FDA版-药物分析程序及方法验证指导原则-中文翻译版

药品及生物制品分析方法和方验证指导原则目录介绍........................................................背景.........................................................分析方法开发................................................分析程序内容................................................3

原则/范围..................................................仪器/设备..................................................4操作参数....................................................4

试剂/标准..................................................4

样品制备...................................................4

标准对照品溶液的制备................................................

步骤........................................................5系统适应性.................................................5I.

计算........................................................5J.

数据报告....................................................5

参考标准和教材..............................................6分析方法验证用于新，仿制药，生物制和6

非药典分析方法..............................................6验证特征....................................................7药典分析方法................................................

统计分析和模型...............................................8

统计........................................................8模型........................................................8生命周期管理分析序........................................9重新验证....................................................9分析方法的可比性究.......................................10

另一种分析方法............................................分析方法转移的研........................................11

报告上市后变更已准的新药，仿制药，生物制品..............11

美国方法验证............................................

参考文献

前言本指导原则草案，稿后，将代表美国食和药物管理局（）目关于这个话题目前的想。它不会创造或赋予任何人的任何权利，约束FDA或公众。您可以使用一种方法，如果该方符合适用的法律和法的要求。如果你想讨论一个替代方，请与FDA工作人员责实施本指南。如你不能确定适当的工作人员，拨打本指南的标题页所列的电话号码。介绍：该修订指南草案将代行业2000年的指导分方法和方法验证案，并最终确定后，也将取1987年美国FDA行业指南《提交的样品分析数据的方法验证》。该草案提了有关申请人如何提分析程序和方法验证据来支持说明原料药和制剂具有强、质量、纯度和效用文件。它会帮你收集息和现有数据来支持你的分析方法该指导原则适用于原药和制剂产品涵盖新申请（NDA化新药申请（仿制物制品许可申请BLA及这些申请的补充申请。在这个订草案指导原则也适于原料药和制剂产品涵盖二类药主文件（DMFs该修订指南草案补了国际协调会议（）Q2（R1）导原则《分析程序验证：开发和验证的析方法Q2（R1）和方法的文本该修订指南草案不及研究性新药申请（IND）方法验证但研究者在准备研究性新药申请时应考该指导原则中的建议研究性新药申请需要研究的每个阶段有足够的信息，确保正确鉴别性，质，纯度，强度和或效力。对分析方法和方法验证的信量将随研究中不同阶而变化。有关分析程和需提交的阶段方法验证资料面的指导意见的研究，申请者可以参考FDA指导原则《Ⅰ期研究药物的IND的内容和格式，包括性、疗效和生物技术衍产品》。一般考虑在第三阶的研究进行之前，分方法和分析方法验证例如，生物测定）是在FDA行业指导原则《人类药物生物制剂、化学、造、控制信息会该修订指南草案不及生物和免疫化学检的表征和许多原料药制剂产品质量控制的具体方验证的建议。例如，些基于动物模型的生测定，并且免疫原性评估或其它疫测定具有独特的特，应开发和验证过程予以考虑。此外，需要对现有分析方法再验证时可需要在制造过程中产的生命周期的变化予以考虑。关适当的验证方法的析程序或者提交本指中未提及的信息的问题，您应该向产品质量评审人员咨询。如果您选择了与本导草案中不同的方式我们建议您在提交申前与相应的产品质量评审员讨论。FDA的指南文件，包括本指原则，不具有法强制性的责任。相，指南描述的是FDA对某个主题目的想法，并应仅为建议，除非有明的法律或法规要求的引用。用“应该”这个词在FDA指南意味着什么建议或荐，但不是必需的。II.BACKGROUND景每个NDA和都必需包括必要的分程序，以确保原药和制剂的鉴别，强度，质量，度和效果.每个BLA必须包括完整的造方法描述，包括够确保产品身份、量、安全、纯度和有的分析程序。数据必能够用于建立满足精度和可靠性准的分析方法并适合拟定目的.对于及补充补充，分析方法和方法验证许可证申请或补充申必须提交的一部分，通过美FDA

