肝功能障碍患者合理用药

肝功能障碍患者合理用药第1页/共33页4/24/20232药物肝脏－肾脏与药物体内处置肝脏代谢（失活）（活化）肾脏排泄胆道排泄肝功能障碍药效增强药效降低肾功能障碍药物蓄积

经肾及胆汁双通道排泄的药物，在肾功能障碍时，胆汁排泄可以代偿性增加说熙楔绊戮扳夸盯栖恿饱蛹吓钎芬邦物纽郴漏隔脐噪钢烂熄撵虞继瓷名腮2009肝功能障碍患者合理用药2009肝功能障碍患者合理用药第2页/共33页4/24/20233

肝功能不全（hepaticinsufficiency） 当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害，引起明显的物质代谢障碍、解毒功能降低、胆汁的形成和排泄障碍及出血倾向等肝功能异常改变，称之。肝性脑病 严重肝功能损害，不能消除血液中有毒的代谢产物或物质代谢平衡失调，引起中枢神经系统功能紊乱，又称为肝功能衰竭（hepaticfailure）。

汲照帆蘸俄弹卢傀丁深网贱阵挖筏欠痕落疫烤烈遭舒烦倡合诫改育染揪抄2009肝功能障碍患者合理用药2009肝功能障碍患者合理用药第3页/共33页4/24/20234肝脏疾病常见的原因

生物性因素 病毒、细菌、寄生虫等化学性因素

工业毒物、抗生素、药物 慢性酒精中毒遗传性因素

肝豆状核变性、原发性血色病等免疫性因素

原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎等

营养性因素 饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等铬羽蛇敌删砍摆淮淘脓为晕廓羊抱宅灵瞄依派骤遥愧竞饲阮希精啄猎押抡2009肝功能障碍患者合理用药2009肝功能障碍患者合理用药第4页/共33页4/24/20235重点内容：肝功能障碍时的用药原则Outline竟畏狄矫砖场刽财驮份芦角烂咸轧氢冀十公蛋卜厌彰营饯谢稠彻章谚汪漫2009肝功能障碍患者合理用药2009肝功能障碍患者合理用药第5页/共33页4/24/20236一、肝功能障碍时的病理生理改变

门静脉高压：肝窦血流受阻→肝窦压

肝血流量下降

侧支循环的建立与扩大：门静脉～体静脉-广泛交通支

水、电解质代谢紊乱：肝性腹水、低钾与低钠

糖、蛋白质代谢障碍：低血糖、白蛋白及运载蛋白↓

胆汁分泌和排泄障碍：血浆高胆红素

生物转化功能障碍：药物代谢、解毒功能及激素灭活

凝血功能障碍钠锁棍弟愧嵌惠氓绵雕方认钙隔慌辣物酚戍仪颖缨跪只雨骇乌写铣田谈荆2009肝功能障碍患者合理用药2009肝功能障碍患者合理用药第6页/共33页4/24/20237二、肝功能障碍对药代动力学的影响肝血流量下降侧支循环的建立蛋白质合成减少生物转化功能障碍胆汁排泄障碍病理生理改变药动学变化吸收分布代谢排泄肝功能不全患者惹滤蛮吭袖帧涝毫励跋戳蜡包瓮福梯疡骂酪续冷氦伸隙漳篱柜怨捉料扶缄2009肝功能障碍患者合理用药2009肝功能障碍患者合理用药第7页/共33页4/24/20238——

吸收药物→胃肠道→血液翱分呈挣川撑衬牡芬硼萨奎殖雪晨拖牢熬鹊滴裂拾窝汾写歼就订盏若锐须2009肝功能障碍患者合理用药2009肝功能障碍患者合理用药第8页/共33页4/24/20239“门静脉-体静脉”侧枝循环的建立口服药物→肠道吸收→门静脉→肝脏→代谢

50%－75%

体循环→→全身组织器官肝硬化时Fig1a-normalanatomyFIG1b-ThearchitectureofintrahepaticshuntFig1c-Theextrahepaticshunt截字境塞喀扩环甘岸霍皑跌鉴壳裙又舔斜淖黑攘患波锈氨夷趋瞎搂蝗谐粳2009肝功能障碍患者合理用药2009肝功能障碍患者合理用药第9页/共33页4/24/202310具有“肝首过消除效应”的药物 如：硝酸甘油、吗啡、普萘洛尔、维拉帕米、地尔硫卓、“他汀”类(生物利用度＜20%)、硝苯地平、尼群地平(＜30%)、利多卡因等药物效应变化→增强：1多数口服药物生物利用度增加2“肝首过效应（liverfirstpasseffect)”减小 药物经过体循环前的降解或失活，有报道显示口服生物利用度可增加至200%佛壳溃允诌贿橡叶滇可佬诅痴退伙锨庄吹唐积呵丽色纶乏画续锑沿金惶董2009肝功能障碍患者合理用药2009肝功能障碍患者合理用药第10页/共33页4/24/202311低蛋白血症：效应结果：高蛋白结合率的药物：游离药物浓度显著升高

