肺癌诊断治疗进展

肺癌诊断治疗进展第1页/共50页

微乳头为主（预后差）Miciopapillarypredominant

实性为主含有粘液SolidpredominantWithmucinproduction其他侵袭性腺癌VailantsofinvasiveadCa

侵袭性粘液腺癌(前粘液性BAC）InvasionmucinousadCa

胶质，胚胎（高及低变）肠型Colloid,FetalEnteric

非贴壁图型第2页/共50页对2011年肺adCa新分类的临床解读一取消了细支气管肺泡癌命名（BAC）二将BAC据大小、侵犯范围、程度、含否粘液分入各亚型adCa(一）大小≤3cm——A1S.MIA（二）侵犯范围：血管、淋巴道、胸膜、基质无侵犯——原位adCa(AIS)

侵犯≤0.5cm——小侵袭性adCa（MIA）侵犯＞0.5cm——侵袭性adCa(IA)（三）含否粘液非粘液为主——AISMIAIA

粘液性——侵袭性粘液性adCa（IMA)（四）贴壁状生长第3页/共50页三侵袭性腺癌：除贴壁状生长为主外，有腺泡、乳头、微乳头（新添）及实性为主含粘液肿瘤

四其他侵袭性腺癌有侵袭粘液性adCa（前粘液

BAC）、胶质、胚胎、肠第4页/共50页五预后有关：含粘液，分级高，微乳头预后差六AAH、MIA、IA均有多发，切除标本中AAH占7%AIS、MIA占8%-22%

筛查中18%，考虑为疾病发展的表现，前3者生长缓慢第5页/共50页七adCa组织亚型CT中的表现特点（可相互交叉）AAH≤0.5cm，GGN（非实质结节）淡而隐约之GGO表现AIS常呈纯GGN或粘液性AIS，呈实质或实变状，较AAH浓MIA部分实质，GGO为主，中心实质<0.5cm，也可实质性LPA贴壁状adCa第6页/共50页不典型腺瘤增生：少见的明显AAH病变。病变内可见肺泡腔隙第7页/共50页不典型腺瘤增生：切除的肺腺癌左侧，偶然发现的AAH第8页/共50页第9页/共50页术前胸部CT第10页/共50页术前胸部CT第11页/共50页昆虫样（腺癌）昆虫样（腺癌）桑椹样（腺癌）纽扣样（粘液性腺癌）类飞禽样(腺癌)第12页/共50页实质性（乳头状腺癌）非实质性AIS部分实质性（腺癌MIA)第13页/共50页小泡征（腺癌）空洞征（腺癌）支气管造影征（腺癌)血管进入征（IA）第14页/共50页PET:AAHAIS常不能测出SUV↑，可反应缓解状况和生存率相反第15页/共50页九分子表现：（一）长在末端气道adCaTTF-1(+)

长在支气管adCaTTF-1(-)

（二）EGFRCopy在侵袭、转移时扩展广泛（三）侵袭性粘液性adCa（前粘液性BAC）有Kras突变乏EGFRmu大部TTF-1（-）

第16页/共50页（四）中占5%，多见于年轻、

EML4-ALK在adC男性、不吸或轻度吸烟者。a可见于腺泡、乳头、筛状、有粘液和印戒细胞的adCa中大部EML4-ALK肿瘤TTF-1（+）、P63（+）但EGFR、Krasmu常（-）P53mu少第17页/共50页EGFR突变肿瘤首由2004年发现于肺癌（Nsclc)特点：EGFR突变检测阳性

——对EGFRTK1敏感RR75%一代 TK1中位生存期>2年

——预后标志TK1——亚洲人阳性率高于白种人25%- 30%：10%——腺癌、女性、不吸烟阳性率高第18页/共50页EGFR突变NSCLC可用TK1作一线、二、三线治疗一代EGFRTK1原发耐药

——25%突变NSCLC为原始耐药

——exon20占NSCLC5%,T790M突变自exon20转译(占耐药的50%)

——野生型EGFRKras15%+ALK5%+BRAF3%——其他非基因基础机制HGFMET(占耐药的20%)活化

第19页/共50页EGFRTK1获得耐药

用过单药EGFRTK1：有突变和/或有效；病变进展（用RECIST影响评价）

T790MMET扩增克服获得耐药二代EGFRTK1BIBW2992PF00299804

三代EGFRTK1

联合用药BIBW2992+rapamycinBIBW2992+C225第20页/共50页2011年NSCLC手术联合化疗的研究（RCT)第21页/共50页年份研究篇/例期别方案HR备注2005M.A25/8264Ⅰ-ⅢNCT（6篇）0.660.48-0.93用ELCWP,Chelmer-s法评分ACT（19篇）0.840.78-0.89Ⅰ-ⅡACT0.880.83-0.94在Ⅰ-Ⅱ期中显著ⅢNCT0.650.41-1.04Ⅲ期见+S的生存倾向无统计意义ACT0.850.69-1.04BerhmansLungCancer200549:13-23备注：RCT随机研究，MA荟萃分析；NCT新辅助化疗。ACT辅助化疗第22页/共50页小结2005年前发表化疗手术联合，25篇 8264例，NCT*6，ACT*19，均以加 化疗者有生存益处。

