胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药

胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药第1页/共62页2传出系统药物分类拟似药胆碱受体激动剂拟胆碱药胆碱酯酶抑制药肾上腺素受体激动剂拮抗药胆碱受体阻断药抗胆碱药胆碱酯酶复活药肾上腺素受体阻断药

去甲肾上腺素神经阻滞药第2页/共62页3肾上腺素能与胆碱能神经生理效应比较第3页/共62页4肾上腺素能与胆碱能神经生理效应比较第4页/共62页5传出系统药物分类拟似药胆碱受体激动剂拟胆碱药胆碱酯酶抑制药

肾上腺素受体激动剂拮抗药胆碱受体阻断药抗胆碱药

胆碱酯酶复活药

肾上腺素受体阻断药

去甲肾上腺素神经阻滞药第5页/共62页6第六章

胆碱受体激动药和作用于

胆碱酯酶药第6页/共62页7运动神经通路肾上腺交感通路副交感通路交感通路第7页/共62页8乙酰胆碱的合成:原料：胆碱、乙酰辅酶A催化酶：胆碱乙酰转移酶－Chat部位：神经末梢贮存：囊泡胆碱乙酰转移酶－Chat乙酰胆碱原料：胆碱、乙酰辅酶A第8页/共62页9递质的消除－突触传递的终止递质被突触部位的酶催化降解胆碱酯酶乙酰胆碱胆碱＋乙酸

第9页/共62页10抑制递质的消除促进递质的合成促进递质的释放fampridine抑制递质的释放受体的激动或拮抗第10页/共62页11N受体:离子通道受体

M受体:G-蛋白偶联受体M1：IP3，DAGM2：心脏，抑制cAMP的生产，增加cGMPM3：腺体，产生IP3第11页/共62页12传出系统药物分类拟似药胆碱受体激动剂拟胆碱药胆碱酯酶抑制药肾上腺素受体激动剂拮抗药胆碱受体阻断药抗胆碱药胆碱酯酶复活药肾上腺素受体阻断药

去甲肾上腺素神经阻滞药第12页/共62页13M、N胆碱受体激动药第一节胆碱受体激动剂第13页/共62页14SomeCholineEsters(Miochol)(Acetyl-b-methylcholine)(Urecholine)第14页/共62页15EffectorOrganReceptorTypeResponseEyeSphinctermuscle,irisCiliarymuscleM2,M3M2,M3Contraction(miosis)ContractionSalivaryGlandsM2,M3StimulationSweatGlandsM2,M3StimulationCentralNervousSystemM1,M2,M3(atleast)ActivationorInhibitionAutonomicGangliaN1StimulationAdrenalMedullaN1StimulationSkeletalMuscleN2StimulationCholinergicReceptorDistributionandEffects第15页/共62页16M1M2M3M4M5TypeNeuralCardiacGlandularLocationNeurons,brain,autonomicgangliaHeart(atria,conductionfibers),adrenergic&cholinergicterminals,brainExocrineglands,smoothmuscle(esp.visceral)Brain,else-where?BrainCellularEffects,2ndMessengersPImetabolism,depol.ofnervecellsInhibitionofadenylylcyclasePImetab.InhibitionofadenylylcyclasePImetab.GeneNomenclaturem1m2m3m4m5MAchRReceptorSubtypeDifferences第16页/共62页17PharmacologicalcomparisonsamongAchanditsanalogs第17页/共62页18M受体激动剂－muscarinicagonists二、M胆碱受体激动剂毒蕈碱第18页/共62页19毛果芸香碱

pilocarpine1.化学：叔胺、水溶液稳定2.药理作用：激动M受体，表现M样作用（1）眼：缩瞳、降低眼内压、调节痉挛（2）腺体：分泌增加（3）平滑肌：消化道、呼吸道平滑肌收缩3.临床应用：主要用于眼科。滴眼作用迅速、维持较久。注意压迫内眦，避免吸收致全身不良反应。（1）青光眼（2）缩瞳第19页/共62页20TreatmentofglaucomawithmuscarinicagonistsPilocarpine(amiotic)第20页/共62页21第21页/共62页22毛果芸香碱