质量评审小组进行估。分析方法和验证资应当按照ICHM2eCTD的相应部分交。当一个分析程序作NDA，或者的一部分被批时，它就变成了FDA获批药品的获批分析程。这个分析程序能源于FDA认可来源（如源于USP/NF的药店程序）或者一个提交的已被认通过美国FDA可以接受的经验证的程序。应用一分析方法到不同的产，需要考虑对新产品行适当的验证研究。III.ANALYTICALMETHODS分析方法开发分析方法的开发是了一个定义药物原料与制剂产品特性的检标准。新方法开发初期，应基于分析项目与方法用范围选择检测仪器检测方法。该方法可在开发过程中行专属性，线性，检限和定限LOQ围，精度和准确度的评估在方法开发过程的期阶段，方法的稳定应进行评估，因为这特性可以帮助您确定哪一种法您将提交审批。在展的早期阶段分析程最初开发基于基本方法和以往的验机理认识的结合。期程序的实验数据可于指导进一步发展。你应该在方验证部分中提交支持方法的有效性的发展据。要充分认识在变化分析过程方法参数的响，你应该采取的方的稳定性研究（例如，实验法参数设计）的系统法。你应该从风险评开始，并跟进多因素实验。这些法能让你了解到方法能参数因子的影响。测方法的性能评价贯穿了样品生产整个过程。在研究专性过程中获得的知识以帮助你评估方法的性能。IV.CONTENTANALYTICALPROCEDURES析程序内容你应该说明分析过中足够的细节，让主分析师重现的必要条，并提出验收标准范围内得结果。您还应该说明要特别注意的分析程问题。如果所参考的分析方法未过修改超出了已发布法的允许，需引用FDA认可的来源（如：USPNF，分析师协会AOAC国际应提供详的从其他出版来源的程序。以下是重的信息，你应该包括个分析程序的列表：A.原则/范围分析测试/技术（分离，检测等）的基本原的说明;目标分析物和样（S）型（如，药物，药，生物体液等杂质或合物B.仪器/设备所有需要的合格的备和部件（例如，仪类型，检测器，柱子型，尺寸，过滤器类型等C.操作参数合格的最佳设置和围（可予以调整）对析至关重要（比如，速，组件的温度，运行时间顶空进样器、检测器设实验配置和集成参数的绘图也可以用。D.试剂/标以下应列出：•化学的等级（例，USP/NF，美国化学学会，效液相色谱级，气相色谱级•

来源（例如，参照国药典标准或合格的部参考材料•状态（例如，干，未干燥等）及浓。•标准纯度（纯度正因子

•存储控制。•安全使用说明书按目前的安全数据•验证或可用的保期。生物试剂，如单克抗体，多克隆抗体，细胞，资格审查程序队新的批次有一定的资格限。E.样品制备样品制备过程（例，萃取法，稀释或浓，混合超声脱盐过程振摇或超声处理的时间等和复方检测时的解浓度（如，微或毫克升以及溶液储存的稳性信息。F.标准对照品溶液的制备所有标准对照品溶的配制方法和储存条，包括校准标准，内标准，系统适用性标准等。G.程序一步一步的描述分方法（例如，平衡时，空白对照，安慰剂样本，控制，灵敏度溶液（质的方法）和样品分的系统适用性及工作范围的调整。H.系统适用性确证试验（次）的序和参数，以确保系（分析设备，电子及作）将作为一个系统在使用时候正常工作。适用标准和控制，如峰拖，精密度和分离度。对于色谱系的系统适用性，是指色谱方法的验证和USP则<621>色谱评审指导。I.计算用于基于标签要求测试（例如，检测，定和非指定杂质和相影响因子）的积分方法和有代性的计算公式进行数分析（标准品，质控样品包括用于数据分析的学转换或公式的描述以及使用一个科学的正因子。J.数据报告一个演示数字数据与仪器的功能和验收准是一致的。该方法说明什么格式来与所需显著字的具体数量报告结（例如，百分比标签求，重量/体重，重量体积等美国测试和材料协ASTM）E29描了使用显著位数的测试数据，以确定否符合规范的标准做。对于色谱方法，你该包括保留时间（）识别与参考标准较的基础上，相对保时间（知和未知杂质）可接受的范围和样结果报告标准。V.参考标准和教材一级和二级参考标和材料的定义，并讨以下I指导原则：Q6A规格：新原料药和新制剂测试程序和验收标准化学原料（ICHQ6A规：生物技术/生物制品的测试程序和验收准，活性药物成分Q优良制造规范指南。对于所有的标，应该确保适用性。料药的标准建立中验专属性的鉴别试验尤为关键，要严按照存储，使用条件参考标准操作，以避增加杂质导致分析处理不准确。对于物制品，应当包括支您打算在以后的年度告参考的参考标准资格和材料的信息支持参考标准和材料括鉴定试验方案，报和分析证书（如果可以，应包括协议相关的已知杂质的信参考标准通常可以美国专利获得，也可通过欧洲药典，日本典，世界卫生组织，或标准技术研究所提供。我可以从美国药品与生制品中心找到关于生物制品的参考准。对于在美国销售生物制品，在上市之必须参考美

