有机磷中毒救治新概念专家讲座

有机磷酸酯类农药中毒治疗进展有机磷中毒救治新概念专家讲座第1页

介绍临沂市沂水中心医院急诊科主任、主任医师、硕士硕士导师华东地域危重病抢救专业委员会委员山东省医学会急诊专业委员会委员山东省医师协会急诊分会委员山东省医师协会中毒与职业病分会常务委员中华预防医学会山东分会中毒与急病救治委员会委员山东省毒理学会常务委员临沂市医学会急诊专业委员会副主任委员临沂市中西医结合学会急诊分会副主任委员有机磷中毒救治新概念专家讲座第2页

有机磷杀虫剂自20世纪40年代开发以来，品种逐步增多，当前在世界农药市场上占居首位。在农村有机磷农药被广泛应用,也就成了自杀者首选自杀方式之一。急性有机磷农药中毒是农药中毒中最常见中毒,也是死亡率较高一类农药中毒。有机磷中毒救治新概念专家讲座第3页

近年来,有机磷中毒治疗有了较大进展,但依然存在阿托品化标准不规范、胆碱酯酶复能剂应用混乱等问题。现就近年来对有机磷农药中毒进展进行一系列叙述。有机磷中毒救治新概念专家讲座第4页

发病机理

有机磷农药中毒发病机理主要是，有机磷农药对人体内许多酶都有抑制作用，尤其是对人体内乙酰胆碱酯酶抑制是中毒主要机理，而有机磷农药中有机溶剂也在中毒过程中起了一定作用。

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发病机理

人体内胆碱酯酶分为真性和假性胆碱酯酶两类，真性胆碱酯酶主要存在于中枢神经系统灰质、红细胞、交感神经系统和运动终板中，水解乙酰胆碱作用强；假性乙酰胆碱酯酶主要存在于中枢神经系统白质和血清、肝、肠黏膜下层和一些腺体中，主要水解丁酰胆碱，不能水解乙酰胆碱。有机磷中毒救治新概念专家讲座第6页

发病机理

乙酰胆碱被抑制后能够复活，但48-72小时后被抑制乙酰胆碱酯酶将老化，不能再被复活。有机磷农药毒性作用是与乙酰胆碱酯酶酶解部位结合成磷酰化胆碱酯酶，使乙酰胆碱酯酶失去分解乙酰胆碱能力，乙酰胆碱不能被水解积聚引发胆碱能神经先兴奋后抑制一系列毒蕈碱样、烟碱样和中枢神经系统症状。一些有机磷尚可与脊髓中特异蛋白质“神经毒酯酶”结合，使其老化，即有机磷抑制轴索内“神经毒酯酶”，使轴索内轴浆运输中能量代谢发生障碍，轴索发生退行性变，继发脱髓鞘病变，引发迟发性神经毒反应。

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吸收代谢

有机磷杀虫剂主要经过胃肠道、呼吸道、皮肤和粘膜吸收，吸收后快速分布全身各器官，有机磷农药除少许经呼吸道原型排出外，主要在肝脏代谢，进行生物转化，有机磷杀虫剂排泄较快，吸收后6-12小时血中浓度达高峰，二十四小时内经肝脏代谢经过肾脏由尿排泄，48小时后完全排出体外（本科教材第五版），有机磷杀虫剂一次吸收除少许剧毒类外二十四小时可基本代谢完成，即便体内存有少许也不引发症状，除非毒物继续吸收再发中毒。这在我们治疗有机磷农药中毒时含有主要指导意义。有机磷中毒救治新概念专家讲座第8页

洗胃

消化道中毒患者应及时洗胃，洗胃应应用电动洗胃机，他能进行负压吸引，能彻底去除毒物，普通不需要导泻，况且应用抗胆碱药品后抑制了腺体分泌，导泻效果极差。有机磷中毒救治新概念专家讲座第9页

抗胆碱药

抗胆碱药品应用标准以往都是达阿托品化，传统阿托品化标准为病人出现颜面潮红、皮肤干燥、口干、瞳孔散大、心率增快、体温升高、肺内啰音消失，到达这一阿托品化标准后还要维持一段时间阿托品化，以防反跳，这么就造成了时有解毒药品过量甚至中毒发生，出现烦躁不安、胡言乱语、高热、尿潴留，甚至出现肺水肿、抽搐、呼吸衰竭而死亡，有教授统计阿托品中毒发生率40-60%，病死率18.33%。有机磷中毒救治新概念专家讲座第10页