pilocarpine1.化学：叔胺、水溶液稳定2.药理作用：激动M受体，表现M样作用（1）眼：缩瞳、降低眼内压、调节痉挛（2）腺体：分泌增加（3）平滑肌：消化道、呼吸道平滑肌收缩3.临床应用：主要用于眼科。滴眼作用迅速、维持较久。注意压迫内眦，避免吸收致全身不良反应。（1）青光眼（2）缩瞳第22页/共62页23烟碱：作用于N1、N2受体。小剂量激动，大剂量阻断。山梗菜碱：N1受体激动作用。主要用作呼吸兴奋剂三、N胆碱受体激动剂第23页/共62页24第24页/共62页25第二节胆碱酯酶抑制剂减少乙酰胆碱的降解，提高突触部位乙酰胆碱的浓度，增强乙酰胆碱的作用（强度和时程）第25页/共62页26胆碱酯酶分类乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase)-真性胆碱酯酶：神经系统、红细胞、肌组织，最佳底物为乙酰胆碱。丁酰胆碱酯酶（butylcholinesterase)-假性胆碱酯酶：血浆、肝脏、神经角质细胞，最佳底物为丁酰胆碱、苯甲酰胆碱。第26页/共62页27胆碱酯酶的结构StructureofAchEAcetylcholinesterase(AchE)isanenzyme,whichhydrolysestheneurotransmitteracetylcholine.

TheactivesiteofAChEis

madeupoftwosubsites两个部位,bothofwhicharecriticaltothebreakdownofACh.The

anionicsite（阴离子部位）servestobindamoleculeofAChtotheenzyme.OncetheAChisbound,thehydrolyticreactionoccursatasecondregionoftheactivesitecalled

theesteraticsubsite（酯解部位.Here,theesterbondofAChisbroken,releasingacetateandcholine.Cholineisthenimmediatelytakenupagainbythehighaffinitycholineuptakesystemonthepresynapticmembrane.第27页/共62页28CholinesteraseMechanismofAction第28页/共62页29CholinesteraseMechanismofAction第29页/共62页30CholinesteraseMechanismofAction第30页/共62页31CholinesteraseMechanismofAction第31页/共62页32CholinesteraseMechanismofAction第32页/共62页33胆碱酯酶抑制剂的作用增强副交感神经节后纤维的作用提高神经节的传导中枢胆碱能作用.第33页/共62页34胆碱酯酶抑制剂分类可逆性：以外周作用为目的：代表药－新斯的明，主要用于重症肌无力以中枢作用为目的：代表药多奈哌齐，主要用于老年性痴呆难逆性：有机磷：农药和军事毒剂氨基甲酸酯类：农药第34页/共62页35一、易逆性胆碱酯酶抑制剂新斯的明化学和药动学：具季胺基团－吸收少、不易透过血脑屏障药理作用机制：（1）可逆抑制AChE（与其结合时间长于Ach）。（2）直接作用与N2受体。药理作用表现：骨骼肌作用最强，胃肠道和膀胱平滑肌作用较强，其他作用较弱。临床应用：重症肌无力、手术后腹气胀及尿潴留、阵发性室上性心动过速不良反应：胆碱能危象、禁忌症：支气管哮喘、机械性肠梗阻、尿路梗塞第35页/共62页36胆碱酯酶抑制剂第36页/共62页37一、易逆性胆碱酯酶抑制剂新斯的明化学和药动学：具季胺基团－吸收少、不易透过血脑屏障药理作用机制：（1）可逆抑制AChE（与其结合时间长于Ach）。（2）直接作用与N2受体。药理作用表现：骨骼肌作用最强，胃肠道和膀胱平滑肌作用较强，其他作用较弱。临床应用：重症肌无力、手术后腹气胀及尿潴留、阵发性室上性心动过速不良反应：胆碱能危象、禁忌症：支气管哮喘、机械性肠梗阻、尿路梗塞第37页/共62页第38页/共62页39Myasteniagravis第39页/共62页40MGpathogenesis:AChRantibodiesAChRabsIgGorIgMTargetallsubunitsFetaloradultreceptorsRecognize1000sdiffepitopesononesubunitMIRsubunitAChR第40页/共62页41MG–clinicalfeaturesFluctuatingmuscleweaknessGeneralizedMG–80%90%:Eyes Ptosis+ophthalmoplegia15%pureocularMG67%presentwitheyeproblems80%:Swallowingandchewing 70%:Limbandtrunk5%:Respiratorymuscles

