新生儿胆红素脑病

新生儿胆红素脑病汉中市铁路中心医院略阳医院—李慎晔年11月20日新生儿胆红素脑病第1页胆红素脑病背景资料1早在1847年Hervieux首次描述了重度黄疸新生儿尸检时发觉脑基底节黄染，1875年Urth观察到临床上脑病与胆红素升高和病理上中枢神经系统特殊区域黄染相关。1904年，chmorl将这种脑基底节和不一样脑干核黄染命名为核黄疸(kernicterus)，并描述脑部黄染有两种形式:一个是在脑膜、脑脊液及脑室周围弥散性黄染，另一个是黄染完全局限在脑核区域。胆红素脑病(bilirubinencephalopathy)是描述胆红素毒性所致基底节和不一样脑干核损伤中枢神经系统表现，以往习惯将胆红素脑病与核黄疽名词交换应用。年美国儿科学会（AAP)修订新生儿高胆红素血症临床诊疗指南，为防止在文件中混同及取得一致性，AAP提议“急性胆红素脑病”用于描述出生一周内新生儿因为胆红素毒性所致急性临床表现，“核黄疸”用于描述胆红素毒性所致慢性和永久性表现。除了经典胆红素脑病，胆红素还能够引发其它形式轻型神经系统损伤，能够表现为一个或多个系统功效障碍，称为胆红素引发神经功效障碍(BIND).BIND能够表现为认知、学习、运动障碍或者仅表现为耳聋或听觉障碍如听神经病，高胆红素血症所致认知障碍可能与其听觉障碍相关。

新生儿胆红素脑病第2页胆红素脑病背景资料2近年来核黄疽即使罕见，但仍有发生。Johnson和Brown回顾美国近30年有41例发生核黄疸。其中31例发生在1990年后，而且近期报道病例很多是健康、母乳喂养足月儿，并指出此与住院时间缩短有一定关系新生儿胆红素脑病第3页胆红素脑病病理生理