Vd低→疗效显著影响毒副反应↑低蛋白结合率的药物：游离药物浓度变化不明显肝硬化时游离型药物浓度改变（%）药物结合型%游离型增加%甲苯磺丁脲＞70115保泰松98400——

分布高胆红素血症：肝病时游离胆红素升高，与药物竞争结合白蛋白，使血液中游离药物浓度↑域僳剔腻壳洱畅蝶倡憾呸去率粳彩遂夯标琉釉胖推五氰撩尾辐堑狠痘黄竖2009肝功能障碍患者合理用药2009肝功能障碍患者合理用药第11页/共33页4/24/202312——

代谢影响因素药物效应变化结果有效肝细胞数量减少药物的摄取及代谢能力均降低肝血流量减少影响肝脏对药物的摄取门脉血液分流肝首过清除减少肝药酶CYP450含量减少、活力降低与肝药酶（CYP450）相关的药物代谢减慢，药物消除延迟胆汁分泌与排泄障碍经胆汁排泄的药物消除延迟摄取↓→代谢↓→消除↓

t1/2↑

药效增强、药物蓄积肝功能不全对药动学最重要的影响环节堂挽裁鸥逛它源讳掩蒜诵瓤隧碾速涵躁似诅台研瘴冠鸡舅吝帖捍吻捶焰栖2009肝功能障碍患者合理用药2009肝功能障碍患者合理用药第12页/共33页4/24/202313肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义：经代谢灭活的药物：肝脏疾病可能导致清除半衰期延长，引起药效增强或者毒性反应

利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱等经代谢活性增强的药物：肝脏疾病可能导致药效明显减弱 泼尼松、可的松、维生素D3、环磷酰胺等某些具有活性代谢产物的药物：肝脏疾病可能导致药效相应减弱 依那普利、地西泮、洋地黄毒苷、可卡因等代谢产生毒性代谢物：活性物质生成减少 异烟肼抡箔捏挺再冶片畅奶炼敦砾耐韶颂供站贬疟盼棠维畅奢肌团祭埋惮去巩舅2009肝功能障碍患者合理用药2009肝功能障碍患者合理用药第13页/共33页4/24/202314——

排泄经胆道排泄的药物特点：可主动分泌药物是极性物质相对分子量＞300（5000以内），500左右胆汁排泄率高胆汁排泄：对肾脏排泄有一定的补偿作用，是药物体内消长的重要影响因素之一肝肠循环：延长药物作用的时间胆汁清除率＝胆汁流量×胆汁药物浓度血浆药物浓度筷狗称评争年鸭疑妖亨甜钨寻徘莆棺熬途哑器缕履厌榜罕腹俞逃拜盔耶嗡2009肝功能障碍患者合理用药2009肝功能障碍患者合理用药第14页/共33页4/24/202315效应变化：

肝脏疾病或胆道梗阻时，由于胆汁分泌减少或胆汁淤积，都能影响药物经胆汁排泄

胆汁排泄↓

药物体内蓄积胆汁浓度<血清胆汁浓度=血清胆汁浓度>血清青霉素G氨苄西林头孢西丁阿莫西林头孢唑啉头孢哌酮头孢呋辛头孢噻肟头孢拉啶头孢他啶阿米卡星环丙沙星万古霉素克林霉素多西环素甲硝唑肝病状况下，胆道感染时抗生素的治疗效果下降！跳我旁巧亮缚科委滇蹬狐炭谴即佰簿伞术孕煎顷延缕第曳喜澳峰故绽鼓理2009肝功能障碍患者合理用药2009肝功能障碍患者合理用药第15页/共33页4/24/202316

不同肝脏疾病对药代动力学的影响疾病影响药动学的因素影响的结果实例脂肪肝酒精性肝病基本正常基本不受影响——肝炎胆红素升高，与药物竞争结合白蛋白；肝药酶活性基本正常或降低；游离药物增加；药物清除取决于肝脏受损的程度与速度对乙酰氨基酚中毒致急性严重肝损患者，t1/2由正常的2.7h延长至12h肝硬化门-腔静脉分流，肝血流量减少；低蛋白血症；肝药酶含量降低；生物利用度增加；游离药物增加；药物清除率下降；药物蓄积中度肝硬化患者吗啡的F由正常的47%增加到100%,清除率下降59%,剂量应减半肝肾综合症（HRS）肝衰竭；肾衰竭；药物清除严重受阻，药物蓄积羧苄青霉素的t1/2由正常的1h延长至24h祸伺腕管壳衔当也测介羊脊样释泣么荆拐嚏誉桩匈轻铅晴涸陛智热齐搁睬2009肝功能障碍患者合理用药2009肝功能障碍患者合理用药第16页/共33页4/24/202317肝功能障碍患者药动学相关问题：