NCTHR为0.66，ACT为0.84Ⅰ、Ⅱ期ACT有明显意义，Ⅲ期中仅见 NCT化疗有益的倾向性无统计学意义第23页/共50页手术联合化疗的研究

新辅助化疗（NCT）T3N1,I,II年份例数期别方案降期RR5年HR备注2007519Ⅰ61%Ⅱ31%含铂+S+CT*331%49%1.020.81-1.31无益不增加并发症2010624Ⅰa,bⅡ,ⅢN1TCBP+S:S:S+ACT*338%34.1%36.6%0.96P=0.74无益术后死亡率相等2005354（欧洲S9900）早期41%0.79P=0.11早闭早闭JafriSHandM111SG.Therapy20118/123-31第24页/共50页小结早期Ⅰ、Ⅱ、T3N1NSCLC术后应作 ACT、 NCT虽见改善生存期，但仍 需等进一步研究第25页/共50页局部晚期NSCLC的NCT荟萃分析（RCTS）年份研究例/篇方案HR5年OSP备注2006BurdittM.A988/7NCT+S:S0.820.69-0.97提高6%自14%-20%0.02有益2010SongM.A3224/13(含Burditt)Ⅲ期1583）NCT+S:SNCT+S:S0.840.77-0.920.840.75-0.950.00010.005有益有益第26页/共50页

HRplotforoverallsurvival0.50.711.52FavoursexperimentalFavourscontrolHazardRatioExp[(O-E)/V],Fixed,95%CIYearHazardRatioExp[(O-E)/V],Fixed,95%CI1.10[0.41,2.93]19900.56[0.31,1.01]19980.50[0.30,0.85]19990.87[0.71,1.07]20010.83[0.64,1.07]20020.68[0.46,1.00]20031.19[0.69,2.05]20031.06[0.76,1.48]20030.83[0.67,1.03]20040.91[0.55,1.50]20050.83[0.61,1.13]20061.02[0.80,1.31]20070.63[0.46,0.87]20080.84[0.77,0.92]StudyorSubgroupNCSUREventsTotalEventsTotalTotal(95%CI)16371587Totalevents9831031Heterogeneity:Chi²=15.88,df=12(P=0.20);I²=24%Testforoveralleffect:Z=3.82(P=0.0001)StudyorSubgroupNCSUREventsTotalEventsTotalTotal(95%CI)16371587Totalevents9831031Heterogeneity:Chi²=15.88,df=12(P=0.20);I²=24%Testforoveralleffect:Z=3.82(P=0.0001)JThoracOncol.2010Apr;5(4):510-6Dautzenberg813813Roth19282732Rosell25303030Zhou206314235310Depierre110179123176Li59774760JCOG28312431Liao7310865103Yao154234171222Sorensen28443546S990095180101174MRCLU22122258122261Ch.E.S.T5614143129第27页/共50页HRplotforoverallsurvivalinonlystageIIINSCLCHazardRatioExp[(O-E)/V],Fixed,95%CIYearHazardRatioExp[(O-E)/V],Fixed,95%CI0.50.711.52FavoursexperimentalFavourscontrol0.56[0.31,1.01]19980.50[0.30,0.85]19990.87[0.71,1.07]20011.04[0.69,1.57]20021.19[0.69,2.05]20031.31[0.79,2.16]20030.68[0.46,1.00]20030.83[0.67,1.03]20040.84[0.75,1.95]StudyorSubgroupNCSUREventsTotalEventsTotalTotal(95%CI)823763Totalevents574598Heterogeneity:Chi²=12.27,df=7(P=0.09);I²=43%Testforoveralleffect:Z=2.78(P=0.005)JThoracOncol.2010Apr;5(4):510-6Roth19282732Rosell25303030Zhou206314235310Depierre51724050JCOG28312431Liao32372428Li59774760Yao154234171222第28页/共50页小结

NCT有益，Ⅲ期较为明显，2篇 NCT的 M.A见生存有益第29页/共50页评论

NCT对NSCLC手术病员有益，Ⅲ期更 为明显。继续积累材料，建议作Ⅲ期NSCLC的 NCT和ACT比较化疗方案以三代/含铂为主分期力求正确，尤以Ⅲ期药物要求毒性 低下为争取NCT+S的重要目标（化疗 外，EGFRmu+)力求对机体损伤少第30页/共50页NCT研究虽有益但存在以下问题：1NCT研究较少，2005年前6篇201013篇2因ACT早有成功的阳性结果，Ⅲ期不宜设计NCT和单手术对照3NCT方案用或不用ACT或RT设计不一4二代、三代含铂方案的效果有差别?第31页/共50页NCT研究结果中值得注意的数字