胆红素脑病死亡足月儿尸检证实胆红素在脑沉积有特定分布，最常受累区域是基底节，尤其是苍白球和丘脑下核、海马沟、红核、动眼神经核、膝状体，还可累及一些脑干核，包含下丘、前庭、耳蜗及下橄榄体核、小脑尤其是齿状核和蚁部核。其它如脊髓前角、延髓、大脑半球白质、灰质均可受累。黄疸婴儿尸检还显示主动脉、胸水、腹水甚至整个内脏黄染。除非发觉细胞学改变，不然黄染通常不被认为是组织损害征象。胆红素可与成熟神经元神经节苷脂和磷脂相结合，损害神经元神经元。坏死是出生7--l0天后组织病理学主要特征，绝大多数坏死分布与胆红素沉积分布一致。神经元损伤严重区域包含基底节、脑干动眼神经核、听神经核，这些区域受累可解释胆红素脑病一些临床后遗症。病变部位选择性可能与神经细胞酶系统成熟度相关。未结合胆红素(UCB)对脑细胞有毒性作用，尤其是生理上最活跃神经细胞，所以种细胞能量代谢较大。新生儿期在生理及生化代谢方面以基底核神经细胞最为活跃，耗氧量及能量需要均最大，故基底核最易受损。新生儿胆红素脑病第4页胆红素脑病发病机制1.胆红素进入脑内未结合胆红素进人脑并造成脑损伤机制尚不清楚。当前认为有各种机制:①胆红素产生超出血液与组织间正常缓冲能力;②胆红素联结白蛋白或其它蛋白能力发生改变;③血脑屏障(BBB)破坏增加了中枢神经系统对胆红素通透性;④其它原因。游离胆红素与白蛋白联结:未结合胆红素是无极性和脂溶性，在血浆中溶解性极低，与血清白蛋白紧密但可逆地联结和运输，未联结或涣散联结部分(即游离胆红素)更轻易穿过BBB，与脑细胞联结，聚集并经过生物膜，引发细胞损伤，因而理论上游离胆红素水平是胆红素毒性最直接而且最敏感指标。血浆白蛋白与胆红素联结能降低胆红素对神经细胞毒性。早产儿和低出生体重儿白蛋白联结能力较足月儿显著降低，且其血清白蛋白水日常较低，所以极少能够有效联结胆红素。任何增加游离胆红素、降低白蛋白浓度或其联结能力原因均可增加脑组织内游离胆红素水平，游离胆红素进人脑并与细胞膜结合产生胆红素毒性，而增加白蛋白可减轻胆红素毒性。降低胆红素与白蛋白联结药品(如磺胺异A,'},},p}、水杨酸等)可增加胆红素脑病危险性。新生儿胆红素脑病第5页胆红素脑病发病机制胆红素与白蛋白联结影响原因：未结合胆红素在血浆中主要以与白蛋白联结胆红素形式(}z_)存在，仅有极少部分以游离胆红素形式存在。当白蛋白与胆红素联结力降低(如LBW儿、低氧血症、低血容量、高渗血症、高热、高碳酸血症等病理状态下)时，或当白蛋白胆红素联结量降低(如游离脂肪酸、水杨酸盐、磺胺类、叫噪美辛、苯甲醇及一些头抱类等竞争性联结物在体内增多)时，均可影响白蛋白胆红素联结力，造成体内游离胆红素水平增高。国外有学者认为游离胆红素>20.0umol/I_(1.17mg/dl)是发生胆红素脑病危险临界值。还有学者在进行体外细胞培养时发觉白蛋白能够保护脑细胞免受胆红素毒性作用。患病足月儿和早产儿胆红素与白蛋白联结能力降低，且这些患儿血清白蛋白浓度常较低，所以与健康足月儿相比，患病足月儿和早产儿即使胆红素水平较低，其发生胆红素脑病危险性也较高。