T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展专家讲座

T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展张巧花教授山西医学科学院山西大医院淋巴瘤科T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展专家讲座第1页认识T细胞非霍奇金淋巴瘤（T-NHL）1）高度异质性，病理分型复杂3）在我国发病率高于欧美国家5）无特异基因Marker和蛋白标识除Alk+间变大细胞淋巴瘤外，疗效差4）病因、发病机制不清2）临床表现为侵袭性和高度侵袭性T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展专家讲座第2页T-NHL占我国淋巴瘤34%，欧美国家15%TcellPTCLALCL病理分型发病率ArmitageJO,etal.JClinOncol.1998;16:2780-2795.非霍奇金淋巴瘤1125例临床病理分析--《癌症进展》年05期

1.流行病因及发病率

T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展专家讲座第3页

2.

T-NHL基础研究未取得突破进展。

发病机制不清，是一个谜

T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展专家讲座第4页

人类T细胞淋巴瘤病毒（HTLV）

是1980年日本科学家发觉并首次证实HTLV可直接造成人类T细胞白血病/淋巴瘤RNA病毒。日本西南部，西非和拉美加勒比海地域是高流行区。90年代流行病学调查发觉，福建省沿海地域莆田、福清、福鼎等曾是小流行区。

EB病毒（EBV）鼻腔T/NK细胞淋巴瘤与EBV感染相关，约

80%-100%患者EBV阳性。

3.病毒与T细胞淋巴瘤T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展专家讲座第5页T细胞淋巴瘤遗传学改变亚型遗传学改变

血管免疫母T细胞淋巴瘤(AITCL)+3、+5、+X；间变大细胞淋巴瘤(ALCL)2q23异常，包含t(2；5)(p23;q35)，t(1;2)(q25；p23)，t(2；3)(p23；q35)自然杀伤／T细胞淋巴瘤(NK／T)6号、1号染色体异常del(6)(q21；q25)或i(6)(pT细胞淋巴瘤/白血病(ATCL)多个染色体断裂(>6)lp22、2q、3q、14q32预后较差取得性7q预后好肠病型T细胞淋巴瘤

(ETCL)+9q外周T细胞淋巴瘤,非特异性(PTCL-U)t(5；9)(q33；q22)。一、T细胞淋巴瘤基础研究进展T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展专家讲座第6页ALK嵌合蛋白产生机制：位于2p23染色体上ALK基因重排造成遗传学改变，产生ALK嵌合蛋白。其中最常见是位于5号染色体上核磷酸蛋白（NPM）融合形成t(2;5)(p23;q35)易位。其它常见融合基因位于1号染色体肌球蛋白3基因（TPM3）,占10%-20%。位于3号染色体TFG,占2%-5%。其T细胞免疫表型经常缺失，也有甚至裸型。

最近已明确CXCL13是判别AITL与PTCL-NOS有用标志。T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展专家讲座第7页从病理亚型认识T细胞淋巴瘤没有临床治疗知识，不是个好病理大夫。没有病理知识，不是个好医师。T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展专家讲座第8页WHO淋巴瘤新分类T细胞部分T-淋巴母细胞白血病/淋巴瘤成熟T/NK细胞淋巴瘤1、T前淋巴细胞白血病2、T大颗粒淋巴细胞白血病3、慢性NK细胞淋巴增殖性疾患4、侵袭性NK细胞白血病5、成人T细胞白血病/淋巴瘤6、EBV相关克隆性淋巴组织增殖性疾患（儿童）－儿童系统性EBV阳性T细胞增殖性疾病（与慢性活动性EBV感染相关）－种痘水疱病样淋巴瘤7、结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型8、肠病相关T细胞淋巴瘤9、肝脾T细胞淋巴瘤10、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展专家讲座第9页11、蕈样霉菌病12、赛塞里综合征13、原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤14、原发皮肤侵袭性嗜表皮CD8阳性细胞毒性T淋巴瘤15、原发皮肤gamma/deltaT细胞淋巴瘤16、原发皮肤小/中CD4阳性T细胞淋巴瘤17、外周T细胞淋巴瘤，非特殊类型18、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤19、ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤20、ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展专家讲座第10页图11314例诊疗明确T细胞及自然杀伤/T细胞淋巴瘤研究病例组成图。JClinOncol26:4124-4130.(C)byAmericanSocietyofClinicalOncologyT细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展专家讲座第11页

