中成药非法添加化学物质专项监督抽验工作方案

中成药非法添加化学物质专项监督抽验工作方案为加强中成药质量监管，根据2023年全国药品抽验工作增补计划，制定本工作方案。一、总体规定（一）各省（区、市）食品药品监督管理部门负责药品抽样工作，并充足运用药品检测车进行样品初筛，有针对性的进行靶向抽样。（二）本次抽样重要在药品流通环节进行，抽样面应覆盖辖区，每个品种每批次抽取量不得少于10g，至少应有4个以上最小包装。国家局稽查局将根据具体情况组织人员对相关药品生产公司实行抽样。（三）各抽样单位应严格按照本方案的规定，使用快筛方法，对样品进行初步筛选并填写初筛登记表（见附件1）。当初筛出现阳性时，将剩余其他三个最小包装和抽样凭证一并寄给指定的检查单位（见附件2）。（四）所有品种的抽样工作在2023年7月10前完毕，抽样结束后按规定将抽样情况登记表（见附件3），上报国家局药品市场监督办公室。（五）本次抽验的重点是：违法广告或广告宣传力度较大的、普通品种售价较高的、包装规格较特殊的、个人承包销售的、夸大疗效或见效神速的、专设销售柜台的品种。（六）各省（区、市）食品药品监督管理部门应按照本方案对本辖区专项抽验工作进行组织管理，配合抽样小组做好样品的抽取和抽样前的检查工作，并依法对发现的问题进行解决。二、抽样方案（一）具有降糖功能的中成药。1.抽验品种：消渴灵片、糖乐胶囊、降糖宁胶囊、养阴降糖片、抗饥消渴片、糖尿乐胶囊（片）、参芪消渴颗粒、消渴降糖片（胶囊）、珍芪降糖胶囊、参芪降糖颗粒、降糖通脉胶囊、降糖胶囊、消渴平片、甘露消渴胶囊、玉泉颗粒、降糖舒胶囊、参芪降糖颗粒、天麦消渴片、十味玉泉胶囊。初筛或抽样批次数：对于有初筛检测方法的品种，每省每个品种需抽取20批次，并填写初筛记录；对于无快速筛查检测方法的品种，每省每个品种需抽取5批次。2.常见添加的化学物质：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列喹酮、格列美脲、格列本脲、格列奇特、格列吡嗪（磺酰脲类），盐酸二甲双胍、盐酸苯乙双胍（双胍类），那格列奈、瑞格列奈、米格列奈（苯丙氨酸类）、盐酸吡格列酮、马来酸罗格列酮（噻唑烷二酮类）、阿卡波糖、伏格列波糖（α-葡萄糖苷酶克制剂）共计16种成分。3.初筛方法：对于在中药片剂中非法添加盐酸二甲双胍的，可以使用中国药品生物制品标准化研究中心研发的红外模型，其他情况可使用薄层色谱法（见附件4）。（二）具有降脂（减肥）功能的中成药。1.抽验品种：减肥胶囊、降脂减肥片（胶囊）、轻身减肥片、减肥通圣片、轻身消胖丸、荷叶调脂茶（原名天雁减肥茶）、乌丹降脂颗粒（原名降脂减肥颗粒）、化浊轻身颗粒、脂欣康颗粒、排毒降脂胶囊、排毒清脂胶囊、降脂排毒胶囊。初筛或抽样批次数：对于有初筛检测方法的品种，每省每个品种初筛20批次，并填写初筛记录；对于无快速筛查检测方法的品种，每省每个品种需抽5批次。2.常见添加的化学物质：（1）中枢神经克制剂：西布曲明、芬氟拉明、麻黄碱（2）脂酶克制剂：奥利司他（3）阻滞5羟色胺神经元突触前膜摄取：盐酸氟西汀（4）用于治疗习惯性顽固性便秘：酚酞（5）中效利尿剂：氢氯噻嗪（6）中枢兴奋药：士的宁3.初筛方法（见附件5）。（三）具有降血压功能的中成药。1.抽样品种：山绿茶降压（片、胶囊）、脑立清（片、丸、胶囊）、菊明降压片、镇心降压片、脉君安片天母降压片、清脑降压片、清眩降压片、脉舒平降压药、金龙丹。初筛或抽样批次数：每省每个品种需抽5批次样品。2.常见添加化学物质。氨苯喋定、普萘洛尔、阿替洛尔、硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、氨氯地平、卡托普利、氯沙坦、缬沙坦、利血平、肼苯哒嗪。3.初筛方法（见附件6）。（四）具有补肾壮阳功能的中成药。1.