阿加曲班心内科专家讲座

达贝®—阿加曲班注射液抗凝治疗新选择阿加曲班心内科专家讲座第1页成份和规格商品名:达贝剂型:注射剂规格:每支安瓿20ml:10mg化学成份：阿加曲班分子量：527，小分子直接凝血酶抑制剂阿加曲班心内科专家讲座第2页研究背景及国外使用情况阿加曲班中国日本韩国美国小分子直接凝血酶抑制剂年,SFDA同意上市急性脑血栓形成、慢性动脉闭塞症、ATⅢ缺乏患者血液透析抗凝治疗等5个适应症Ⅱ型HIT患者血栓形成预防和治疗存在HIT风险患者进行PCI抗凝治疗急性脑血栓形成、慢性动脉闭塞症阿加曲班心内科专家讲座第3页血栓形成机制示意图胶原内外源凝血路径凝血酶血小板激活ADPTXA2凝血瀑布血栓纤维蛋白血小板聚集X因子激活阿司匹林氯吡格雷肝素类药品阿加曲班阿加曲班心内科专家讲座第4页抑制纤维蛋白生成ⅩⅢⅩⅢa阿加曲班纤维蛋白原纤维蛋白单体交联纤维蛋白凝血酶××抑制纤维蛋白生成，抑制ⅩⅢ活化，促进纤溶。阿加曲班心内科专家讲座第5页阿加曲班药代动力学

血药浓度静脉用药后1-3小时，可达稳态血药浓度。半衰期较短(终端去除半衰期为39-51min)，停药后短期APTT或者ACT即可恢复代谢肝脏代谢，经过胆汁粪便排出，基本不受年纪、性别和肾功效影响。肝功效不全时应加强监测，并适当减量。PathophysiolHaemostThromb;32(suppl3):23–28阿加曲班心内科专家讲座第6页新型抗凝剂设计理念传统药品不足：抗凝作用依赖于内源性抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）大分子蛋白质类药品，不能深入血栓，存在抗原性作用靶点多，安全性低阿加曲班心内科专家讲座第7页1.直接抗凝直接与凝血酶催化活性位点结合，选择性强。凝血酶阿加曲班凝血酶ATⅢ肝素凝血酶纤维蛋白、肝素结合部位纤维蛋白原结合部位催化活性部位MarcelloDiNisio,M.D.,SaskiaMiddeldorp,M.D.,andHarryR.Büller,M.D.,DirectThrombinInhibitors,Thenewenglandjournalofmedicine,,11:1028-1040.直接间接阿加曲班心内科专家讲座第8页ThrombosisandCardiovascularDisease，Volume164,

1984,

pp65-80

伴随动脉闭塞症严重程度增大，ATⅢ活性随之下降阿加曲班心内科专家讲座第9页检验医学与临床，2O11年12月第8卷第24期冠状动脉粥样硬化患者ATⅢ活性显著低于健康对照组阿加曲班心内科专家讲座第10页JournaloftheAmericanCollegeofCardiology1999，Vol.33,No.5PCI术后次日早晨ATⅢ活性降低到70%以下患者多达21%阿加曲班心内科专家讲座第11页2.深入抗凝Blood.1998.92(6):2064-2074.ThrombosisandHaemostasis199574(3)962-8StraitPharmaceuticalournalVol18No6肝素/低分子肝素达贝血栓中凝血酶血栓中纤维蛋白网比较阿加曲班肝素低分子肝素分子量52715000结合态凝血酶是血栓形成主要刺激物，含有一直保持酶活性、不被循环中抑制剂灭活特征阿加曲班心内科专家讲座第12页阿加曲班量效关系稳定，在较宽剂量范围内不会引发aPTT过分延长。TamaoY，etal;Jap.J.Pharm.Ther.1986;14:7–123.安全抗凝--量效关系稳定阿加曲班心内科专家讲座第13页什么是HIT?汉字名：肝素诱导血小板降低症英文名：Heparin-InducedThrombocytopenia定义：由肝素类药品引发血小板降低，是一个抗体介导药品不良反应，它将造成严重血栓并发症。若同时并有血栓形成，则称肝素诱导血小板降低症和血栓形成（HITT）肝素类药品：大分子蛋白质类药品阿加曲班：化学合成小分子化合物，不会与肝素类抗