抗胆碱药

近年来国内外教授对于阿托品应用也有了新认识，有相当量文件报道了降低应用阿托品用量治疗有机磷中毒显著提升了有机磷农药中毒治愈率，并提出了新阿托品化标准（比如有些人提出阿托品化标准是：口干，瞳孔稍微散大，心率90-100次/分，体温37.2-37.5℃）。有机磷中毒救治新概念专家讲座第11页

抗胆碱药

研究也表明，约有30%AOPP患者一直没有瞳孔散大表现,对于肺部啰音普通只有重度中毒患者才出现,对轻度和中度中毒患者没有意义;而且如使用阿托品量过大,心肌负荷增大,或有机磷使心肌损害造成心功效不全时,患者也能够出现肺部啰音;同时我们还要排除其它原因引发出汗、肺水肿，比如有机磷农药及抗抑郁药混合中毒造成恶性综合征，但恶性综合征可有高热、心率快，应用阿托品治疗无效，不难判别。有机磷中毒救治新概念专家讲座第12页

抗胆碱药

我们在临床工作中发觉传统治疗方法应用阿托品量大时间长，因为长时间应用阿托品使M受体长久阻断，反射性地引发乙酰胆碱分泌增多，这么就造成了乙酰胆碱过量和M受体阻断之间病理上平衡，平衡建立后我们在阿托品减量时就会发生病人出汗、瞳孔缩小等类似于AOPP中毒症状，实际上这与AOPP无关，但这种现象往往被了解为反跳，而传统阿托品化实际上就是阿托品过量或阿托品中毒临床表现。有机磷中毒救治新概念专家讲座第13页

抗胆碱药

抗胆碱药品（以阿托品为代表），阻断M受体使积聚乙酰胆碱不能和M受体结合，消除中毒症状，故阿托品在治疗有机磷中毒时仅仅是起到对症作用，应用后只要到达症状消失即可，也就是说应用阿托品指征就是病人症状消失，症状消失后无需常规维持阿托品应用，停药观察，待出现轻微中毒症状（轻微中毒症状表现为：病人出现头晕、恶心、呕吐及腹痛等）后再依据情况应用阿托品。昏迷病人仍以出汗、瞳孔改变等症状综合考虑。有机磷中毒救治新概念专家讲座第14页

抗胆碱药

传统治疗方法中解毒药品应用是按病人临床表现进行分级（轻、中、重度）决定用量，与临床实际差距较大，甚至对临床医生造成了误导，因为口服自杀病人服毒后，从无症状到有严重症状有一个过程，若不处理伴随时间延长可全部演变为重度中毒。所以，笔者认为AOPP患者解毒药品初始用量不应完全按其表现来决定，只要是口服量大病人可按重度中毒处理，而且我们这么治疗也没发觉高热、极度烦躁、瞳孔散大等阿托品过量情况。但因为一些皮肤及呼吸道吸收中毒病人普通毒物吸收较少，用量可适当降低。有机磷中毒救治新概念专家讲座第15页

抗胆碱药

详细阿托品使用方法是入院即给予阿托品5-10mg静推，皮肤接触及口服微量又症状较轻者给阿托品1mg，少数极危重病人（出现呼吸衰竭、休克等）给予20mg静推，15-30分钟仍有中毒症状者再给予1-5mg，再观察15-30分钟后若仍有中毒症状者再按患者病情酌情应用阿托品，直至中毒症状消失为止，尽可能做到前3次用药到达症状消失，中毒症状消失后不再继续维持阿托品用药，待再出现轻度中毒症状。有机磷中毒救治新概念专家讲座第16页

抗胆碱药

轻度中毒症状表现为：病人出现头晕、恶心、呕吐及腹痛等（昏迷及自己不能表述病人仍按出汗，心率，瞳孔等综合判断），这些症状出现普通早于出汗、瞳孔缩小及肺内湿啰音症状。这就确保了阿托品适量应用，既不能不足，也不能过量，实际上，在应用过程中不可能到达完全理想效果，不过阿托品稍微不足和稍微过量只要及时纠正不可能对病人造成危害。有机磷中毒救治新概念专家讲座第17页