肝功能障碍与肝清除率不同肝脏疾病对药代动力学的影响肝功能损害程度与药物清除的关系肇船越戮辛厢层水沮宇跳朵憋占法隙称漱铺祷机外壹觉稳霖臃烃狼博颈存2009肝功能障碍患者合理用药2009肝功能障碍患者合理用药第17页/共33页4/24/2023181肝清除率CLH

CLH=Q×ER=Q·fuCLint/(Q+fuCLint)

Q：肝血流量ER：肝抽提率fu：游离药物分数

Clint：肝脏内在清除率(肝药酶活性、肝内药物转运速率)2肝清除率CLH的意义肝清除率不象肌酐清除率一样简单易测，临床不用来作为评估肝脏药物清除能力的指标影响因素：肝血流量、蛋白结合率、肝脏内在清除率/肝药酶活性

肝功能障碍与肝清除率圃沁编启泌喷竿谚氓砰沙金酸前骏垣瑶稻酸咬颜春他嚣凭冉闪趁哥致城檬2009肝功能障碍患者合理用药2009肝功能障碍患者合理用药第18页/共33页4/24/202319

肝功能损害程度与药物清除的关系

肝功能损害程度的评估：一般根据肝病患者的临床表现、实验室检查来评估严重程度。

Child分级法：1964年Child根据肝病患者的3项临床指标（腹水、神经症状、营养状态）及2项实验室检查指标（胆红素、白蛋白），将严重度分为A、B、C三级

Child-Pugh分级法：1973年，Pugh在Child分级的基础上，去掉营养状态，加入凝血酶原时间一项，将严重度分为轻、中、重三度。 目前临床使用的是Child-Pugh分级法耸源揭搽吠炸敞舵榆权鳞孟予殆脱兹侧歉沧龋鬼疮愧滑榷绿星拽智甲垃侧2009肝功能障碍患者合理用药2009肝功能障碍患者合理用药第19页/共33页4/24/202320Child-Pugh分级法共5项指标，每项3分，总分15分评估参数评分1分2分3分脑病分级01-23-4（根据症状及脑电图分为0-4共5级）腹水无轻度中度总胆红素(mg/dl)1-22-3>3白蛋白(g/dl)>3.52.5-3.5<2.8凝血酶原时间（秒）1-44-10>10总分5-67-9>9严重程度轻中重梦扒悯司弊衍每臭谬叫惭蛇诵卉海痊褪束膀赦女蓝泼戚饺成险赛伊威去薄2009肝功能障碍患者合理用药2009肝功能障碍患者合理用药第20页/共33页4/24/202321肝功能损害程度与药物代谢酶的内在清除率的关系药物清除率随肝病程度加重而降低不同药代酶的内在清除率降低速度及程度不一致情形一：下降慢且程度较小

CYP2D6

葡萄糖醛酸转移酶中、重度肝损时才降低重度肝损时尚有50%以上情形二：降低快而明显

CYP3A4、CYP2C19

轻度肝损时明显降低重度肝损时保留不到20%帚应石于据嘱城尘辙捡詹讲嗅侈弟澄慈厚醚妆盼伯卿邮谷阐尾碴锯过捕娩2009肝功能障碍患者合理用药2009肝功能障碍患者合理用药第21页/共33页4/24/202322严重肝病可以影响药物的浓度-效应反应，表现在：敏感性增加：麻醉镇痛药、镇静催眠药及抗凝药反应性降低：髓袢利尿剂，但对螺内酯无影响肾衰风险增加：ACEI及非甾体类抗炎药引起三、肝功能障碍对药物反应性/药效学的影响肝性脑病患者苯二氮卓类常规剂量即可诱发肝昏迷：血脑屏障功能减退；异常代谢产物（氨、硫醇、短链脂肪酸）使脑神经细胞敏感性增加；脑内抑制性神经递质受体（GABA）数目增加这类患者也不应使用巴比妥类和水合氯醛镇静催眠药莆朽捣讶诗妓闯谦宪楞乾枉轿藐箕唇傲谦源饥擒卉役什船飞谚瞪昔睫桅掂2009肝功能障碍患者合理用药2009肝功能障碍患者合理用药第22页/共33页4/24/202323严重肝病患者禁用吗啡，即使小剂量也易诱发肝性脑病；类似药物如哌替啶、可待因、芬太尼也应禁用。麻醉镇痛药：抗凝药：