1.T细胞淋巴瘤有没有标准一线治疗方案

2.是否有比CHOP方案疗效更加好方案

3.怎样评价造血干细胞移植在外周T细胞淋巴瘤作用地位

4.一线治疗方案是否需依据病理亚型选择?二、怎样提升T细胞淋巴瘤治疗效果？关注热点T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展专家讲座第12页德国300例PTCL患者随机分4组：CHOP-14,CHOP-21,CHOEP-14,CHOEP-21

在CHOP基础上缩短周期或加强化疗OS和EFS均无显著改进。美国MDAnderson癌症中心研究表明：Hyper-CAVD,M-BACOS,ASHOP,MINE,

CR率与CHOP无显著差异，也无显著生存受益。LNH98T8试验表明：老年患者以铂类为主方案不优于蒽环类为主方案

结论：PTCL仍无标准一线治疗方案尚无比CHOP方案疗效更加好方案CHOP方案治疗PTCL3年总生存率占53.9%T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展专家讲座第13页造血干细胞移植：1.自体造血干细胞移植（ASCT）

GEL-TAMO37例PTCLCR1,5年OS80%，PFS79%GELCAB17例PTCL4年OS39%，PFS30%LNH-93ASCT与ACVBP比较，疗效相当

不论是回顾性还是前瞻性研究，首次取得PR/CR后即进行自体造血干细胞移植，其3年生存率均高于化疗，在48%-73%之间。2.异基因造血干细胞移植

作为骨髓受侵、或自体干细胞移植失败患者，复发/难治性PTCL治疗可能有效：CorrdinlII期临床试验复发/难治性PTCL3年OS81%，PFS64%

造血干细胞移植治疗

T-NHL作用尚需探索T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展专家讲座第14页1.外周T细胞淋巴瘤-非特指型（PTCL-u）起源：成熟T淋巴细胞，不表示脱氧核苷酰转移酶（TdT)多数为CD4+CD8-表型，表示不一样TH1/TH2表面趋化因子受体可能会存在生物学异质性。流行病学显著地域特征：亚洲高发，欧美低病因：不详，部分与HTLV-1和EBV感染相关是最常见T-NHL。国内约占50%-60%。不一样亚型需不一样个体化治疗方案T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展专家讲座第15页NCCN指南一线治疗

(非皮肤型PTCL标准)首选临床试验，

ALK－；外周T非特指型CHOP14CHOP21CHOP+ICECHOP+IVEHyperCAVD一线巩固治疗：大剂量化疗+造血干细胞移植T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展专家讲座第16页NCCN指南二线治疗对于耐受大剂量化疗患者

选临床试验，其次为DHAP、ESHAP、GDP方案、GemOx方案、ICE方案、mini-BEAM方案、MINE方案，组蛋白去乙酰化酶抑制剂。

不能耐受大剂量化疗患者首先考虑参加临床试验，其次使用新药:T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展专家讲座第17页难治T细胞淋巴瘤治疗：1).核苷类抗肿瘤药吉西他滨

：一个脱氧胞苷类似物。

方案ORR(%)CR(%)1年OS率TTP1.吉西他滨单药复发60~692.吉西他滨（1g/m2，d1、8、15）+顺铂+甲基泼尼松GEM-P方案难治/复发691968123天3.吉西他滨70+长春瑞滨联合粒G-CSF4.吉西他滨联合CHOPE方案77（CHOP-EG）

T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展专家讲座第18页2).单克隆抗体

单抗CR(%)2年FFS(%)

阿仑单抗（CD52单抗）30mg，IH,d124例PTCL7148联合CHOP方案*

Zanolimumab(TH-CD4抗原)21例复发PTCL2/21Ⅱ期临床试验ORR33%抗CD25单抗（钇90标识）I/II期ORR56%

抗CD30抗体嵌合假单胞菌外毒素II期ORR33%

*但感染并发症发生率较高，

3).新型抗叶酸药Pralatrexate

109例10例CR,18例PR，ORR27%

T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展专家讲座第19页-7-30放射免疫治疗分子靶向治疗:

-Bortezomib更加好应用

-mTor -VEGF? -Flavopiridol?目标:个体化治疗

!MCL治疗展望T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展专家讲座第20页5)重组嵌合性免疫毒素(免疫毒素/免疫偶联物)Denileukindiftitox

(ONTAK)

——白介素-2受体融合蛋白，

一项Ⅱ期临床试验中，27例复发/难治PTCL患者，ORR48%、CR率22%和SD率29%6)组蛋白乙酰基转移酶抑制剂：DepsipepetideII期ORR26%

SAHA7）放射免疫治疗T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展专家讲座第21页药品靶点病例数临床研究核苷类似物吉西他滨非特异性DNA合成抑制10ORR60%AraG506U78(Nelarabine)前药对T细胞选择性毒性8Ⅱ期ORR14%免疫毒素DenilenukindifitoxIL-2受体14Ⅱ期ORR50%组蛋白乙酰基转移酶抑制剂Depsipeptide组蛋白去乙酰基19Ⅱ期ORR26%单克隆抗体抗CD25抗体，钇-90标识CD2518Ⅰ/Ⅱ期ORR56%阿仑单抗（Alemtuzumab)CD5214PilotORR36%阿仑单抗＋氟达拉滨＋CTX+ADMCD5223PilotORR61%SGN30(嵌合性单抗）CD305Ⅱ期ORR33%MDX-060(完全人源化抗CD30)CD306Ⅰ期ORR33%5F11(完全人源化抗CD30)CD30-正在进行Ⅰ期研究KM2760-抗CCR4(嵌合性单抗）CCR4-正在进行临床前研究SavageKJ.Hematology(AmSocHematolEducProgram).;:267-77T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展专家讲座第22页2.结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻和鼻型流行病学：多流行于亚洲和中南美洲，西方少见形态学：血管中心性浸润，血管破坏和坏死病因：与EBV感染相关患病年纪和性别：男多于女，中位43岁鼻：原发于鼻腔鼻型：原发于鼻以外淋巴结外部位，皮肤、软组织、胃肠等T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展专家讲座第23页分子遗传学改变表示抗原：表示CD56+同时，又表示一些T细胞抗原CD45RO、CD2,但不表示膜表面CD3、CD4、CD5、CD20。TCR基因重排：γδ-基因重排最常见P53过分表示，大多数患者表示EBV潜伏膜蛋白6号、1号染色体异常，del(6)(q21；q25)或i(6)(pT细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展专家讲座第24页鼻型NK/T细胞淋巴瘤

临床表现：通常结外病变和不足Ⅰ/Ⅱ期好发于鼻腔和鼻窦，极少累及眼眶/眼结外病变：皮肤、软组织、胃肠道、睾丸、肾、上呼吸道病理特征：血管破坏性增殖、侵袭性临床过程治疗：对化疗抗拒，疗效差预后较差：5y-OS20%-30%T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展专家讲座第25页

早期结外NK/T细胞淋巴瘤采取放疗为主，有效率>80%，复发率>50%采取联合化疗综合治疗模式NCCN指南提议：

1.I期没有危险原因，单用放疗54GY,或用含L-ASP化疗联合放疗50GY.