组织摄取胆红素速率依赖于胆红素与白蛋白联结力和pH，己知酸性增加时胆红素溶解性降低，组织摄取和沉淀增加新生儿胆红素脑病第6页胆红素脑病发病机制血脑屏障通透性:BBB是存在于脑毛细血管内皮和脑实质间屏障;它限制了一些物质进人中枢神经系统。脉络丛是血液与脑脊液之间屏障。BBB由紧密联结内皮细胞连续排列组成，限制细胞间弥散。正常BBB阻止大量水溶性物质、蛋白质和大分子渗透，但可渗透低分子量、未与白蛋白紧密联结脂溶性物质。大分子如白蛋白不能透过BBB，但当输注高渗溶液时BBB能够渗透。在未成熟儿、足月儿缺氧窒息、脱水、高热、高渗血症、高血压、高碳酸血症和脑膜炎、败血症等病理状态下，BBB开放，此时不但游离胆红素、未结合胆红素能够经过BBB，白蛋白联结胆红素复合物、结合胆红素也可经过BBB.细胞保护作用：:最近研究提醒P一糖蛋白(P_g1Y_coprotein,P-gp)是脑毛细血管内皮细胞和BBB星形细胞上ATP依赖血浆膜转运蛋白，广泛作用于各种底物穿过生物膜。未结合胆红素是P-gP一个作用底物，P-gl>能限制亲脂性物质经过，可在限制胆红素进入中枢神经系统中起保护作用。2.胆红素在细胞水平毒性：胆红素怎样产生细胞水平毒性作用也存在争议。有几个假说:①经细胞膜脂质穿过到亚细胞器(如线粒体)脂质，干扰能量代谢;②与特异膜、细胞器或细胞质蛋白结合，抑制其功效;③损伤和直接干扰DNA功效。新生儿胆红素脑病第7页临床表现胆红素脑病患儿黄疽多较严重，全身皮肤钻膜呈重度黄染，血清胆红素常在342.2umol/L(20mg/dl)以上，早产儿可发生在较低胆红素水平时，尤其是有高危原因者。胆红素脑病多见于出生后1周内，最早可于出生后1--2天内出现神经症状。溶血性黄疽出现较早，多发生于出生后3--5天。未成熟儿或其它原因所致者大多见于出生后6--10天。先天性葡萄糖醛酞转移酶缺乏症所致胆红素脑病多发生于出生后2--5周。发生胆红素脑病血清胆红素阈值依日龄而异，足月儿多在342.2--427.5umo1/L(20--25mg/dl)以上。当早产、窒息、呼吸困难或缺氧、严重感染、低白蛋白血症、低血糖、低体温、酸中毒或体重低于1.5kg时，血清胆红素低于临界值亦可发生胆红素脑病。普通可于重度黄疽高峰后12--48小时出现症状。新生儿胆红素脑病第8页临床表现胆红素脑病经典症状，以往将胆红素脑病分为4期:警告期、痉挛期、恢复期和后遗症期，现多将前三期称为急性胆红素脑病，第四期称为慢性胆红素脑病。急性胆红素脑病经典急性胆红素脑病经历3个临床阶段。第一阶段在生后前几天，反应略低下，嗜睡，轻度肌张力减低，活动降低，吸吮弱，轻微高调哭声。此阶段胆红素水平若能快速降低，上述表现是可逆。第二阶段表现易激惹、哭声高调，拒乳，呼吸暂停、呼吸不规则、呼吸困难，嗜睡和肌张力增高。肌张力增高累及伸肌群，可呈角弓反张，可伴有惊厥，或有发烧，系因为间脑受累所致。重症者可深度昏迷，甚至中枢性呼吸衰竭而死亡。此阶段出现肌张力增高者可发展为慢性胆红素脑病，如紧急换血可能逆转中枢神经系统改变。第三阶段通常在1周后，肌张力增高消失，转为肌张力减低。随即吸吮力和对外界反应渐渐恢复，继而呼吸好转，1--2周后急性期症状可全部消失。

