紫杉醇的发展历程专家讲座

一.紫杉醇发展史1971年，Wanj及其同事从欧洲短叶红豆杉中分离得到一个含有细胞毒性新化合物，命名为紫杉醇(Paclltaxel，现已商品化，其注册名为Taxol)，药理试验证实，它具广谱抗癌作用，但因为其天然含量极低，故而在当初并未引发人们注意，直到1977年，HorwitZ博士发觉其抗癌机理在于能够与微管蛋白结合，促进微管蛋白聚合装配成微管二聚体，从而抑制细胞中微管正常生了解聚，使细胞有丝分裂停顿在G2期及M期，阻止了癌细胞快速繁殖，这一机理与上述纺锤体毒性抗癌药品（如长春新碱与秋水仙碱）作用机制恰好相反，从而引发随即20多年关于该属植物广泛研究。

紫杉醇的发展历程专家讲座第1页紫杉醇的发展历程专家讲座第2页二.紫杉醇作用机理及代谢紫杉醇是二萜类化合物,为白色结晶性粉末,相对分子质量为853.9，熔点为213～216℃,无臭，无味,含有高度亲脂性,在甲醇、乙醇、氯仿中溶解，在乙醚中微溶，在水中几乎不溶。紫杉醇特异作用于细胞周期G2期和M期，使微管在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤体丝，阻止肿瘤细胞分裂和繁殖。紫杉醇也作用于巨噬细胞上肿瘤坏死因子（TNF）受体，促使释放白细胞介素、干扰素，对肿瘤细胞起杀伤或抑制作用。紫杉醇代谢符合非线性饱和分布及排除二室模型。有学者发觉，紫杉醇助溶剂-聚氧乙烯蓖麻油可能是致非线性药代动力学物质。进入血中紫杉醇，90%与血浆蛋白或组织蛋白结合，特异性在肝脏微粒体酶P-450中转化成无毒产物6,β-羟基紫杉醇，这是一条主要解毒路径。紫杉醇投药量25%经胆管排泄和羟化代谢，48小时内，4.3%～6.6%紫杉醇以原形从尿中排出。所以，肾脏不是紫杉醇主要排泄路径。紫杉醇的发展历程专家讲座第3页三.紫杉醇起源(一).红豆杉属植物中含有紫杉醇，在当前发觉全部含紫杉醉红豆杉属植物中仍以欧洲短叶红豆一中含量最高（0.069％），而最低含量只有0003％，约从38000棵紫杉树中方可分离提纯得到99％纯度紫杉醇约25kg，对于成树：树皮>树叶>树根>树干>种子>心材。紫杉醇的发展历程专家讲座第4页

(二).紫杉醇是从红豆杉科红豆杉属植物树皮、针叶中分离出一个四环二硝酸胺类化合物．它能有效地治疗晚期卵巢癌，乳腺癌和其它癌症，被称为是过去几十年中发觉最好抗癌药品。1992年,美国FDA正式同意紫杉醇作为治疗晚期卵巢癌新抗癌药品（商品名为Pach－taxel）。就当前研究结果表明,紫杉醇主要起源仍是紫杉树皮，这种常绿乔木生长十分迟缓，大规模砍伐必定严重破坏植物资源．而有机化学家们关于紫杉醇全合成研究虽已在试验室取得成功，但从大规模生产角度考虑仍是不可行.紫杉醇的发展历程专家讲座第5页(三).当前相关紫杉醇研究主要集中在以下3个方面：

1.从红豆杉属植物中寻找与紫杉醇含有相同活性紫杉类化合物或可供半合成天然产物

2.非天然获取紫杉醇方法研究：

（1）含量较高含有紫杉醇骨架天然产物进行半合成；

（2）全合成研究，致力于寻找更经济可行合成路线；

（3）细胞培养方法．

3．紫杉醇及其类似物构效关系研究，包含药效基团寻找及作用机制研究.紫杉醇的发展历程专家讲座第6页四.获取（一）.天然提取分离

紫杉醇是从红豆杉属植物中分离取得、含有紫衫烷独特骨架二萜类化合物、因为其良好抗癌活性和独特作用机理而受到广泛关注。当前市售紫杉醇多从天然或栽培红豆杉树皮或枝叶中直接提取得到，主要方法有:

提取——有机溶剂初步浸提、组织膜渗透、固相提取法、超临界流体提取法；

分离精制——柱层析法、薄层色谱法、沉淀法、树脂吸附分离法、化学反应法。

紫杉醇的发展历程专家讲座第7页（二）．细胞培养

处理紫杉醇资源短缺路径是组织培养技术。即使这一生物技术已成功地应用于类似于胰岛素这么蛋白质生物合成，但在紫杉醇上应用却是在90年代才开始发展。当前红豆杉愈伤组织诱导与培养技术已经成熟，诱导愈伤组织基本培养基，激素种类和浓度，外植体类型，培养条件等原因和培养程序都已经确定.紫杉醇的发展历程专家讲座第8页五.紫杉醇全合成（一）．结构分析

紫杉醇分子结构复杂，其全合成挑战性在于：特殊三环［6＋8＋6］碳架、存在桥头双性以及过多含氧取代。除此之外分子中还有一些对外界条件敏感基因，如环氧丙烷在亲核条件下开环和7位羟基在碱性环境中发生异构化等。

紫杉醇的发展历程专家讲座第9页（二）.合成策略紫杉醇全合成总策略为：紫杉醇全合成是以D-A反应完成A环和C环两部分合成，在经过Shapiro和McMurry两个关键性C-C键联接来构建ABC三环骨架体系，在此基础上合成不稳定环氧丙烷，然后经过成熟半合成方法联接上13－酯侧链而完成整个分子合成。紫杉醇的发展历程专家讲座第10页

(三)．合成过程

a．A环前体合成：利用Diels-Alder反应能够高收率取得区域选择性目标化合物。

b．C环合成

以硼酸酯为模板能够使二烯与亲二烯试剂在一个专一方向上加成，其区域选择性恰与当前C环所要求一致。

C．合成过程－ABC三环体系构建

将1，2位邻二醇羟基形成碳酸酯保护，4，20位形成甲叉二氧基则能够促使9，10位二醛基在空间上相互靠近，使McMurry反应得以顺利进行。

紫杉醇的发展历程专家讲座第11页d．D环合成

D环是一个含氧原子四元环，张力较大，普通难以合成。因为D环不稳定性I一O键易断裂，所以在A、BI环形成之后进行合成。首先，利用硼氢化一氧化反应在Q位引人氧，然后转化成三氯乙酸酯，然后用樟脑磺酸（CSA）除去三甲硅基，使h位羟基对Q位发生分子内科亲核取代反应形成D环，令人吃惊是反应进行得相当好，且产物立体构型符合要求。

经过上述合成步骤就会得到紫杉醇单体。紫杉醇的发展历程专家讲座第12页紫杉醇的发展历程专家讲座第13页六.紫杉醇毒副作用用紫杉醇治疗有些病人出现严重急性过敏反应，使必要治疗受到干扰或停顿治疗。在临床试验中，用紫杉醇治疗少许病人出现显著心血管不良反应；包含心肌梗塞、房倾、轻度充血性心衰、室性和室上性心动过速、窒性心律不齐等。与紫杉醇相关其它不良反应包含几乎全部病人全部脱发；4％～30％病人发生心粘膜炎；最主要是轻度恶心、呕吐和局部静脉炎（4％～64％）。这些受年纪、以往治疗或接收紫杉醇总药剂量影响.紫杉醇的发展历程专家讲座第14页七.紫杉醇发展前景从红豆杉树根、树皮、树叶中提紫杉醇，是当前世界上最好抗癌药品之一，是国际市场最畅销、最热门抗癌新药。美国食品与药品管理局早在1992年12月就正式同意杉醇应用于临床。美国教授认为：紫杉醇是人类未来20年最有效抗癌药品。红豆杉备受我国教授青睐，把它纳入最有开发价值植物“排行榜”