生物化学04免疫球蛋白

三、免疫系统和免疫球蛋白生物体免疫系统免疫应答免疫反应免疫系统入侵复杂的生理过程1维护生物体蛋白质

入侵抗原蛋白质蛋白质配体受体细胞细胞免疫应答过程相互协调作用(一)、免疫系统和免疫细胞在细胞水平上发挥免疫效应，生理水平上对入侵抗原免疫应答免疫系统体液免疫细胞免疫细菌感染胞外病毒进入体内的外源蛋白被病毒感染的宿主细胞进入体内的寄生物移植的外来组织屏障入侵抗原分子水平鉴定识别自体与外来分子抗原呈递、识别和结合2(一)、免疫系统和免疫细胞免疫细胞：淋巴细胞（B、T、NK）、吞噬细胞、

粒细胞、肥大细胞、红细胞和血小板等免疫细胞的作用：免疫防御、免疫稳定和免疫监视造血干细胞淋巴干细胞骨髓干细胞分化发育成各种淋巴细胞分化成粒细胞、肥大细胞、吞噬细胞和各种辅助细胞免疫细胞3(一)、免疫系统和免疫细胞淋巴细胞通过膜受体特异地识别抗原，分为B淋巴细胞和T淋巴细胞两个亚群1、淋巴细胞（lymphocyte）淋巴细胞循环（circulationoflymphocytes）

淋巴细胞在淋巴组织和血液中的反复循环交换意义：增加与抗原的接触，最快地开始免疫应答

使B、T细胞迅速分布到全身各个组织器官造血干细胞

淋巴细胞外周血淋巴器官4(一)、免疫系统和免疫细胞在鸟类法氏囊(Bursaoffabricius)或哺乳动物骨髓(Bonemarrow）中分化成熟。主要存在于淋巴节和脾脏，是体内唯一能产生抗体分子的细胞1）B淋巴细胞（B细胞）5B细胞在膜表面表达独特的抗原结合受体，该受体是抗原特异的抗体分子(一)、免疫系统和免疫细胞抗原B细胞表面受体抗原－抗体复合物B细胞分化记忆细胞效应细胞6启动B细胞分裂(一)、免疫系统和免疫细胞

功能与母细胞相同，表达与亲代细胞特异性相同的膜受体，是亲代细胞完全的复制体能维持B细胞群始终含有具该种特异性受体的B细胞的存在，记忆细胞的寿命较长记忆细胞（memorycell）7(一)、免疫系统和免疫细胞也叫浆细胞（plasmacell），能产生大量分泌型可溶性免疫球蛋白，抗体的特异性与记忆细胞的膜抗体相同，因而能与相应抗原结合，最终清除入侵抗原

效应细胞寿命较短，但一个浆细胞每秒钟约分泌2000个抗体分子（1.7×108/day），因此效应细胞的功能是负责清除外来抗原效应细胞（effectcell）8(一)、免疫系统和免疫细胞由一群功能不同的异质性淋巴细胞组成。在胸腺（thymusgland）内分化成熟，由胸腺迁移至周围淋巴组织和脾脏中2）T淋巴细胞（T细胞）9T细胞的表面标记T细胞不同发育阶段CD3CD4CD5CD8CD45T细胞表面抗原分化抗原CD：clusterofdifferentiation(一)、免疫系统和免疫细胞分化抗原大部分为糖蛋白，在T细胞表面相对稳定，可作为T细胞的表面标记

膜表面抗原性不同的糖蛋白细胞的活化信息的传递细胞的增殖和分化T细胞在淋巴组织中的定位T细胞对抗原的识别T细胞的功能表达T细胞10(一)、免疫系统和免疫细胞T细胞在胸腺内成熟期间会表达一种抗原特异的膜受体

－T细胞受体。TCR是T细胞特异识别和结合抗原的受体蛋白，每个细胞上大约有100000个受体分子T细胞受体（TCR）异源二聚体－αβTCR或γδTCR二硫键11(一)、免疫系统和免疫细胞T细胞的激活不仅与抗原有关，还与MHC(膜蛋白)有关。抗原只有与MHC结合后才能被TCR识别，激活T细胞，并开始增殖分化成记忆T细胞和效应T细胞T细胞的激活B细胞独立的识别特异抗原B细胞激活12(一)、免疫系统和免疫细胞T辅助细胞（TH）和T细胞毒细胞（TC）13TC