国药品与生物制品心的标准。其他来源参考资料，必须以ICHQ6A常规与非常规测试结果为参。你应该考虑正交方，进一步的测试可以括材料的属性来确定其适应性（如，更广泛的结构同性和纯度和杂质的正技术，生物活性对于生物参考标准材料，我们建议您遵两个层次的方法检验新参考标准，可以帮助防止稳定的质量属性，并供长期的链接，临床验材料。一个两层的方法涉及用一基本参考标准与每个的工作参照标准进行较，因此它是临床试验材料和当的制造工艺的链接。VI.分析方法验证用于新药仿制药，生物制品，和药物文件A.

非药典分析方法分析方法验证是论某一分析方法适用于预期目的的过程。分程序的方法和目标应明确界，并启动明确的验证究。这种方法是以科为基础的方法开发和优化研究中得。验证数据产生于证实的草案中对生产践所采取的特征性试验方法、合理验收标准、规范的仪操作。该关于药物原、制剂分析及复方制剂分析的协应当根据各自的特性行并完善ICH（）被认为是对分析方法验证的特建议和定义主参考。国食品药物管理局审指南：色谱方法的验证是可用的B.

验证特性•

虽然不是所有的验特性适用于所有类型测试，验证的典型特是：专属性•线性•

准确度•精确度（重复性中间精密度和重现•范围•定量限•检测限稳定性指示分析即一个定量分析方法的序，可以检测出在储过程中的药物物质和药物产的质量属性的变化。现出稳定性指示测的特异性，应进行干扰实验。括使用的样品加入标分析物和所有已知的扰杂质，实验室试制样本，和实际品样本（由最终制造程生产试验样品。作为新药、仿制药、物制品的申请者，则须：（）提交用于建立该分析方法的符合精度可靠性的适当标准的测数据。（2）通知FDA的申请成立以后的每个修改包括对分析程序、控变化的应用程序及方等。所提交的数据应包括从该方的开发到方法验证研的稳定性数据。C.

药典分析方法某一分析方法的适性（如USP/NF，国际方法学图书，其他认可的参考标准）应在际使用条件下进行验。药典一般章节会比复杂，为了达到预期使用和验证的，应当将多个步骤地址或多种技术合理。NF分析方法适用于该品或原料药的信息应括在提交的验证协议。验证方法应该包括但不限于：药典方法以预定的验收标准进验证，并且该方法的详细信息例如，多个试剂的适性，设备，组件，色条件，色谱柱，检测器类型，检测信号响应，系统适应，样品制备和稳定性。验证方法应包括验证范围和规定验证特性的测试（例，特异性，检测限，量限，精度，准确度等）。因为物在不同的合成路线有严格的设置，药品造过

程中分析方法有色条件改变的情况。如按照法无偏差，稳定研究不需要被药典收录。VII.统计分析和模A.

