可治性罕见病-进行性骨化性纤维发育不良

可治性罕见病—进行性骨化性纤维发育不良一、疾病概述进行性骨化性纤维发育不良(fibrodysplasia ossificans progressiva，FOP)，或称进行性骨化性肌炎(Myositisossificansprogressiva是一种罕见的遗传性结缔组织疾病，发病率约为200万分之一，无种族、性别和地域差别嵋典型的FOP患者具有先天性大躅趾畸形和进行性异位骨化两个临床特点。早期表现为发作性软组织肿胀，后期出现异位骨化大多数FOP患者在出现异位骨化之前易被误诊，并且接受了可能会导致终身残疾的创伤性诊断性操作。目前已可通过基因分析确诊，一旦诊断确立，应避免深部软组织创伤和一切医源性损害。二、临床特征该病的主要特征是先天性大躅趾畸形和出生后进行性异位骨化。大多数患10的结缔组织包括肌腱、韧带、筋膜和骨骼肌逐渐转变为成熟的骨组织[2]。的异位骨化首先发生在躯体的背侧、中轴、头部及肢体近端部位，逐渐发展到躯体的腹侧、附件、尾侧和肢体远端，病变的发展过程与胚胎骨骼的发育顺庠相似，临床表现具有特异性（见下表）FOP患者进行性的异位骨化，患30FOP41[2]。三、诊断IA（activinreceptorIA1FOP是常染色体显性遗传性疾病，其相关疾病2q23-24IA（activinreceptorIA，ACVR1），I型骨形成蛋白受体(bonemorphogeneticprotein，BMP)。FOP患者生育能力差，多数患者为自发性基因突变患者。不管是基因突变还FOPACVRl基因的杂合子错义突变，绝大多数患者的突变位点是c．617G>A(p. R206H)，尚有很少部分患者的突变位点c．1124G>A、c．982G>A、c．1067G>A和c．619G>Ac3]。四、鉴别诊断渐进性陛骨发育异常(progressiveosscoushctcroplasiaAlbright遣传性骨营养不良(Albrighthcreditaryosteodysiroph}r,AHO)骨化顺序首先从皮肤开始，向下进展至皮下组织，再延及更深部的肌肉组织。引起后两者疾病的致病基因是位于20GNAS1基因突变[4]。进行性幼年性纤维瘤病、淋巴水肿、软组织肉瘤或嗜酸性筋膜炎FOP包括先天性大拇指畸形、颈椎融合、股骨颈粗短和胫骨近端内侧骨软骨瘤等，可通过基因分析进一步确诊[5,6]。五、治疗FOPFOPFOP治疗指南ACVRlFOP组织学上的三期变化，分别为第一期是急性炎症期，以淋巴细胞浸润为主；第二期是纤维增生期；第三期是异位骨形成期。所有三期均有肥大细胞的浸润，尤以第一期为甚[8]FOP的三期变化及药物作用机制,国际FOP临床协会提出对《FOP的三级药物治疗指南》[7]。其中第一级药物主要包括非类固醇消炎止痛药和糖皮质激索。这两类药物均有抑制炎症反应的作用，FOPJones等[9]FOP患者的炎性因子前列腺素的水平，从而可提升发生异位骨化的阈值，减少异位FOP24h内，给予短期(4d)足量(2mg/kg)的皮质激素（泼尼松），可有助于减轻炎症和组织水肿。第二级药物是FOP患者应用的药FOP个时期均存在肥大细胞的浸润，肥大细胞可受到来自内在如免疫反应和外在如组织损伤等各类因素的刺激，降低肥大细胞的活性可能有助于抑制炎症过程，FOP[10]，氨基二磷酸盐则在骨的重建中起重要作用，后者已被广泛应用于各种骨病包括骨质疏松、成臂不全、骨纤维发育不良和骨癌等。依替瞵酸钠是最早用于临床的氨基二磷酸盐，大剂35年前就被提出可用于治FOPFOP氨基二磷酸盐——帕米膦酸钠，该药被认为具有更好的疗效和相对较轻的不良反应。由于目前应用该药的病例数十分有限，且帕米膦酸钠所具有的暂时性作FOP证和实验室研究。第三级药物是指尚在研究中的新药，如针对ACVR1信号传FOPBMPI型受体[11]．但尚需在可靠的FOPFOP在急性炎症期以淋巴细胞浸润为主，抗CD20的单克隆抗体利妥昔单抗（美罗华）可有效抑制B细胞，且危险性相对较低12-.，理论上亦可用于治疗FOP。有研究显示骨髓FOPFOP25FOP患者进行骨髓移植，以治疗再生障FOPFOPFOP的活动性。推测骨髓移植未能治疗FOPFOP损害的主要细胞来源有关[13]FOP等FOP病情得到缓解，皮肤变软，关节功能改善，泼尼松可以减量。罗格列酮主要具有消炎作用，并在骨化信号通路中起作用，有可能成为治疗FOP的潜在药物之一。六、典型病例720076出现硬结。1岁时摔倒后整个脊柱出现硬结。近7年来双上臂肌肉僵硬呈条索状，双侧肘关节不能伸直，颈背部强直，不能转颈。出生史无异常。家族中无类似病患。门诊体检：头部强直性固定位，双上肢呈屈曲固定状，肌肉萎缩明显，屈肌呈骨牲条索状。胸壁见6处尖状骨性物突起，脊柱背部亦有骨性物突S形弯曲(1A1B)2～4趾(lC)。X(1D)年在我院开展基因ACVRl基因检测。2011年3月本院ACVR1基因测序结果显示：患儿存在杂合子错义突变c．617G>A(p．Arg206His)；其父母的基因测序结果均呈正常（见图2）。根据患儿生后一个月始出现躯干中轴部硬结，后渐出现颈背部强直，肢体肌肉硬化体检发现双足大躅趾畸形，胸壁见尖状骨性物突起，脊柱背部亦有骨性物突起，X线检查示胸壁多处骨化性阴影，脊柱两侧散在骨化，ACVR1基因测序结果显示：患儿存在杂合子错义突变c．617G>A，p．Arg206His，确诊该患儿为FOP。治疗及其转归：因临床医生对该病还不甚了解，患儿在辗转多家医院病程7年后才得到临床诊断，并在外院诊治过程中接受了可能会加重病情进展的肿块切除活检，来我院就诊时已出现全身肌肉的多部位骨化，已错过了应用一级治疗药物的治疗时机，曾经阿仑膦酸钠治疗一年余以减少异位骨化的发生，但疗效不无明显，因引起食欲缺乏而