抽样品种：庾苁强肾胶囊、壮阳春胶囊（口服液）、壮阳春口服液、仙茸壮阳片（口服液）、仙茸壮阳口服液、益肾壮阳膏、壮阳健威丸、益肾液、壮腰健肾片、壮腰健肾丸、参茸益肾胶囊、阳春口服液、强肾片、参茸强肾片、益肾灵颗粒、肾宝糖浆、肾宝合剂、慢肾宝合剂、海马巴戟胶囊、锁阳固精丸、三肾丸、海马三肾丸、补肾强身片、补肾强身胶囊、回春如意胶囊、生力雄丸、九味参茸胶囊、强身片、参茸强身片、补肾丸、健脑补肾丸、鱼鳔补肾丸、蛤蚧补肾丸、滋阳补肾丸、巴戟补肾丸、壮腰补肾丸、养血补肾丸；苁蓉补肾丸、龟鹿补肾丸海马补肾丸、宁心补肾丸、回精补肾丸、鹿尾补肾丸、补肾填精丸、还少丸、参茸固本还少丸、延龄长春胶囊、健阳胶囊、男宝胶囊、补肾益寿胶囊、参茸三肾胶囊、前列回春片、肾宝片、壮腰健肾片、颐和春胶囊、七鞭回春乐胶囊、益肾兴阳胶囊；金蚧片、引阳索、资阳补肾丸、锁阳补肾胶囊、五子衍宗片、五子衍宗胶囊、参茸片、补肾安神口服液、补肾益脑胶囊、金刚胶囊、红鹿参片。初筛或抽样批次数：对于有初筛检测方法的品种，每省每个品种初筛10批次，并填写初筛记录；对于无快速筛查检测方法的品种，每省每个品种需抽5批次。2.常见添加化学物质：阿扑吗啡、伐地那非、西地那非、爱地那非、他达拉非、甲睾酮、丙酸睾酮。3.初筛方法：中国药品生物制品检定所标准化研究中心研发的中药片剂非法添加枸橼酸西地那非的近红外模型法；中药胶囊非法添加枸橼酸西地那非的近红外模型法。其他快速筛查方法(见附件7）。三、检查方案（一）承检单位收到样品后，一方面按照程序对样品进行确认。（二）承检单位要对寄来的样品进行初筛，并与抽样单位的初筛结果进行比较。（三）检查项目:各承检所按照上报的检查方案进行检查，检查报告书的检查依据必须是国家药监局批准的检查标准。同时参照《药品评价抽验质量分析指导原则》的规定，根据检查工作的需要建立新的检查方法，对所有样品进行检测，并确认各地初筛方法的准确率。（四）检查完毕时间：样品确认后3个月内完毕检查工作。及时将不合格检查报告（6份）及抽验凭证上报国家局药品市场监督办公室，检查合格报告书由承检单位寄给抽样单位，再由抽样单位寄给被抽样单位。（五）各承检单位应于2023年11月15日前地址：北京市天坛西里2号，邮编：100050联系人:张弛电话：传真：67010414Email：附件：1.中成药非法添加专项抽验初筛登记表2.承检单位相关信息3.中成药中非法添加化学物质抽样情况汇总4.降糖类中成药中非法添加化学药品快速检查方法(薄层色谱法)5.治疗肥胖症的中成药中非法添加化学物质初筛方法6.降压类中成药中违规添加化学药品的快检方法(薄层色谱法)7－1.补肾壮阳类中成药非法添加PDE5型克制剂快速检测方法（理化反映）7－2.薄层色谱快检方法（初筛）附件1：中成药非法添加专项抽验初筛登记表抽样单位：药品名称标示生产单位标示批准文号批号规格被抽样单位初筛结果附件2：承检单位相关信息降脂减肥类：江西省食品药品检查所地址：南昌市北京东路1566号邮编：330029联系人：叶久之电话：手机：降血压类：福建省药品检查所地址：福州市通湖路330号邮编：350001联系人：王敏电话：手机：降糖类：吉林省食品药品检查所地址：长春市经济开发区湛江路657号邮编：130033联系人：侯放电话：手机：补肾壮阳类：天津市药品检查所地址：天津市和平区贵州路98号邮编:300070联系人:刘言电话：手机：附件3：中成药中非法添加化学物质抽样情况汇总单位：上报日期：共抽样批次快检筛查批次疑为阳性批次降脂类（减肥）降压降血糖壮阳合计注：需要加盖抽样单位公章寄至中国药品生物制品检定所药品市场监督办公室地址:北京天坛西里2号100050附件4：降糖类中成药中非法添加化学药品快速检查方法(薄层色谱法)【检查】1、甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲、马来酸罗格列酮、瑞格列奈、盐酸吡格列酮取相称于一次口服剂量的胶囊剂内容物（囊壳备用）、片剂或颗粒剂，研细，加三氯甲烷20ml，超声解决10分钟，滤过，滤渣挥干三氯甲烷备用，取滤液5ml备用（HPLC检查用），其余滤液回收溶剂至干，残渣加甲醇和三氯甲烷各1ml使溶解，作为供试品溶液。