统计预定的验收标准验特征可用验证数据的计分析进行评估。在据分析中使用的所有的统计法和参数应根据合理原则和恰当的预期评。线性回归分析R（关系数呈的统计数据中应该供R平方（决定系数最小乘法，方差分析，置信区等。有关对比用的统技术的信息，以及有分析数据，相关文献或文本的解释进行讨论。B.

模型一些分析方法可能用化学计量学和/多元模式。在开这些模型时，应该包括在统计上足数量的模型开发样本可比样本进行模型范的验证。合适的软件应被用于数分析。模型的参数应随之改变来测试模型稳定性。VIII.分析程序生命周期理一旦分析过程（包药典方法）被成功地证和实施，该过程将产品的整个生命周期遵循。法的性能趋势分析应期进行，以评估是否要进行优化分析程序或对分析过的整体或部分进行重验证。如果某一分析法在分析方法中规定的使用条件反复调整，才能满足立了系统适用性的要，则该分析方法应重新评估、验或修订。在一个产品的生命期，新的信息（例如更好地了解产品或新质）可保证一个新的或其他析方法的开发和验证保证产品质量时，新技术应给与更多的鼓励和信心。请人应定期评估对产的分析方法是否恰当并考虑新的或替代方法。在分析生命周期的化时，应当对样品进适当数量的存档，以进行比较研究。留样数量应据科学原理和风险评确定。对于那些生产程中敏感且易产生复杂变化的产品留样样品是作对比的要工具。在比较研究使用的留样样品应包括具有代表的临床试验材料样品销售产品。如果一个基于风险评估或其他程序带来新的方法或者程序在化的分析过程中被转移到个新的测试网站或更；应考虑再验证，一新的验证工作，分析方法比较研究或两者的组合。在某情况下，改变药物物或药物产品的生产过程中也可能有要对分析程序进行重验证。这些另外的研将在下面讨论。A.

重新验证在验证部分（第六分）中描述的原则适于重新验证。当分析法发生变化（例如，在配方制造过程中设备或试或的改变），应考虑有的分析程序的全部或部分的再证。在药物制造过程制造工艺的变化，或入新的药物产品制剂，可能会影方法的性能的改变（如，合成路线，发酵。分析方法应进行重新验证。重新验证可以确保分析方法保持其重要性能特性（例如，专性，精确度，准确度，等等，且重新验证的程度决于变化的性质。B.

分析方法的可比性究当你提交一个FDA批准的分析方法一个可替代的分析法，或者当一个分析方法从一个实验转移到另一个实验室时候，通常需要进行析方法比较研究。这些方案在下讨论。

可供选择的分析方另一种分析方法是于取代FDA批准的分析程序分析方法。对于或ANDA，您应该在申请时提所有的被推荐的可代的分析程序及对程的描述。对于NDA或ANDA申请批准后的程序，或者对于B批准的程序，但是包含FDA的规，可选择分析程的补充，修订、或除必须在记录下一个度报，而该可选择程序与准申请中提交的分析序相比可以对检测物提供相于更高的质量（鉴、强度、质量、纯度和效力）保证中，补充或者修订的程序需要作为充文件提交建议用适当的审组讨论，以确定相应的报告类别。对于生物制品，很有分析方法可以被收进DA法规。发这种情况时，替代分析程序按照2）提交。该文件指出申人应该提出证据...证明该修改将保证物产品的安全性，纯，效力和有效性等于优于该生物制品的一般标准或补充准中的方法或程序可提供的保证。程序的订需要经过申请评审过程或者批准补充后FDA批准。你应该明确可选择析程序的用法（例如释放、稳定性测试）并为它的内容、验证数据、准的分析程序的比数据提供一个认理由。另外需要做一个比较研究证明至少达到以下效：•该新方法加上任额外的控制措施对等于或优于原始方。•新的分析方法与始程序相比更不容产生基质效应。如果新的程序中发了新的方法或产品的关的变体或任何新的质，则需要检测历史归档批的样品，以证明变体杂质的检出是由于新法的敏感性和选择性增加的缘故不是因为改变处理产的杂质。如