抗胆碱药实际上，适量应用阿托品更轻易早期发觉消化道内农药残留，及时去除，而大量应用阿托品后不但引发阿托品中毒也致使残留农药引发中毒症状被掩盖而没有及时去除残留部分，从而延误病情。有机磷中毒救治新概念专家讲座第18页

复能剂

当今复能剂应用没有一个明确指标，研究表明在急性中毒后早期2h内可视为复能剂应用“黄金”时间,而中毒后48h再给复能剂疗效较差或无显著重活化作用。我们在临床上还发觉短时间内应用大量氯磷定冲击治疗时，部分患者突然出现呼吸衰竭，据推测这可能与短时间内给予较大剂量复能剂相关,比反抗肌麻痹作用来要快,即可促使呼吸抑制发生,虽尚缺乏动物试验资料验证,文件已经有类似情况报道。有机磷中毒救治新概念专家讲座第19页

复能剂

抗胆碱药品和胆碱酯酶复能剂这两类药品均不能灭活有机磷农药，也就是说有机磷农药在体内排泄除少许经呼吸道以原型排泄外主要是靠本身肝脏代谢而排出体外，况且胆碱酯酶复能剂对各种有机磷杀虫剂中毒疗效也不完全相同，所以大剂量长久应用阿托品弊大于利，应适量应用，只要没有残留普通应用1-2天足矣。有机磷中毒救治新概念专家讲座第20页

反跳

关于反跳大部分原因是我们治疗造成，而非应用阿托品不足，以下原因往往被误认为反跳：1、严重解毒药品中毒如阿托品、氯磷定均可直接产生中枢抑制。抢救不及时可造成病人死亡。2、长久大量应用阿托品会造成心动过速，心力衰竭而死亡。3、重复洗胃、大量应用利尿剂利尿及病人大量出汗丢失血钾造成电解质紊乱低血钾死亡。4、阿托品、氯磷定大量应用后还可造成周围呼吸衰竭死亡，往往被认为中间综合症。5、有机磷农药中毒患者即使阿托品应用量足，少数病人也会在特定时间内出现呼吸衰竭和循环衰竭。有机磷中毒救治新概念专家讲座第21页

反跳

尤其是低毒类有机磷如乐果、敌百虫等原来毒性低，只需几个毫克阿托品二十四小时即可治愈，但被大家应用了过量长时间阿托品，造成死亡增加，却被冠以反跳。实际上有机磷中毒患者极少发生所谓反跳，病情危重之前往往有轻微症状出现。有机磷中毒救治新概念专家讲座第22页

试验研究

我院急诊科自3月1日至8月31日救治AOPP患者394例，随即分为两组，其中试验组202例，男88例，女114例，均为口服吸收中毒，其中轻度中毒42例，中度中毒36例，重度中毒124例，按毒物种类包含：低毒类49例:辛硫磷48例,马拉硫磷1例；中毒类4例：乐果4例；高毒类138例:敌敌畏89例，甲胺磷46例，氧化乐果3例；剧毒类10例：甲拌磷（3911）7例，对硫磷（1605）2例，内吸磷（1059）1例，毒物名称不详1例。有机磷中毒救治新概念专家讲座第23页

试验研究

对照组192例，其中男89例，女103例，均为口服吸收中毒，其中轻度中毒40例，中度中毒52例，重度中毒100例，按毒物种类包含：低毒类48例:辛硫磷48例；中毒类6例:乐果6例;高毒类129例：敌敌畏68例，甲胺磷61例；剧毒类9例:甲拌磷（3911）6例,对硫磷（1605）3例。两组患者年纪、性别、中毒种类与程度及普通情况无统计学差异。有机磷中毒救治新概念专家讲座第24页

试验研究

方法：两组患者除常规治疗外试验组采取方法为：入院即给予阿托品5-10mg静推，少数极危重病人（出现呼吸衰竭、休克等）给予20mg静推，15-30分钟仍有中毒症状者再给予5mg，再观察15-30分钟后若仍有中毒症状者再按患者病情酌情应用阿托品，直至中毒症状消失为止，尽可能做到前3次用药到达症状消失，中毒症状消失后不再继续维持阿托品用药，待再出现轻度中毒症状或将要出现中毒症状时再应用阿托品，轻度中毒症状表现为：病人出现头晕、恶心、呕吐及腹痛等（昏迷及自己不能表述病人仍按出汗，心率，瞳孔等综合判断），这些症状出现普通早于出汗、瞳孔缩小及肺内湿啰音症状；氯磷定按每次1g一日两次肌肉注射，只要不再应用阿托品就不再应用氯磷定。有机磷中毒救治新概念专家讲座第25页