另取甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲对照品适量，分别加三氯甲烷制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液a；再取马来酸罗格列酮、瑞格列奈、盐酸吡格列酮对照品适量，分别加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液b。照薄层色谱法（中国药典2023年版一部附录ⅥB）实验，吸取供试品溶液、对照品溶液a、b各5μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以三氯甲烷－石油醚（60-90℃）-甲醇-冰乙酸（8︰13︰1︰1）为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视。供试品色谱中，在与对照品a色谱相应的位置上，不得显相应的荧光淬灭斑点。薄层板再以二氯甲烷-四氯化碳-乙酸乙酯-无水甲酸（4︰4︰22、盐酸二甲双胍、盐酸苯乙双胍（其余滤液回收溶剂至干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取盐酸二甲双胍、盐酸苯乙双胍对照品适量，分别加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（中国药典2023年版一部附录ⅥB）实验，吸取供试品溶液、对照品溶液各10μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以乙酸乙酯-甲醇-水-冰乙酸（起草单位：中国药品生物制品检定所；复核单位：广东省药品检查所，山东省食品药品检查所）附图：A二氯甲烷-石油醚（60A二氯甲烷-石油醚（60-90℃）-甲醇-冰乙酸（8：13：0.5：11234567BB二氯甲烷-四氯化碳-乙酸乙酯-无水甲酸（4：4：2：2）二次展开1234567图1[检查](1)色谱图1,3,4,5,6分别为阳性样品2为阴性样品7为混合对照品1234567图2[检查](1)色谱图(二次展开后,碘化铋钾显色)1,3,4,5,6分别为阳性样品2为阴性样品7为混合对照品1234567图3[检查](2)色谱图1,3为阳性样品2,4,7为阴性样品5为二甲双胍对照品6为苯乙双胍对照品附件5：治疗肥胖症的中成药中非法添加化学物质初筛方法本方法合用于治疗肥胖症的中成药中非法添加化学物质盐酸西布曲明、盐酸氛氟拉明、士的宁、盐酸麻黄碱、氢氯噻嗪、酚酞、盐酸氟西汀、奥利司他的筛选和验证。用化学鉴别、薄层色谱法进行初筛，用液相色谱-质谱联用进行定性，用高效液相色谱法进行定量。【化学鉴别】盐酸西布曲明取本品细粉适量（约相称于盐酸西布曲明10mg），加水5ml，搅拌使溶解，滤过，滤液加硫氰酸锘铵实验5滴，即产生淡红色沉淀。【薄层色谱】供试品溶液制备片剂、胶囊剂（含胶囊壳）、丸剂、颗粒剂取本品1次服用量，研细，置具塞试管中，加甲醇10ml，密塞，超声解决5分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。口服液取本品1次服用量，加乙酸乙酯20ml振摇提取，取乙酸乙酯液，蒸干，加乙酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液。对照品溶液制备分别取盐酸西布曲明、盐酸氛氟拉明、士的宁、盐酸麻黄碱、氢氯噻嗪、酚酞、盐酸氟西汀、奥利司他对照品适量，加甲醇分别制成每1ml约含1mg、5mg、1mg、1mg、1mg、1mg、5mg、5mg的溶液，作为对照品溶液。1.盐酸西布曲明、盐酸氛氟拉明、士的宁的鉴别分别吸取上述供试品溶液与上述盐酸西布曲明、盐酸氛氟拉明、士的宁三种对照品溶液各5µl，照薄层色谱法（中国药典2023年版一部附录ⅥB）实验，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-乙酸乙酯-异丙醇-浓氨试液（12∶6∶3∶0.5）为展开剂，展开，晾干，喷以稀碘化铋钾试液，置日光下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上显相同颜色的斑点，则鉴定样品中疑似具有盐酸西布曲明、盐酸氛氟拉明、士的宁。