治疗药物的监测专家讲座

治疗药品监测段金菊治疗药物的监测第1页主要内容治疗药品监测定义治疗药品监测适应症需进行TDM主要药品治疗药品监测惯用标本药品浓度测定惯用技术治疗药品监测在药学监护中应用治疗药物的监测第2页一．概念

治疗药品监测（therapeuticdrugmonitoring，TDM）是经过灵敏可靠方法，检测病人血液或其它体液中药品浓度，获取相关药动学参数，应用药代动力学理论，指导临床合理用药方案制订和调整，以及药品中毒诊疗和治疗，以确保药品治疗有效性和安全性。治疗药物的监测第3页二、血（体液）药浓度与药品效应

不论是药品治疗作用还是不良反应，从本质上说，都是经过药品和靶位上受体等大分子物质间相互作用而产生。这种相互作用符合质量作用定律，所以，药品效应是否出现及其强弱，取决于靶位药品浓度。而靶位药品浓度又能够经过血（体液）药浓度来反应。治疗药物的监测第4页

从理论上讲，经过TDM工作测定血药浓度，并应用药动学理论制订、调整剂量，制订个体化给药方案，对任何治疗药品都适用。但在实际工作中，不可能也没有必要这么做。一些药品如青霉素G、多数维生素等，因为本身安全范围大，不易产生严重毒性反应；另一些药品治疗作用本身所致生理、生化试验室指标改变，就是可靠用药剂量判断指征，如用抗凝药肝素、双香豆素类时，对出、凝血功效检测；另外，也出于经济上考虑，并非全部治疗药品均要进行TDM。

治疗药物的监测第5页三．治疗药品监测适应证

治疗窗窄、安全性小药品尤其呈零级动力学消除药品，有效量与中毒量十分靠近，必须监测。如苯妥英钠，当机体对其消除能力达饱和时，任何微小剂量增加都可引发血浓度骤增而致中毒。我曾碰到一例癫痫患儿，其一直口服苯妥英钠６．６ｍｇ／ｋｇ／ｄ，血浓度稳定在１０μｇ／ｍｌ，临床上控制满意。当患儿自行加量一次０．０２５ｇ时，其药品血浓度骤升至２８．６μｇ／ｍｌ，很快出现共济失调等不良反应。治疗药物的监测第6页三．治疗药品监测适应证

诊疗和判别中毒

如在常规剂量治疗下，病人出现临床中毒症状时，需急测血药浓度。尤其中毒症状轻易和疾病本身症状混同药品，如很多抗痫药品中毒时癫痫发作加重。用地高辛控制心律失常时，药品过量也可引发心律失常。所以应依据血药浓度确定是否为药品中毒，方便及时减量、停药或透析。

治疗药物的监测第7页三．治疗药品监测适应证用常规剂量或大于惯用剂量仍不能控制疾病症状，用监测来判别是药量不足、药酶诱导、药品耐受还是中毒。

多药合并应用时

可在药动学和药效学各个步骤上发生药品相互作用，使保持稳定血浓度不发生改变。

对新病人尤其病情严重病例

开始用药或更改药量前，要测药品血浓度基线。规律服药后应测药品达峰时间、稳态血浓度及有效血浓度，作为长久治疗参考指标。

治疗药物的监测第8页三．治疗药品监测适应证长久用药甚至终生服药治疗者

在漫长用药过程中，机体难免受疾病本身、应激等内外环境改变而使药品体内代谢发生改变。及时做ＴＤＭ可发觉血浓度异常

（如卡马西平药酶本身诱导作用可令本身半衰期下降２倍）。判定依从性及药品质量好坏。依从性指病人是否按时按量服药，依从性好是否是疗效好坏基础。据统计，临床约有１／３患者用药依从性差，ＴＤＭ是判定依从性以及是否服用假药或劣药最有利工具。治疗药物的监测第9页三．治疗药品监测适应证监测不明用药成份

我们发觉有些服用“纯中药”患儿血中，能够检测出１～５种抗痫西药血药浓度，有已达中毒浓度。这是非常错误和危险治疗，必须及时纠正。

特殊人群新生儿、妊娠、老人、肝肾功效受损病人等，因为这些群体药代动力学和药效动力学参数与健康成人是不一样。治疗药物的监测第10页

※除上述药效学或药动学原因外，当包括一些医学法律问题时，TDM可提供客观依据。治疗药物的监测第11页四需进行TDM主要药品分类药品强心甙:地高辛、洋地黄毒苷抗心律失常药:利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁、乙胺碘呋酮、因卡胺等抗癫痫药:苯妥因铵、苯巴比妥、乙琥胺、卡马西平、丙戊酸钠β受体阻断剂:普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔平喘药:氨茶碱抗抑郁药:丙咪嗪、阿米替林、去甲替林等治疗药物的监测第12页四需进行TDM主要药品（续）分类药品