体产生交叉作用3.安全抗凝--不引发HIT阿加曲班心内科专家讲座第14页15HIT发生率、死亡率Heparin-inducedthrombocytopenia,aprothromboticdisease,HematolOncolClinNorthAmFunctionalcharacterizationofantibodiesagainstheparin-plateletfactor4complexinheparin-inducedthombocytopeniapatientsinAsian-Indians:relevancetoinflammatorymarkers,BloodCoagulationandFibrinolysisTemporalaspectsofheparin-inducedthrombocytopenia,NEnglJMed④ArgatrobanAnticoagulantTherapyinPatientsWithHeparin-InducedThrombocytopenia，Circulation60万1.8万（3%）30万（38%-76%）9万死亡率25%-30％

每年新发HIT被诊疗与救治血栓并发症死亡36.4%（美）/27.6%（中）使用肝素后，血小板降低阿加曲班心内科专家讲座第15页

达贝优势药理作用机制先进抗凝不受内源性原因（ATIII）影响拮抗游离态及结合态凝血酶，全方面抑制血栓新生及延长深入抗凝安全抗凝直接抗凝抗凝作用可控不增加出血风险不引发HIT阿加曲班心内科专家讲座第16页达贝在ACS抗凝治疗中应用阿加曲班心内科专家讲座第17页达贝在ACS抗凝治疗中应用PCI术中抗凝术后预防再栓塞STEACS辅助溶栓治疗NSTEACS抗凝治疗阿加曲班阿加曲班心内科专家讲座第18页参见《阿加曲班美国说明书》给药方法首剂量350μg/kg静推3～5min维持量25μg/kg/min连续输入监测方法给首剂量5～10min后，监测ACT维持在300～450s美国PCI抗凝阿加曲班心内科专家讲座第19页参见年5月日本获批新适应症术中首剂量100μg/kg静推3～5min维持量6μg/kg/min连续输入，一直给药至术后4小时术后若仍需抗凝治疗，剂量减为0.7μg/kg/min（6支/Day）日本PCI抗凝阿加曲班心内科专家讲座第20页适合中国抗凝：301试验介绍300例择期PCI患者（术前至少3h口服阿司匹林300mg和氯比格雷300mg）150例普通肝素组普通肝素100u/kg，先以半量推注造影检查；介入时再给另一半首剂量，术中监测ACT来补加适当肝素150例阿加曲班组首剂量200μg/kg（1支）静脉给予，用于造影；之后以6μg/kg/min持续静滴，直至手术结束。（每例共需3-4支）中华心血管病杂志June，Vol.41No.6,p480-483阿加曲班心内科专家讲座第21页适合中国抗凝：301试验介绍普通肝素组和阿加曲班组300例患者均成功完成冠状动脉造影及PCI，两组在置入支架数量及手术连续时间差异均无统计学意义中华心血管病杂志June，Vol.41No.6,p480-483普通肝素组阿加曲班组P值每例患者置入支架数量(枚)2.14±0.771.92±0.86＞0.05手术连续时间（min）88.9±21.382±19.4＞0.05安全性评价普通肝素组阿加曲班组P值血栓事件(例)00＞0.05出血事件(例)30＞0.05阿加曲班心内科专家讲座第22页给药后10min给药后60min手术结束普通肝素组343.32±44.70291.26±46.79247.16±41.38阿加曲班组289.60±20.88288.40±21.61278.65±20.51普通肝素组有13例患者因ACT值＜250s，而追加1000u肝素，阿加曲班组有2例患者因ACT值＜250s而追加100μg/kg阿加曲班组手术期间ACT值无显著改变，表达其有效性与稳定性两组患者给药前后ACT值改变中华心血管病杂志June，Vol.41No.6,p480-483适合中国抗凝：301试验介绍阿加曲班心内科专家讲座第23页术前给药后10min手术结束后60min普通肝素组35.68±3.04182.16±4.38169.13±6.35阿加曲班组37.18±3.7281.69±21.4956.21±15.68两组在ACT均达标情况下，阿加曲班组APTT值小于普通肝素组，提醒阿加曲班在提供同等预防接触性血栓能力同时，对内源性凝血通路影响相对较小。两组患者给药前后APTT值改变中华心血管病杂志June，Vol.41No.6,p480-483适合中国抗凝：301试验介绍阿加曲班心内科专家讲座第24页PCI术后抗凝—预防再狭窄成人每天2次，每次1支，适当量输液稀释，每次3h静滴。一般用药7天，可以根据症状适当缩短或延长用药时间。日本说明书：0.7μg/kg/min；国外文章：1μg/kg/min支架置入后，血管内皮发生物理损伤，内皮功效受到破坏，造成凝血酶生成、纤维蛋白聚集等一系列急性损伤；凝血酶在再狭窄过程中起着主要作用CircJ;68:615–622阿加曲班心内科专家讲座第25页达贝在ACS抗凝治疗中应用PCI术中抗凝术后预防再栓塞STEACS辅助溶栓治疗NSTEACS抗凝治疗阿加曲班阿加曲班心内科专家讲座第26页阿加曲班心内科专家讲座第27页阿加曲班低剂量(38例)100μg/kg+1μg/kg/min30天内临床终点6h后调整剂量,目标aPTT:50-70s90min,血管造影,TIMI等级肝素(40例)70U/kg+15U/kg/h阿加曲班高剂量(47例)100μg/kg+3μg/kg/minTPA90min给予100mg125例AMI患者(发病＜6h)，口服阿司匹林STEACS辅助溶栓治疗JournaloftheAmericanCollegeofCardiology.1999;33(7):1879–1885.阿加曲班心内科专家讲座第28页研究结果TIMIIII级百分比普通肝素阿加曲班低剂量阿加曲班高剂量发病0-3小时56.6%61.9%58.3%发病3-6小时20.0%50.0%57.1%*对发病在3-6h患者，高剂量阿加曲班能显著增加TIMI达Ⅲ级患者百分比(P<0.05)，增强t-PA血管再通效果。安全性阿加曲班组大出血发生率较肝素组低。普通肝素阿加曲班低剂量阿加曲班高剂量大出血发生率10%（4/40）2.6%（1/38）4.3%（2/47）阿加曲班心内科专家讲座第29页达贝在ACS抗凝治疗中应用PCI术中抗凝术后预防再栓塞STEACS辅助溶栓治疗NSTEACS抗凝治疗阿加曲班阿加曲班心内科专家讲座第30页AHA/ACCGuidelinefortheManagementofPatientsWithNon–ST-Elevation