2.盐酸麻黄碱、氢氯噻嗪、酚酞的鉴别分别吸取上述供试品溶液与上述盐酸麻黄碱、氢氯噻嗪、酚酞三种对照品溶液各5µl，实验，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-水（30∶5∶0.5）为展开剂，展开，晾干，置254nm下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱氢氯噻嗪或酚酞对照品相应的位置上显相同颜色的斑点，则鉴定样品中疑似具有氢氯噻嗪或酚酞；再喷以茚三酮试液，在105℃3.盐酸氟西汀的鉴别分别吸取上述供试品溶液与上述盐酸氟西汀对照品溶液各5µl，照薄层色谱法（中国药典2023年版一部附录ⅥB）实验，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水（8∶1∶1）为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上显相同颜色的斑点，则鉴定样品中疑似具有盐酸氟西汀。4.奥利司他的鉴别分别吸取上述供试品溶液与上述奥利司他对照品溶液各5µl，照薄层色谱法（中国药典2023年版一部附录ⅥB）实验，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以石油醚-乙酸乙酯-甲酸（10∶2∶0.1）为展开剂，展开，取出，晾干，置碘蒸气中显色，立即检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上显相同颜色的斑点，则鉴定样品中疑似具有奥利司他。附件6：降压类中成药中违规添加化学药品的快检方法(薄层色谱法)[检查]1.利血平、硝苯地平、盐酸可乐定、哌唑嗪取本品一次服用剂量，加氨水1ml，再加三氯甲烷20ml，超声解决30分钟，滤过，滤液蒸干（液体样品取一次服用剂量，加氨水0.5ml，再用三氯甲烷20ml振摇提取，三氯甲烷液蒸干），残渣用甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取盐酸哌唑嗪、利血平、盐酸可乐定和硝苯地平对照品适量，加甲醇制成每1ml分别含0.1mg、0.1mg、0.5mg、0.1mg的溶液，作为对照品溶液A。照薄层色谱法（中国药典2023年版一部附录VIB）实验，吸取上述供试品溶液对照品溶液分别点于同一高效硅胶GF254薄∶∶的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视。供试品色谱中，在与盐酸哌唑嗪、利血平、硝苯地平和盐酸可乐定对照品色谱相应的位置上，不得显相同颜色的斑点；置紫外光灯（365nm）下检视，供试品色谱中，在与盐酸哌唑嗪和利血平对照品色谱相应的位置上，不应显相同颜色的斑点；喷以稀碘化铋钾试液，供试品色谱中，在与盐酸哌唑嗪、利血平和盐酸可乐定对照品色谱相应的位置上，不应显相同颜色的斑点。2.氢氯噻嗪、卡托普利、阿替洛尔取本品一次服用剂量（液体样品取一次用量蒸干），加甲醇20ml，超声解决30分钟，滤过，滤液浓缩至约5ml，作为供试品溶液。另取氢氯噻嗪、卡托普利和阿替洛尔对照品适量，加甲醇制成每1ml分别含3mg、1mg和1mg的溶液，作为对照品溶液B。照薄层色谱法（中国药典2023年版一部附录VIB）实验，吸取上述供试品溶液和对照品溶液B各2μl，分别点于同一高效硅胶GF254薄层板上，以无水乙醇－氨水（14∶1）为展开剂，展开，取出，晾干，置碘缸中熏约置紫外光灯（254nm）下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，不应显相同颜色的斑点。