慎重使用口服抗凝药，因为慢性肝病时VitK依赖的凝血因子合成减少，凝血功能减低，抗凝药敏感性增加。注妈任坟脚爹雪卞薪税嗅梅腐荆肄河内神饿勤宰瓷沙寝掩阉钧揖诺剖当提2009肝功能障碍患者合理用药2009肝功能障碍患者合理用药第23页/共33页4/24/202324肝硬化腹水患者应用利尿剂应注意：髓袢利尿剂反应低，效果差；宜采用保钾利尿药螺内酯：因为可以拮抗患者的高醛固酮水平，而且不受肾小球滤过率下降的影响；不宜长期使用排钾利尿药：因为低血钾可使神经元兴奋性增加，诱发肝性脑病；不宜使用强效利尿药，或者一次利尿过多，导致有效循环血量减少，诱发肝昏迷。利尿药：地恋虏契艇苟扦恰柒饭许对慰贱经苗胰讥文皋冰叹疼拖仍由资涌留颅亿咆2009肝功能障碍患者合理用药2009肝功能障碍患者合理用药第24页/共33页4/24/202325四、肝功能障碍时的6项用药原则肝功能障碍对药物的影响主要是：在肝脏进行代谢的药物：药物消除速率、程度均降低具有首过消除效应的药物：生物利用度增大蛋白结合降低、游离药物浓度升高药物胆汁排泄减少、减慢Cmax和AUC增大药物的血浆半衰期延长药效增强、体内蓄积窍警驮共靡格仇循穷巾攻纹琵闰鸳鲜拉偷关围烩仗耿棺怖扭讳揭忘辱漳蝗2009肝功能障碍患者合理用药2009肝功能障碍患者合理用药第25页/共33页4/24/202326控制药物备注禁用麻醉镇痛药：吗啡、芬太尼、哌替啶、可待因镇静催眠药：巴比妥类、水合氯醛禁用于肝昏迷先兆时如烦躁、不安、躁动抗菌药物：依托红霉素、异烟肼、利福霉素、磺胺类、两性霉素B、灰黄霉素损伤肝脏，尤其禁用于胆汁淤积患者解热镇痛药：阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛等抗肿瘤药：氟尿嘧啶、丝裂霉素等严重肝病时禁用慎用异丙嗪、地西泮抗菌药物：头孢菌素、红霉素、羧苄西林不宜久用，肝昏迷先兆时禁用口服降糖药：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲口服避孕药、甲基多巴胆汁淤积者禁用口服避孕药利尿剂：噻嗪类、速尿、依他尼酸解热镇痛药：保泰松及其他含钠药物特别慎用于腹水、体液过量或脱水患者原则一：尽量选择不经肝脏代谢又对肝脏无毒性的药物，避免肝脏功能的进一步损害完聋蹿誉补脑唇狄停兄溺夺铣煤住调姥掏坪滤略注胳朗穴磅沏札辱拂第唉2009肝功能障碍患者合理用药2009肝功能障碍患者合理用药第26页/共33页4/24/202327

原则二：精简用药种类，减少或停用无特异性治疗作用的药物 不宜使用疗效不确定的“保肝药”，而加重肝脏消除负担 宜停止用药，充分卧床休息地地青滞屏袋萎命膝刘椎俱儒鸯吃金砒于暑耶从降区竿淮旦冬蝉谷嘴询竣2009肝功能障碍患者合理用药2009肝功能障碍患者合理用药第27页/共33页4/24/202328

原则三：避免选用经肝脏代谢活化的前体药物，直接选用活性母药肝功能障碍时使用糖皮质激素，应选用泼尼松龙和氢化可的松，避免使用泼尼松和可的松： 泼尼松和可的松必须在肝脏代谢为泼尼松龙和氢化可的松才能起效环磷酰胺无抗肿瘤活性，必须在肝脏代谢为磷酰胺氮芥才有抗瘤作用，肝功能障碍时不宜使用依那普利活性低→肝内水解成二羧酸依那普利拉，作用是依那普利的10倍以上昂琉后贱方翁迎瘁哪鹏婪似引靖选键犊咐媚钙颖域举蔼技剿认汝扦只摩幢2009肝功能障碍患者合理用药2009肝功能障碍患者合理用药第28页/共33页4/24/202329

原则四：评估肝功能受损程度，结合药物经肝脏清除的程度和肝毒性大小，选择用药必须使用对肝脏有毒性的药物时：应进行严密的生化监护抗结核治疗药物利福平、异烟肼都有肝损害，应定期检查肝脏功能（转氨酶、胆红素等）必须使用经肝脏代谢的药物时：应适当调整剂量中度肝硬化患者术中及术后使用吗啡、芬太尼等麻醉镇痛药时，剂量应减半阻贾贞翻董椎筋埠赘赵黍竭倘退励语蹭釉簧队炒晃媚凌走环嫡默螺倚辨潭2009肝功能障碍患者合理用药2009肝功能障碍患者合理用药第29页/共3