抗躁狂症药:碳酸锂解热镇痛药:阿司匹林、对乙酰氨基酚抗生素:庆大霉素、链霉素、卡那霉素、丁胺卡那、氯霉素、万古霉素等抗恶性肿瘤药:甲氨蝶呤等免疫抑制剂:环孢霉素FK506利尿药:呋塞米（速尿）治疗药物的监测第13页五治疗药品监测惯用标本

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血清（浆）：在药品体内过程中，血浆中药品（血药）起了中央枢纽作用，可视做药品体内改变一面镜子，所以相关药动学资料几乎均是经过对血药研究获取。另首先，绝大多数药品在到达分布平衡后，血药浓度和靶位药品浓度成百分比，故也和效应间存在量效依存关系。现已建立了不少药品治疗血药浓度范围及中毒水平群体资料，而且血液也易于采集。因为以上原因，血液是TDM工作中最常使用标本。治疗药物的监测第14页大多数药品在血液中都程度不等地和血浆蛋白形成可逆结合，显然游离药品浓度和效应间关系更亲密。笼统地测定包含与蛋白结合部分和游离部分总血药浓度，并不能反应各种原因所致药品血浆蛋白结合率改变而产生游离药品浓度改变。尽管直接测定游离血药浓度操作繁杂，在TDM工作中仍日益主张直接测定游离血药浓度，尤其是血浆蛋白结合率高药品。

治疗药物的监测第15页五治疗药品监测惯用标本唾液：无损伤地采集，为病人愿意接收。与血浆相比，唾液中蛋白量甚少，而且为粘蛋白、淀粉酶、免疫球蛋白等不与药品结合蛋白质，所以唾液中药品几乎均以游离态存在，并和血浆中游离药品浓度关系亲密，用以反应靶位药品浓度较总血药浓度更适合。

★治疗药物的监测第16页唾液标本为何流行不开？唾液pH波动在6.2-7.6范围内，平均约6.5。唾液pH波动将造成与稳定血浆pH间差值变动，从而改变药品在两种体液间产生不稳定解离度和分配比，即唾液药品浓度与血浆游离药品浓度比值出现波动。另外，唾液分泌量及成份受机体功效状态影响，若处于高分泌状态，将产生大量稀薄唾液，一些扩散慢药品将难以和血药达分布平衡。

治疗药物的监测第17页五治疗药品监测惯用标本尿：尿液也可无损伤搜集。尿中药品除少数有机酸、碱类药能够在近曲小管被主动分泌入尿外，大多数药品（游离部分）都是从肾小球以滤过方式，由血浆进入原尿中。伴随尿液生成过程中浓缩，尿药浓度逐步升高，大多远远高出血药浓度，所以易于测定，这也是其优点。

★治疗药物的监测第18页尿标本命运为何也不佳？尿液生成不可能是均匀，而且未考虑影响肾小管对药品重吸收原因，尤其是尿液pH改变对其中药品解离度影响所致被动扩散重吸收改变。实际上，尿液pH随饮食成份、水电解质和酸碱平衡状态改变而改变，可有较唾液pH更大波动。所以，在TDM实际工作中以尿为标本甚少。但对用作治疗泌尿道感染药品，及可产生肾小管损害药品，检测尿药浓度则有其特殊意义。治疗药物的监测第19页另外，还有脑脊液，其它组织液也可作为测定标本。治疗药物的监测第20页取样时间