试验研究

对照组应用传统治疗方法，按重度中毒首次阿托品10-20mg静脉注射，中度中毒首次阿托品5-10mg，轻度中毒阿托品2-4mg[2]，用药到达传统阿托品化标准后继续维持一段时间阿托品化，然后逐步降低阿托品用量，维持量普通先从重度中毒阿托品3-5mg，中度中毒1-2mg，轻度中毒酌情应用，每15-30分钟静脉注射一次开始，逐步减量，直至停药，传统阿托品化（即病人出现颜面潮红、皮肤干燥、口干、瞳孔散大、心率增快、体温升高、肺内啰音消失）指导阿托品使用。氯磷定按重度中毒每日2-3g分次肌肉注射，中度中毒每次0.5gbid肌注，轻度中毒每次0.5g肌注，普通应用3-4天。有机磷中毒救治新概念专家讲座第26页

试验研究

观察指标：搜集两组阿托品、氯磷定应用时间、总剂量及高热、烦躁、尿潴留、呼吸衰竭发生例数、死亡率、治愈率及血胆碱酯酶活力等资料。统计学分析：采取SPSS11.0统计软件进行数据分析，计数资料采取χ2检验进行分析，计量资料采取两独立样本t检验。两组中胆碱酯酶活力（奥林巴斯400全自动生化分析仪，英国朗道试纸，速率法测定，正常范围5000-1U/L）。有机磷中毒救治新概念专家讲座第27页表1两组低、中、高毒类AOPP阿托品、氯磷定应用时间、总用量及住院天数比较组别例数氯磷定应用时间(h)氯磷定应用总量(g)阿托品应用时间（h）阿托品用总量（mg）住院天数对照组18376.19±9.546.50±1.08108.26±23.75152.48±37.738.44±2.22试验组19016.70±8.802.08±0.7120.84±12.9722.95±10.613.32±1.75t值62.7247.0944.5145.705.69p值0.0010.0010.0010.0010.001注：与对照组相比，P值均<0.01,有机磷中毒救治新概念专家讲座第28页表2.两组中剧毒类AOPP阿托品、氯磷定应用时间及总用量比较组别阿托品应用时间（h）阿托品总用量（g）氯磷定应用时间（h）氯磷定总用量（g）住院天数（d）对照组158.78±36.89212.44±30.44 98.44±5.178.33±1.0011.33±1.66观察组106.3±52.485.70±29.5945.3±26.144.00±1.417.20±2.62t值2.4969.1965.9797.6264.06P值0.0230.0010.0010.0010.001有机磷中毒救治新概念专家讲座第29页表2两组尿潴留，呼吸衰竭，烦躁不安等不良反应及死亡率比较并发症对照组[192例]试验组[202例]p值尿潴留158（82.29%）14（6.93%）0.0001发烧135（70.31%）4（1.98%）0.0001烦躁不安180（93.75%）8（3.96%）0.0001呼吸衰竭21（10.93%）14（6.93）＞0.05死亡人数13（6.77%）3（1.49）＞0.05反跳11（5.73%）0＞0.05注：试验组中患者尿潴留、发烧和烦躁不安等不良反应发生率与对照组相比P<0.01有机磷中毒救治新概念专家讲座第30页表3两组中胆碱酯酶活力比较组别例数入院时胆碱酯酶活力（U/L）二十四小时后胆碱酯酶活力（U/L）对照组192493.30±480.801389.00±842.60试验组202505.70±394.161269.90±910.70t值0.2811.345p值0.7790.179注：二十四小时后胆碱酯酶活力与对照组相比P<0.01有机磷中毒救治新概念专家讲座第31页表4两组中阿托品应用时间比较统计时间对照组[192例]试验组[202例]p值24h以内0（0%）167（82.67%）