OcularMG-20%第41页/共62页42*重症肌无力的眼部表现正常肌无力第42页/共62页43一、易逆性胆碱酯酶抑制剂新斯的明化学和药动学：具季胺基团－吸收少、不易透过血脑屏障药理作用机制：（1）可逆抑制AChE（与其结合时间长于Ach）。（2）直接作用与N2受体。药理作用表现：骨骼肌作用最强，胃肠道和膀胱平滑肌作用较强，其他作用较弱。临床应用：重症肌无力、手术后腹气胀及尿潴留、阵发性室上性心动过速不良反应：胆碱能危象、禁忌症：支气管哮喘、机械性肠梗阻、尿路梗塞第43页/共62页44易逆性胆碱酯酶抑制剂不良反应分析

以外周作用为目的时，中枢作用成为不良反应。以中枢作用为目的时，外周作用成为不良反应。解决办法：化学的药理的???

第44页/共62页45二、难逆性胆碱酯酶抑制剂有机磷酸酯化学和药动学：酯类－易吸收、代谢转化－氧化增毒(一般情况），水解解毒。药理作用机制：不可逆抑制AChE？！中毒表现：（1）M样作用症状：眼、口、呼吸道、消化道、心血管（2）N样作用症状：神经肌肉作用、神经节（3）中枢作用解救原则：清除毒物、胆碱酯酶复活剂、抗胆碱药第45页/共62页46第46页/共62页47第47页/共62页48有机磷酸酯类胆碱酯酶抑制剂第48页/共62页49二、难逆性胆碱酯酶抑制剂有机磷酸酯化学和药动学：酯类－易吸收、代谢转化－氧化增毒，水解解毒。药理作用机制：不可逆抑制AChE。中毒表现：（1）M样作用症状：眼、口、呼吸道、消化道、心血管（2）N样作用症状：神经肌肉作用、神经结（3）中枢作用解救原则：清除毒物、胆碱酯酶复活剂、抗胆碱药第49页/共62页50AcuteEffectsofPesticidePoisoningRashHeadacheBlurredVisionChestPainExcessiveSweatingNauseaandVomiting/teach/pesticide第50页/共62页51二、难逆性胆碱酯酶抑制剂有机磷酸酯化学和药动学：酯类－易吸收、代谢转化－氧化增毒，水解解毒。药理作用机制：不可逆抑制AChE。中毒表现：（1）M样作用症状：眼、口、呼吸道、消化道、心血管（2）N样作用症状：神经肌肉作用、神经结（3）中枢作用解救原则：清楚毒物、胆碱酯酶复活剂、抗胆碱药第51页/共62页52第三节胆碱酯酶复活剂第52页/共62页53胆碱酯酶复活剂的作用第53页/共62页54碘解磷定－PAM－I化学和药动学：肟（=NOH）结构，含季胺基团－不易吸收、不易透过血脑屏障，t1/2短。药理作用机制：（1)使磷从磷酰化胆碱酯酶解离，复活胆碱酯酶。（2）直接结合有机磷。（3）大剂量阻断神经肌肉接头，抑制胆碱酯酶。应用：有机磷中毒（1）早期重复、足量使用（2）与抗胆碱药联合使用换代产品－氯磷定第54页/共62页55胆碱酯酶