TH

T细胞CD4CD8TC的辅受体TH的辅受体TH细胞TH

TH

MHCAg

效应细胞各种淋巴因子分泌激活

TC

B

吞噬细胞免疫相关细胞(一)、免疫系统和免疫细胞Tc细胞功能：监视和消灭具有不正常抗原的细胞14TC

Ag-MHC识别增殖分化

效应细胞TCR淋巴因子细胞毒活性杀伤

肿瘤细胞病毒感染细胞外源组织细胞显示不正常抗原(一)、免疫系统和免疫细胞2、巨噬细胞巨噬细胞是血液中的单核细胞进入组织后分化而成的大的单核吞噬细胞。而单核吞噬细胞是免疫系统的第二大主要的细胞群发育成熟途径骨髓干细胞原单核细胞(monoblast)前单核细胞(promonocytes)单核细胞（monocytes）巨噬细胞（photocytes）15随血流迁移(一)、免疫系统和免疫细胞组织特异的巨噬细胞

Kupffer肝脏Alveolar巨噬细胞肺组织脾巨噬

细胞脾脏白髓腹腔巨噬细胞腹水中枢神经组织microglial16溶酶体：溶菌酶，β-葡萄糖酸酶、硫脂酶、DNA酶、

脂肪酶、葡萄糖苷酶，胶原酶、精氨酸酶、组

织蛋白酶、弹性蛋白酶以及一些活化因子巨噬细胞在成熟过程中溶酶体越来越发达，使巨噬细胞的吞噬作用、杀伤作用和清理功能得以极大地增强。巨噬细胞还有抗原递呈作用和分泌生物活性物质参与免疫应答的功能(一)、免疫系统和免疫细胞抗原是一类能诱导机体免疫应答并能与相应抗体或T细胞受体发生特异反应的物质。一般来说，这些物质是外源性、非自身的3、抗原和抗原决定簇1）抗原（antigen）17完整抗原免疫原性（immunogenicity）特异反应性（specificreactivity）能促使机体产生抗体或者激活淋巴细胞产生免疫应答（免疫原）能与抗体特异性结合完全抗原：具有免疫原性、能与抗体结合或能致敏淋巴细胞的物质

细菌、病毒和大分子蛋白质等不完全抗原：只具有免疫反应性而没有免疫原性的物质一些药物、脂类、糖类分子超抗原：具有极强的免疫刺激能力，极低浓度即能诱发最大的免疫反应

某些细菌毒素18免疫原性与分子大小蛋白质，多肽或多糖，脂蛋白、核蛋白

MW>10000MW<5000(可连接载体）(一)、免疫系统和免疫细胞

指能引起免疫反应的某一特殊的化学结构(氨基酸残基或单糖残基)，也叫表位(epitope)，是免疫原引起免疫应答以及抗体产生特异反应的基本结构单位

2）抗原决定簇（antigenicdeterminant）19蛋白质和多糖抗原、简单抗原和复杂抗原抗原决定簇多数位于蛋白质表面，仅有少数决定簇位于蛋白质三级结构的内部，称之为隐蔽表位（hiddenepitope）(二)、系统对外来抗原的免疫识别生物体的免疫系统能够区分自体与外源细胞和蛋白（不同和相同物种都可）机体对移植组织的识别是有遗传基础的，负责识别内源性与外源性组织的基因是一类叫做主要组织相容性复合物(majorpatibilitycomplex,MHC)的基因，这些基因所表达的蛋白叫作主要组织相容性抗原，生物体对于外源性蛋白或外来抗原的识别正是由MHC介导的20(二)、系统对外来抗原的免疫识别