0.000124-48h0（0%）23（11.38%）0.000148-72h10（5.21%）1（0.50%）0.000172h-96h49（25.52%）5（2.48%）0.000196h以上133（69.27%）6（2.97%）0.0001有机磷中毒救治新概念专家讲座第32页说明我们这一新治疗方法标准就是：应用解毒药品要适量，即不过量，也不能用量不足，不过在临床应用中，不可能完全到达理论上效果，阿托品稍微过量和稍微不足只要亲密观察，及时纠正，都不会造成严重后果。基于此观念我们总结出了应用阿托品指征，这一方法比传统治疗更合理，更安全，所以新治疗方案是一个能够广泛推广应用治疗方案。有机磷中毒救治新概念专家讲座第33页近年来研究近年来研究多重视寻找新解毒药品，据我们应用结果发觉，当前抗胆碱药还没有那一个解毒药品比阿托品更加好，疗效好，作用快，半衰期短，好掌握。对于胆碱酯酶复能剂疗效更差，近年来有被夸大情况。有机磷中毒救治新概念专家讲座第34页尤其说明有机磷农药中毒个体差异极大，尤其是超敏型患者，哪怕是口服极少许农药，甚至是低毒药品也可能引发严重后果，当前呼吸衰竭因为有了呼吸机，其死亡大大降低，不过循环衰竭治疗相当困难，尤其是引发难治性休克死亡率较高，即使抢救成功大部分可能残疾，但这部分病人即使应用大量阿托品也不能防止，应注意。有机磷中毒救治新概念专家讲座第35页总结有机磷中毒应用抗胆碱药品指征是病人中毒症状消失，症状消失后无需常规维持抗胆碱药应用，再出现轻微中毒症状后再适量应用，复能剂不可过量长时间应用，只要消化道去除彻底除剧毒类有机磷杀虫剂外，普通二十四小时左右体内毒物代谢完成，即便残有微量也不会引发不良反应，所以抗胆碱药和复能剂普通应用二十四小时左右。有机磷中毒救治新概念专家讲座第36页超敏型AOPP在临床工作中，常见到一些对有机磷非常敏感患者，出现休克、呼吸衰竭，甚至呼吸停顿，多发于30分钟左右，有患者在服毒后10分钟之内就死亡，这部分患者病情即使口服少许有机磷农药也会出现上述情况，只要抢救及时大多能挽救生命，但相当一部分患者出现残疾，尤其是迟发性神经病发病较多。有机磷中毒救治新概念专家讲座第37页超敏型AOPP机理过敏性休克是接触毒物后发病主要机理，因为过敏造成毛细血管通透性增加，出现全身各器管水肿，尤其循环系统影响最大，出现体液重新分布，血容量不足，造成循环衰竭，休克。因为通透性增加，病人可出现黏膜水肿，表现为球结膜水肿。经过免疫机制在短时间内发生一个强烈多脏器功效不全症群，不及时处理危及生命。另外因为有机磷毒物吸收后引发血管内皮细胞损伤，血管通透性增加，引发急性渗漏综合征也是发病机理之一，常表现为休克及水肿出现。有机磷中毒救治新概念专家讲座第38页临床表现大多见于口服中毒患者，短时间内发病，血压急剧下降到80/50mmHg以下，而且用普通升压药品难以纠正，病人可出现意识障碍，轻则朦胧，重者昏迷，球结膜严重水肿，呼吸衰竭，高血糖等表现。有机磷中毒救治新概念专家讲座第39页试验室检验早期血浆蛋白正常，后期下降。可引发电解质紊乱及酸中毒，多脏器功效不全者可见脏器损害情况，转氨酶高，肌酐高，心肌酶增高，血小板下降，血糖高等表现。有机磷中毒救治新概念专家讲座第40页治疗1、其普通处理与普通有机磷农药中毒相同，给充分毒物清洗，阻断毒物再吸收，应用抗胆碱药和胆碱酯酶复能剂解毒。2、纠正休克是治疗关键，但病人休克有是顽固性，普通升压药品及补充血容量治疗效果不佳，大剂量糖皮质激素可应用。3、早期机械通气非常主要。有机磷中毒救治新概念专家讲座第41页

经典病例一

患者牛某、男、40岁，口服DDV后大汗、口吐白沫、昏迷2小时入院，入院后马上肌注氯磷定1g，静脉推注