新生儿胆红素脑病第9页临床表现慢性胆红素脑病急性胆红素脑病到慢性胆红素脑病即核黄疽后遗症期有一个演变过程。慢性胆红素脑病经典表现通常在1岁前，婴儿喂养困难，进而高调哭声和肌张力减低，但深膛反射增强，连续颈强直，运动发育迟缓。普通在6--7岁之前平静时肌张力低下，直到学龄期，转为肌张力增高。新生儿胆红素脑病第10页急性胆红素脑病主要临床特点早期轻度木僵（“嗜睡”，“昏睡”）轻度肌张力减低，运动降低吸吮乏力，哭声高尖中期

中度木僵—激惹肌张力改变不一致—通常增高，有些出现角弓反张喂养困难，哭声高尖极期

深度木僵至昏迷肌张力增高，有些出现角弓反张不进食，尖声尖叫新生儿胆红素脑病第11页慢性胆红素脑病主要临床特点锥体外系异常：尤其是手足徐动凝视障碍：尤其是不能向上看，即“娃娃眼”听力障碍：高频听力受损，听神经病变，或听觉不一样时牙釉质发育异常:有绿色牙或棕褐色牙，门齿有弯月形缺点智力缺点：仅少数智力发育迟滞新生儿胆红素脑病第12页临床表现经典核黄疸后遗症由四联症组成:①锥体外系运动障碍:表现相对持久或连续终生，主要表现为手足徐动，可早在生后18个月出现，也可晚至8--9岁。严重时手足徐动可妨碍四肢功效发育。严重受累儿童可有发音困难、表情怪异、流涎以及咀嚼和吞咽困难。②听力异常:听力损害是胆红素神经毒性一个突出表现，脑干听觉通路对胆红素毒性作用尤其敏感。经过病理研究及脑干听觉诱发反应(BAER)发觉脑干损伤，尤其是耳蜗核损伤，是听力丧失主要原因。通常高频听力丧失最严重，在VL-BW儿可引发感觉神经性听力丧失。③眼球运动障碍:表现为眼球转动困难，尤其是向上凝视受限，常呈“娃娃眼”，提醒神经损害发生在动眼神经核上一水平。④牙釉质发育异常:有绿色牙或棕褐色牙，门齿有弯月形缺点，因为釉质发育不全所致。胆红素毒性这些后遗症也可发生在新生儿期从未出现过急性胆红素脑病婴儿。另外，早期流行病学研究提醒有些新生儿可有亚临床型胆红素脑病后遗症，如仅表现轻度运动功效障碍和(或)认知功效异常。3.早产儿胆红素脑病特点尸检已证实低胆红素水平早产儿也可有核黄疽病理改变，但在随访中少有经典核黄疽表现。在新生儿期也无胆红素脑病特异表现。以往研究证实听觉损害是胆红素神经毒性最敏感指标，是低胆红素早产儿胆红素脑病主要表现。与足月儿不一样，锥体外系异常少见。首先原因是早产儿很轻高胆红素血症即得到了主动治疗;另外，可能与早产儿中枢神经系统发育不成熟相关。与足月儿相比，早产儿对胆红素通透性和代谢存在差异，早产儿脑可经过重塑或修复来代偿。新生儿胆红素脑病第13页诊疗出生后1周内新生儿，有重度高胆红素血症，尤其存在早产、溶血病、缺氧、酸中毒、感染等高危原因，在黄疽高峰期出现神经系统异常表现时，应考虑胆红素脑病。急慢性胆红素脑病诊疗可经过磁共振影像确定。MRI表现T1和T2加权像都可见到苍白球对称性高强度信号是胆红素损害最具特征性改变。新生儿胆红素脑病第14页预防和治疗1早期干预治疗是预防重症新生儿高胆红素血症发生和预防胆红素脑病关键点。光照疗法、换血疗法和药品疗法均能降低血清胆红素。输注白蛋白或血浆可降低游离胆红素。及时治疗窒息、低血糖、酸中毒和感染可降低未结合胆红素发展成胆红素脑病危险J胜。对生后72小时内出院新生儿应及时(出院48小时)随访预防重症高胆红素血症发生。宫内诊疗和治疗新生儿溶血病是预防胆红素脑病发生方法之一。对新生儿高胆红素血症，必须及早进行处理，以预防其发展成胆红素脑病。新生儿胆红素脑病第15页预防和治疗21.产前预防做好产前检验和宣传教育工作，尽可能预防早产和难产。预防孕妇感染、治疗孕妇疾病，对疑有溶血病史者，可监测孕妇血清抗体滴定度、置换血浆、服用苯巴比妥、做好换血应有准备。临产前不可滥用维生素K及磺胺类等药品。2.产后预防(1)新生儿尤其是早产儿不宜使用维生素K3,磺胺类、水杨酸盐、吲哚美辛等药品。所以，当早产儿需应用吲哚美辛关闭动脉导管时，应确保胆红素在安全水平下使用。预防新生儿感染不宜用磺胺异嗯噢或一些头孢类等药品。(2)若黄疸发生早，进展快者亲密监测血清胆红素水平，达光疗指标应及早给予治疗，必要时给予血浆或白蛋白以降低游离胆红素经过BBB危险性。(3)合并症诊治:当存在低氧血症、低血糖、酸中毒时，可影响BBB通透性，需及时纠正，防止或降低因高胆红素血症发展成胆红素脑病危险性。新生儿胆红素脑病第16页预防和治疗3(4)药品疗法:酶诱导剂(如苯巴比妥、尼可刹米等)能激活葡萄糖醛酞转移酶，使未结合胆红素转化成结合胆红素，并能改进毛细胆管通透性，有利胆作用，但作用较慢，自普遍应用光疗后，已经较少应用。(5)换血疗法;在严密监测新生儿高胆红素血症发展同时，做好换血一切准备，如配血、换血前应用白蛋白等办法。对严重高胆红素血症要进行换血治疗，以挽救患儿生命。新生儿胆红素脑病第17页预防和治疗4(6)对BBB功效还未完善早产儿、LBW儿或BBB开放黄疸患儿，凡出现嗜睡、反应迟钝、张力低下、凝视时即使血清胆红素不甚高，也要引发足够重视，进行严密监测及干预。有报道对VLBW早产儿，出现皮肤黄染即给予预防性光疗，可降低高胆红素血症和低胆红素水平胆红素脑病发生率。3.治疗已发生胆红素脑病者，依据各期表现给予对症治疗。后遗症期可指导早期干预智能和运动发育。新生儿胆红素脑病第18页新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）汉中市铁路中心医院略阳医院—李慎晔年12月5日新生儿胆红素脑病第19页HIE定义新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemicencephalopathy，HIE）是指各种围生期窒息引发部分或完全缺氧、脑血流降低或暂停而造成胎儿或新生儿脑损伤。新生儿缺氧缺血性脑病是引发新生儿急性死亡和慢性神经系统损伤主要原因之一。新生儿胆红素脑病第20页病因---缺氧是关键