★供计算个体药动学模型及参数★监测、调整用药方案★急性药品中毒诊疗及处理治疗药物的监测第21页六．药品浓度测定惯用技术

分析技术革新、先进仪器使用，使治疗药品监测方法和品种得到很大发展。20世纪60年代，曾将薄层分析、气相色谱用于体液分析。20世纪70年代，HPLC普及和发展，气一质谱联用，测定体内各种药品，进行定量、定性分析，以及放射免疫分析法(RIA)、均相酶免疫分析法(EMIT)已普遍应用于临床。20世纪80年代，荧光偏振免疫测定仪(TDx)分析法应用，操作简便，测定结果快速、准确，且促进了TDM工作深入发展。20世纪90年代，毛细管电泳、液一质谱(耶LC／MS)联用。治疗药物的监测第22页TDX血药浓度监测仪治疗药物的监测第23页AXSYM全自动荧光免疫分析仪治疗药物的监测第24页高效液相色谱仪治疗药物的监测第25页七药效学及血药浓度参考范围分类 名称 半衰期 有效浓度 测定方法 强心甙类地高辛 36h 0.8-2.0ng/ml 免疫化学抗癫痫药苯妥英 成人：15-30h10-20μg/ml光谱法、HPLC儿童：12-22h 最小中毒浓度 及免疫化学法 25μg/ml 苯巴比妥 成人50-120h；10-40mg/L同上儿童40-70h 最小中毒浓度约50mg/L 丙戊酸成人；10-12h50-100mg/L同上儿童：8-15h 卡马西平 成人：10-30h；单一用药：4-12同上儿童：8-19h合并用药：4-10平喘药茶碱成人：3-13h；儿童及成人：10-20μg/ml儿童：3.5-6h新生儿5-10μg/ml；同上最小中毒浓度成人20μg/ml新生儿15μg/ml。 治疗药物的监测第26页七药效学及血药浓度参考范围(续)分类 名称 半衰期有效浓度 测定方法氨基糖甙类庆大霉素1.5-2.7h0.5-10μg/ml，微生物法最小中毒浓度:12μg/ml 抗心律失常药 普鲁卡因胺2.7h10-30μg/ml光谱法、HPLC最小中毒浓度：30μg/ml免疫化学法利多卡因1.8h2-5μg/ml最小中毒浓度9μg/m。 同上 三环类抗抑郁药 丙咪嗪 10-16h150-300*μg/L，同上中毒血清浓度＞500μg/L 去甲丙咪嗪13-23h150-300μg/L，同上中毒血清浓度＞500μg/L 多虑平 11-23h 30-150μg/L，同上中毒血清浓度＞500μg/L 治疗药物的监测第27页※环孢霉素A药效学及血药浓度参考范围 半衰期血样移植术后份0-33-66-1212-24 环孢霉素A6.5-10h单克隆全血 150-450 100-30075-20050-150（ng/ml）测定方法：HPLC及免疫化学法

治疗药物的监测第28页八治疗药品监测在药

学监护(PC)中应用假如仅仅把测定血药浓度代入现成药代动力学公式，是不能为病人求得一个适当给药方案，只有在对患者疾病、所用药品性质、个体对药品反应等方面充分了解基础上，借助于特定时间血药浓度，利用临床药代动力学标准和公式为病人设计个体化给药方案，而且在实践中不停地加以完善，这就必须开展药学监护(PC)。PC定义是提供负责药学治疗，取得确定药品治疗结果，以提升病人生活质量。治疗药物的监测第29页八（一）药学监护(PC)内容

病人，尤其是危重病人用药监护，包含临床抢救会诊。血药浓度监测结果解释。个体化用药方案制订。药品相互作用影响。药品不良反应(ADR)监察。新药临床观察。合理用药咨询。治疗药物的监测第30页八（二）临床药师在治疗药品监测中药学监护I做好宣传，提升医护人员对TDM认识经过下临床宣传、讲课，使临床医生认识到制订个体化给药方案主要性及必要性。治疗药物的监测第31页八（二）临床药师在治疗药品监测中药学监护II促进与病人感情，使其接收用药指导我们首先要勉励病人战胜疾病，更主要是宣传血药浓度与疗效及不良反应关系，提醒病人注意发病诱因及其它情况，主动配合医、药人员治好疾病。合情合理宣传会得到病人信任，从而能取得病人主动配合，促进与病人感情，在此种情况下，指导病人用药就会取得显著效果。

治疗药物的监测第32页八（二）临床药师在治疗药品监测中药学监护III做好助手，帮助临床医师处理用药疑难问题

了解病情，重视危重病人。了解用药情况，及时发觉药品相互作用和不良反应。了解病情改变，及时帮助医生修改用药方案。及时总结，向临床推广更合理用药方案。治疗药物的监测第33页八（二）临床药师在治疗药品监测中药学监护IV丰富知识，提升TDM水平

临床药师工作责任重大，任务艰巨，工作繁琐，但对临床药师要求又是比较高，不但要懂药学知识，还要知道医学知识。所以必须深入临床，首先了解临床医师需求，经常下科室讲解药品合理应用相关知识；同时，需要不停地向临床医师学习相关医学知识，便于交流和提升临床疗效判别能力；另外需要搜集国内、国外相关资料，提升自