（起草单位：上海食品药品检查所；复核单位：中国药品生物制品检定所，云南省药品检查所）附图:123456781234567812345678紫外光灯（254nm）紫外光灯（365nm）稀碘化铋钾显色图1[检查]（1）薄层色谱图1.利血平2.硝苯地平3.盐酸可乐定4.哌唑嗪5.混合对照品6.阳性样品7.阳性样品8.阳性样品12345678图2[检查]（2）薄层色谱图1.阿替洛尔2.氢氯噻嗪3.卡托普利4.阳性样品5.阳性样品6.阳性样品7.阳性样品8.混合对照品溶液附件7-1：补肾壮阳类中成药非法添加PDE5型克制剂快速检测方法（理化反映）[检查]取胶囊1粒（片剂约1/2片；丸剂、颗粒剂、散剂等固体制剂约每次服用量的1/10量；溶液剂2ml），置具塞试管中（片剂、丸剂需预先研细或剪碎），加3%硫酸溶液8ml（溶液剂加6ml），强力振摇约2分钟使溶散，静置半晌，滤过，取续滤液2ml，滴加0.04mol/L高锰酸钾溶液[1]（0.63g→100ml），边滴加边振摇，至溶液出现的紫红色在15秒内不褪色，静置半晌，待紫红色褪去至无色或浅棕色，滴加三硝基苯酚饱和溶液[2]4～5滴（滴加时和滴完后切勿振摇试管），观测是否产生黄色浑浊。若3分钟[3]内出现黄色浑浊，静置后形成黄色沉淀物，即可初步判断样品中含西地那非、伐地那非或红地那非类等那非类化学成分。若不呈上述阳性反映，则另取胶囊剂1粒（片剂1片；丸剂、颗粒剂、散剂等固体制剂约每次服用量的1/2量），置具塞试管中（片剂、丸剂需预先研细或剪碎），加乙醇[4]2ml，振摇约1～2分钟，静置约1分钟，取上清液3滴置白瓷板上，滴加80%硫酸溶液3滴，观测是否产生紫色。若2分钟内供试品溶液显紫色，则初步判断含他达拉非类化学成分。注意事项：（1）加入0.04mol/L高锰酸钾溶液以消除背景干扰，取样量越大，或供试品溶液的颜色越深，消耗0.04mol/L高锰酸钾溶液的量越多。对于供试品溶液颜色较深的样品，此环节为关键环节。（2）取三硝基苯酚饱和溶液的上清液进行实验。（3）静置3分钟以使添加了低浓度化学成分的样品能被检出。黄色不溶物析出的速度和析出量与溶液中添加的化学成分浓度有关。（4）若用乙醇制得的溶液颜色较深不易判断，可改用乙酸乙酯替代乙醇，同法测定。（起草单位：广东省药品检查所；复核单位：中国药品生物制品检定所，上海食品药品检查所，辽宁省食品药品检查所）附件7-2：薄层色谱快检方法（初筛）薄层色谱（TLC）是一项设备简朴、操作快捷，专属性强、费用低廉的鉴别方法，在药品鉴别中已经得到广泛应用。通过实验，我们建立了一项快速鉴别壮阳类中成药（保健品）中添加化学药品薄层色谱方法。并研制出合用于基层单位现场使用的快检工具及耗材。[检查]他达那非、伐他那非、西地那非、爱地那非1.对照品溶液的制备取他达那非、伐他那非、西地那非、爱地那非对照品加甲醇制成每1ml含1.5mg的溶液，作为对照品溶液。2.供试品溶液的制备2.1样品解决：蜜丸用剪刀剪成小碎块；片剂碾压成粉末。2.2样品取样：蜜丸取样约2g；片剂1片；胶囊1粒；液体制剂5ml；其它固体样品取2g。3.操作方法取经解决后的样品放入15ml塑料离心管中加入溶剂约5ml，（根据样品体积可适当调整溶剂加入量）旋紧瓶盖，用力振摇约5分钟使溶散，静置约10分钟，上清液作为供试品溶液。吸取供试品溶液4µl，（注意不可将药渣吸入堵塞毛细管）对照品溶液2µl，点于同一高强度荧光GF254硅胶板上，放置于已加入展开剂的展开缸中，展开，取出，晾干，置紫外灯（254nm）下检视后；再将显色剂轻轻倾倒于薄层板板面上，日光下检视。4.结果判断4.1紫外灯(254nm)下检视，供试品色谱中在与对照品色谱相应的位置上不得显相同的荧光淬灭斑点。否则为阳性。（图1）4.2日光下检视，供试品色谱中在与对照品色谱相应的位置上不得显相同的红色斑点。否则为阳性。（图2）图1图2图1（从左至右）：他达那非；伐他那非、西地那非、爱地那非、补肾胶囊、补肾胶囊+对照、壮阳蜜丸、苍蝇粉胶囊。图2（从左至右）：他达那非；伐他那非、西地那非、爱地那非、补肾胶囊、补肾胶囊+对照、壮阳蜜丸、苍蝇粉胶囊。附件1：（1）溶剂配制方法：甲醇-水-氨水（80∶20∶1）（2）展开剂配