围生期窒息是最主要病因有些人汇报，不一样时间发生缺氧所占百分比分别为:出生前出生前并出生时55%,出生时35%,，出生后10%,出生前缺氧主要是胎儿宫内窘迫，表现为胎心率异常、羊水胎粪污染及胎动降低。胎儿宫内窘迫原因，可与孕母患有全身性疾病如妊娠高血压疾病、贫血、糖尿病、心肺疾患等相关;也可因为胎盘、脐带异常等影响了胎盘血液供给和胎母间气体交换所致。出生后缺氧主要原因是严重影响机体氧合状态新生儿疾病，如肺炎，胎粪吸人综合征、重度溶血、休克等，如不能及时给予正确治疗，可造成HIE发生。新生儿胆红素脑病第21页脑血流改变缺氧缺血加重→脑血流重新分布脑血管自主调整功效障碍脑组织代谢改变能量衰竭细胞膜上钠钾泵功效不足Ca2+通道开启异常氧自由基损伤兴奋性氨基酸神经毒性发病机制新生儿胆红素脑病第22页

缺氧缺血加重→脑血流重新分布缺氧缺血为部分性或慢性大脑半球血流↓大脑前、中、后动脉边缘带（矢状旁区及其下白质）受损代谢最旺盛部位血流↑基底神经节、丘脑、脑干、小脑血流↑脑血流改变发病机制1新生儿胆红素脑病第23页大脑大动脉分布大脑前动脉大脑中动脉大脑后动脉新生儿胆红素脑病第24页缺氧为急性完全性丘脑、脑干受损

大脑皮层、甚至其它器官不发生缺血损伤发病机制1脑血流改变缺氧缺血加重→脑血流重新分布新生儿胆红素脑病第25页

选择性易损区（selectivevulnerability)

足月儿

早产儿脑组织内在特征不一样而含有对损害特有高危性

大脑矢状旁区脑组织脑室周围白质区新生儿胆红素脑病第26页矢状旁区损伤图解新生儿胆红素脑病第27页

脑血管自主调整功效障碍脑血管自主调整功效障碍血压高

血压低压力被动性脑血流缺氧、高碳酸血症脑血流过分灌注脑血流降低

颅内出血缺血性脑损伤脑血流改变发病机制2新生儿胆红素脑病第28页脑组织代谢改变缺氧脑组织无氧酵解↑组织中乳酸堆积能量产生↓↓能量衰竭钠钾泵功效不足Ca2+通道开启异常氧自由基损伤兴奋性氨基酸神经毒性发病机制3新生儿胆红素脑病第29页细胞膜上钠钾泵功效不足细胞膜上钠钾泵功效不足Na+、水进入细胞内细胞源性脑水肿新生儿胆红素脑病第30页Ca2+通道开启异常Ca2+通道开启异常Ca2+内流脑细胞损伤受Ca2+调整酶被激活磷脂酶激活蛋白酶激活脑细胞完整性及通透性破坏新生儿胆红素脑病第31页氧自由基损伤ATPADPAMP腺苷次黄嘌呤黄嘌呤脱氢酶Ca+蛋白水解酶O2次黄嘌呤氧化酶缺氧缺血再灌注尿酸+O2-

新生儿胆红素脑病第32页Na+、Ca2+内流突触后谷氨酸受体激活突触间隙内谷氨酸↑突触前神经元释放兴奋性氨基酸-谷氨酸↑突触后谷氨酸回摄↓能量连续衰竭凋亡细胞水肿坏死兴奋性氨基酸神经毒性突触超微结构新生儿胆红素脑病第33页病理学改变脑水肿早期主要病理改变选择性神经元死亡及梗死（多见于足月儿）部位脑皮质（呈层状坏死）、海马、基底节、丘脑、脑干和小脑半球后期软化、多囊性变或瘢痕形成