缓解率32.6%——53%

降期29%——42%

化疗完成率66.2%——97%手术完成率74%——94%NCT肺毒性DLCO降低8%，P=0.00012/85例在NCT后因肺功能差而终止 手术CN和PN的比较27%CN0,1为pN2,44%CN2为pN0-1第32页/共50页2010近期含铂ACT荟萃分析研究例数期别方案5年益处%HRPALPI1209Ⅰ-ⅢAMVP30.960.81-10130.589IALT1867Ⅰ-ⅢAVinp或EP40.910.81-1.020.860.76-0.980.03BLT381Ⅰ-ⅢA含铂-2（2年）1.020.77-1.350.90BR10482Ⅰb-ⅡVnrP150.690.52-0.910.04Anita840Ⅰb-ⅢAVnrP90.80.66-0.960.017LACE4584Ⅰ-ⅢA含铂50.890.82-0.960.004IGR-MRC8147Ⅰ-ⅢA22/30含铂4-0.870.81-0.93<0.0000001第33页/共50页ACT评论

NSCLC除ⅠA外手术后可用ACT，ⅡⅢ期NSCLC更受推荐，较NCT受人注意

ⅠB期NSCLC，由NCCN指南推荐有以下危险因素，可用ACT

a分化不良；bNSE肿瘤；c血管侵犯；

d楔形切除e>4cm;f胸膜侵犯第34页/共50页2011年Ⅳ期NSCLC化疗概要第35页/共50页一线化疗三代化疗含铂方案，初治EGFRmu(-)或不明RR、SD（非PD）用4个周期,

2药化疗不>6周期，PD改二线药物。Beva+含铂：（注意除外Sq癌、脑转移、明显咯血和心血管疾病，器官功能低下、ps>1、用抗凝治疗和未控的高血压)Beva用到PDC225+含铂：用于EGFRIHC+，C225用到PDEGFRTKI：用于EGFRmu（+）者EGFRTKI不适和化疗同用，但近期FastactⅢ期研究，两者序贯用可提高PFS(7.6:6.0,p<0.0001)第36页/共50页

二线治疗一线PD后用药物包括DCT， ErlotinibGefitinib和Pem

三线治疗二线PD后，ps0-3用Erlotinib ,但迄今无用化疗有益之证 据，建议临床实验研究或BSC第37页/共50页转换维持治疗的研究第38页/共50页作者/年药物例数PFSHRPOSHRP备注Fidias2009DCT5.7:2.7月<0.00112.3:9.7月0.0853

DCTROB-DO-DCT无安慰剂Ciullamu2009FDAPem6634.3:2.6月0.502<0.00113.4:10.6月0.790.012仅对nonSq有益nonSq占74%0.447<0.0010.700.002RR3.4:0.5%P=0.042Cappu2202010FDAErlo889/1949EGFRIHC+EGFRmu+12.3:11.1w差1.2w12.3:11.1w0.710.10<0.001<0.001<0.00112:11月差1月0.80.0088RR11.9:5.4%Milles2009Kabbrnaver2010Erlo+B68/11604.8:3.7月0.720.00120.900.2686Erol+BevaRBeva不推荐Takada2010Gefi4.6:9.3月0.68<0.00113.7:12.9月0.860.11PFS临床不显Perol2010Gem或Erlo3.8:1.9月2.9:1.9月0.550.82<0.0010.0020.860.91Gem或Erol:OBDCT=Taxotere;Pem=Pemetrexate;Erol=Erlotinib;B=BevaGefi=Gefitinib;Gem=Gemzar;OB=观察第39页/共50页小结7篇转换维持治疗PFS均有统计学意义，OS仅2篇P值有意义，内Pem、Erol各一篇。PFS可用作疗效评价可行性的理由，以往10年来Ⅳ期NSCLC的MST自8%增迄13%。①从RCT研究结果疗效之提高不能以某药物来解释，但和2,3线治疗相关，仍以个体为宜。②近年肺癌治疗（药物）之进步，研究后续治疗不能固定，使OS评价增加难度。第40页/共50页7篇中2篇OS增高所用药物为Pem和Erol，可能和毒性低有关，有积累毒性药物如MMC、泰素类、长春碱铂类，不适用于维持治疗。目前RCT证据可说明转换维持治疗益处，有关持续维治研究于进行中.近日报告持续维持治疗-PARAMOUNT的PFS分别为4.1月:2.8月,以A+BSC优于安慰剂+BSC。第41页/共50页2012年靶点治疗在肺癌中的主要发展

EGFRTK1:IressaTarcevaAfatinib

抗血管原性靶点:Avastin恩度多靶点药物:

SorafenibSunitinibEGFRmabC225C-metmab

第42页/共50页GenomeProfileforAdenocarcinomaerlotinibcrizotinibsorafenib,MEKormTORinhibitor?Chemotherapy+/-bevacizumabModifiedfromLDing

etal.

Nature2008trastuzumablapatinibBIBW-2992MetMAborcrizotinibBIBF-1120BEZ235GSK2118436第43页/共50页ALK基因抑制剂:

Crizotinib

ALK

TK1:对ALK阳性NSCLC有显效，成为2011年NSCLC治疗药物的“明星”

ALK的发生率：4%(<1%11.6%)(日本报告6.7%）

ALK阳性临床特征：中数年龄54岁（ALK+）：64岁（ALK-）极大部分ALK（+）为腺癌含有印戒细胞