2.伴有任何危险原因及II期患者提议参加临床研究或用含L-ASP化疗联合放疗50GY.1.I-II期NK/T细胞淋巴瘤治疗T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展专家讲座第26页NK/T细胞淋巴瘤预后原因年纪60yECOGPS评分2B症状LDH升高区域淋巴结侵犯LTI（局部肿瘤浸润）组织学Ki-67表示高EBV-DNA6.1*107淋巴细胞绝对值低T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展专家讲座第27页黄慧强教授等研究提醒：鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者表现有重复鼻腔粘膜组织坏死、恶臭，其发生原因可能是淋巴瘤细胞释放IL-6、IL-10等炎症释放因子，而且在其发生过程中发挥作用。T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展专家讲座第28页2.III-IV期NK/T细胞淋巴瘤治疗采取化疗为主，蒽环类药品化疗效果不佳，含L-asp方案化疗越来越受到重视。T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展专家讲座第29页2.III/IV期、复发难治NK/T细胞淋巴瘤治疗方案单位作者病例疗效（%）（CRORR3yOS5yOS）含L-ASP等药品联合化疗Yong等45例复发难治NK/T细胞淋巴瘤568267国外15例复发难治NK/T细胞淋巴瘤4787EPOCH中山大学肿瘤医院34例初治NK/T细胞淋巴瘤45.560.646SMILE日本复发难治NK/T细胞淋巴瘤5067中山大学肿瘤医院10例NK/T细胞淋巴瘤严重骨髓抵制，肝功、胰腺功效损害，患者难以耐受，故疗效不理想Lasp+DXM+VCR北京勇教授等CHOP治疗失败结外NK/T细胞淋巴瘤55.9AspaMetDex(Lasp+MTX+DXM)法国Jaccard等19例复发难治NK/T细胞淋巴瘤61（不良反应比SMILE低）T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展专家讲座第30页NCCN指南提议：III-IV期鼻NK/T细胞淋巴瘤，参加临床研究或使用含L-ASP化疗加放疗50GY,并提议干细胞移植作为高危患者及复发难治患者巩固治疗。T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展专家讲座第31页作用机制：

L-ASP为取自大肠杆菌酶制剂类抗肿瘤药物,是一个独特抗肿瘤药品，经过水解血清中肿瘤细胞必需氨基酸-门冬酰胺，造成肿瘤细胞DNA及蛋白质合成受阻，故L-ASP不受耐药蛋白P-gp影响。对于不能本身合成门冬酰胺肿瘤细胞含有独特选择性。

L-ASP亦可经过干扰细胞DNA、RNA合成而起抗肿瘤作用。T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展专家讲座第32页副作用：

1.可引发过敏反应。2.可引发发烧现象。3.可发生胰腺炎。化疗前以及化疗中低脂饮食。4.血浆蛋白低下，凝血障碍、局部出血。血脂质过高或过低，氮质血症和肝、肾功效严重损害者忌用。5.有些人汇报有病人有心血管系统症状。T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展专家讲座第33页3.血管免疫母细胞淋巴瘤（AITL）流行病学：占全部NHL4%-6%患者年纪：中位64岁临床表现发烧、皮疹、全身淋巴结肿大和多克隆高γ球蛋白血症为本病“四大特点”，胸腹水、本身免疫性溶血性贫血等临床分期：多为Ⅲ/Ⅳ期病变T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展专家讲座第34页AITL分子遗传学改变表示成熟T细胞抗原：CD2+、CD3+、CD4+、CD5+。最具特征是表示滤泡树突细胞（FDC）标志：CD21+、CD23+或CD35+90%AITL肿瘤T细胞CD10异常表示、染色体异常：3号、5号和X染色体三体性异常最常见与预后关系：TCRβ链基因和Ig基因重排预后较差复杂染色体组型与生存降低相关受累淋巴结均可检测到EBV基因组T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展专家讲座第35页AITL治疗治疗：含蒽环类联合化疗，CHOP方案疗效和预后：CR50%-70%，5年OS10%-30%，MST3年复发患者对免疫抑制剂有效：低剂量MTX/强松、环孢霉素、嘌呤类似物等T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展专家讲座第36页4.T淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）流行病学：LBL占全部NHL2%，其中T-LBL占80%患者年纪：中位30岁临床表现LBL发病率儿童高于成人，男性高于女性T-LBL发病比B-LBL更年轻，纵隔肿块和骨髓累及更多见，高发年纪为10-20多岁，临床表现往往是前纵隔大肿块，胸腔积液，上腔静脉压迫综合征，气管阻塞，心包积液，颈部、锁骨上及腋下淋巴结累及等T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展专家讲座第37页T-LBL分子遗传学改变表示抗原：肿瘤细胞表示TdT。CD7和胞浆CD3