新生儿胆红素脑病第34页出血脑室、原发性蛛网膜下腔、脑实质出血早产儿脑室周围白质软化（PVL）脑室周围室管膜下-脑室内出血（PVH-IVH）病变范围和分布取决于脑成熟度、严重程度及连续时间新生儿胆红素脑病第35页脑室周围白质软化（PVL）新生儿胆红素脑病第36页临床表现取决于缺氧连续时间和严重程度依据意识、肌张力、原始反射改变、有没有惊厥、病程及预后等，分为轻、中、重三度新生儿胆红素脑病第37页意识过分兴奋嗜睡、迟钝昏迷肌张力正常减低松软原始反射拥抱反射稍活跃减弱消失吸吮反射正常减弱消失惊厥无常有频繁发作中枢性呼吸衰竭无无或轻常有瞳孔改变无无或缩小不对称或扩大前囟张力正常正常或稍饱满饱满担心病程及预后兴奋症状在24小症状在多在1周末病死率高，多在时内最显著，3天消失，10天后仍不1周内死亡，存活内渐消失，预后好消失者可能有后遗症症状可连续数周，后遗症可能性大分度轻度中度重度

HIE临床分度新生儿胆红素脑病第38页辅助检验血清肌酸磷酸激酶同工酶神经元特异性烯醇化酶腰穿B超CT扫描（MRI）核磁共振氢质子磁共振波谱（1HMRS）脑电图新生儿胆红素脑病第39页腰穿无围生期窒息史，需要排除其它疾病引发脑病时进行，应行脑脊液常规、生化及脑特异性肌酸激酶检测辅助检验新生儿胆红素脑病第40页无创价廉床边操作动态随访对PVH-IVH、PVL及囊性病变较高敏感性

头颅B超辅助检验新生儿胆红素脑病第41页CT扫描了解脑水肿范围了解颅内出血类型对判断预后有一定参考价值最适检验时间生后2～5天辅助检验新生儿胆红素脑病第42页磁共振成像

(MRI)分辩率高，三维成像，显示清楚无创能清楚显示B超或CT不易探及部位对于足月儿和早产儿脑损伤判断都有较强敏感性辅助检验新生儿胆红素脑病第43页脑电图客观反应脑损害程度判断预后有利于惊厥诊疗

在生后1周内检验，表现为脑电活动延迟，异常放电，背景活动异常(以低电压和暴发抑制为主)等辅助检验新生儿胆红素脑病第44页中华医学会儿科学分会新生儿学组制订

足月儿HIE诊疗标准()诊断新生儿胆红素脑病第45页有明确可造成胎儿宫内窘迫异常产科病史，以及严重胎儿宫内窘迫表现（胎心<100次，连续5min以上和(或)羊水Ⅲ度污染），或在分娩过程中有显著窒息史出生时有重度窒息，指Apgar评分1min≤3分,并延续至5min时仍≤5分；或出生时脐动脉血气pH≤7

足月儿HIE诊疗标准新生儿胆红素脑病第46页出生后很快出现神经系统症状，并连续24h以上如意识改变(过分兴奋、嗜睡、昏迷)，肌张力改变(增高或减弱)，原始反射异常(吸吮、拥抱反射减弱或消失)，惊厥，脑干征状(呼吸节律改变、瞳孔改变、对光反应迟钝或消失)和前肉张力增高;排除电解质紊乱、颅内出血和产伤等原因引发抽搐，以及宫内感染、遗传代谢性疾病和其它先天性疾病所引发脑损伤

确诊同时具备以上4条拟诊病例第4条暂不能确定者当前尚无早产儿HIE诊疗标准！

新生儿胆红素脑病第47页三项支持三项对症治疗控制惊厥治疗脑水肿新生儿期后治疗

治疗新生儿胆红素脑病第48页三项支持治疗中心维持良好通气功效关键办法维持脑和全身良好血液灌