AcuteCoronarySyndromes

年美国NSTEACS指南

阿加曲班心内科专家讲座第31页4.3.2.5.ArgatrobanArgatroban,adirectthrombininhibitor,isindicatedforprophylaxisortreatmentofthrombosisinpatientswithheparin-inducedthrombocytopenia,includingthoseundergoingPCI.Steadystateplasmaconcentrationsareachievedin1to3hoursafterintravenousadministration.Becauseofitshepaticmetabolism,argatrobancanbeusedinpatientswithrenalinsufficiency.Theusualdoseis2mcg/kgperminutebycontinuousintravenousinfusion,adjustedtomaintaintheactivatedpartialthromboplastintimeat1.5to3timesbaseline(butnot>100s).4.3.2.InitialParenteralAnticoagulantTherapyinPatientsWithDefiniteNSTE-ACS直接凝血酶抑制剂阿加曲班用于预防和治疗肝素诱导血小板降低症患者血栓形成，也用于PCI；在静脉给药1-3小时后到达稳态血药浓度；因为阿加曲班是经过肝脏进行代谢，所以能用于肾功效不全患者；通常以2µg/kg/min剂量连续静脉给药，经过剂量调整，使aPTT值维持在基线1.5-3倍（不超出100s）。阿加曲班心内科专家讲座第32页NSTEACS抗凝治疗301医院：20mg（2支），QD小分子直接凝血酶抑制剂阿加曲班在急性冠脉综合症中应用，中国医药导报，（11）1其它用药经验：10mg（1支），BID阿加曲班组与普通肝素组治疗前后血小板（×109/L）改变组别治疗前治疗后2h治疗后4h治疗后12h治疗后24h治疗后48h阿加曲班组150±20151±17154±18148±20150±19147±17肝素组148±20144±21131±21126±20124±25126±21阿加曲班心内科专家讲座第33页与肝素类药品比较阿加曲班心内科专家讲座第34页新型抗凝剂新在哪里？阿加曲班肝素低分子肝素分子量52715000作用方式直接不依赖ATIII间接依赖ATIII间接依赖ATIII作用靶点凝血酶凝血酶Xa因子凝血酶（次）Xa因子（主）起源化学合成人工提取提取后加工免疫原性无有有半衰期45min与剂量相关3.5小时去除代谢肝脏肾脏、网状内皮系统肾脏、网状内皮系统直接抗凝深入抗凝安全抗凝阿加曲班心内科专家讲座第35页阿加曲班最新动态新文章RecurringExtracorporealCircuitClottingDuringContinuousRenalReplacementTherapyinFungalSepsis:SuccessfulTreatmentWithArgatroban，TheAmericanJournaloftheMedicalSciences，;345;256-258(阿加曲班在血液透析方面应用文章)NonheparinAnticoagulantsforHeparin-InducedThrombocytopenia，TheNewNnglandJournalofMedicine,;368:737-744.（阿加曲班在HIT方面综述文章）Recanalizationleads