相关淀粉样变专家讲座第27页28β微球蛋白和透析相关淀粉样变专家讲座第28页治疗方案-非药品治疗血液净化治疗血液透析，血液透析滤过，血液滤过分别与吸附β2-m灌流器串联可去除大量β2-m。肾移植出现透析性骨关节病症状，应及早行肾移植术。肾移植术后透析性骨关节病关节症状很快改进，骨、关节病变放射学改变和淀粉样沉积依旧存在。29β微球蛋白和透析相关淀粉样变专家讲座第29页预后及预防预后与病程长短及并发症情况亲密相关预防增加β2-m去除采取高通量透析膜(聚矾膜F60，F80，AN69)血液滤过(hemofilrtation)和血液透析滤过(hemodiafiltration)技术，以及腹膜透析，能降低和延缓β2-m淀粉样病发展。防止β2-m释放采取生物相容性好膜，确保透析液纯度，去除透析液中内毒素。30β微球蛋白和透析相关淀粉样变专家讲座第30页流行病学β2-微球蛋白淀粉样变性透析前或透析后均可发生，腕管综合征和淀粉样关节病发生率与透析时间长短相关。在透析头5年，这些并发症发生率低于5%，10年后高达65%。15年后可达75%～100%，