主要组织相容性抗原指由MHC编码的一类内在膜蛋白，具有重要的抗原呈递功能和免疫应答调控功能，在蛋白质抗原信号传递中起重要作用宿主细胞MHC蛋白消化的蛋白质肽片段结合、展示正常情况下病毒感染期宿主细胞蛋白质非自体的外源蛋白免疫识别TcellTCR免疫反应21结合、展示(二)、系统对外来抗原的免疫识别主要组织相容性抗原分为MHC-I和MHC-IIMHC-I：肽结合部位由α链高变区α1和α2两个结构域组成，恒定的α3结构域和β2-微球蛋白具有“免疫球蛋白折叠”MHC-II：由α链和β链组成，近N-末端区为可变区（α1和β1）,α2和β2结构域也具有“免疫球蛋白折叠”结构22(二)、系统对外来抗原的免疫识别表达于所有脊椎动物细胞表面具有高度多态性，是最多形的蛋白质之一。在人群中有无数种变体，一个个体可以产生6个MHC-I变体，因此两个个体具有同一套MHC-I蛋白的几率极小MHC-I蛋白23(二)、系统对外来抗原的免疫识别MHC-I结合展示胞内随机降解蛋白质的肽MHC-IMHC-肽Tc细胞识别靶经过严格选择的成熟的Tc细胞只结合MHC-I蛋白－外源肽复合体，激活的Tc细胞将会破坏带有异常抗原的感染细胞24MHC-I介导的外源抗原的识别(二)、系统对外来抗原的免疫识别表达于部分特化细胞表面，如巨噬细胞，B淋巴细胞等抗原递呈细胞高度多形，在人群中变体很多。一个人可以产生12个变体，所以任何两个个体几乎不可能有一套相同的变体MHC-II蛋白25(二)、系统对外来抗原的免疫识别TH细胞的结合靶吞噬或胞吞消化抗原呈递细胞MHC-IIMHC-II－P结合展示THTH激活效应细胞免疫系统26MHC-II介导的外源性抗原的识别(二)、系统对外来抗原的免疫识别与识别外源蛋白不同，生物体识别自身蛋白的方法更简单，它是在T细胞发育阶段直接清除那些能够与自身蛋白结合的T细胞，因此成熟的T细胞没有能与宿主蛋白结合的T细胞受体，因而不能结合MHC蛋白－宿主肽复合物而引发免疫反应免疫系统对自体蛋白的识别27确定自我和非我(二)、系统对外来抗原的免疫识别在外周血和组织中巡逻的T细胞群中每个T细胞都带有一种特异的TCR，对于任何外来抗原，总有少数细胞能与之特异结合，引发一系列免疫反应正常情况下，循环中的大多数T细胞不会遇到相应抗原，于是它们在几天内自然凋亡，新一代T细胞将继续执行它们的功能免疫系统的保护和监视作用28(三)、Tc、TH和B细胞的免疫应答免疫系统的功能：识别自我和非我一个“非我”抗原会使免疫系统做出免疫应答免疫应答的启动由抗原递呈细胞（antigenpresentingcell，APC）对抗原进行摄取、加工、并递呈给其它淋巴细胞开始免疫应答的一般过程：抗原引发的、同时由多种免疫细胞参与的一系列反应29(三)、Tc、TH和B细胞的免疫应答抗原递呈细胞（APC）将经过加工处理的抗原递呈给相应的T细胞（如TH或Tc），然后活化的T细胞通过细胞膜上的分子或分泌的细胞因子进一步活化其它免疫细胞（B细胞、NK细胞、粒细胞、巨噬细胞等），产生相应的免疫效应，最终清除抗原，维持机体内部的平衡和稳定免疫应答过程30(三)、Tc、TH和B细胞的免疫应答当病毒入侵宿主细胞，免疫系统接受信号，随即引发包括B细胞、Tc细胞和TH细胞在内的一系列免疫应答免疫系统对病毒的清除作用3132(三)、Tc、TH和B细胞的免疫应答胞内病毒蛋白与体液免疫系统隔绝，其免疫应答主要是细胞免疫应答。被病毒感染的宿主细胞会把病毒蛋白的肽片段以MHC-I－肽复合物的形式递呈在细胞膜表面，成为Tc细胞的识别靶点被感染细胞内病毒蛋白的清除病毒肽的递呈33(三)、Tc、TH和B细胞的免疫应答外周血和组织中的T细胞群内靶点特异(TCR)的Tc细胞将会发现这个目标，并且能够通过TCR与之结合。同时，膜表面的CD8强化了TCR与MHC-I的结合，这种三元复合物模式能导致Tc细胞的胞毒作用，最终破坏感染细胞并致其死亡，所以Tc细胞也称杀伤细胞病毒肽的识别与清除34(三)、Tc、TH和B细胞的免疫应答CD3蛋白复合体和lck蛋白是T细胞应答系统的一部分抗原呈递细胞的MHC-抗原肽复合体与TCR之间的相互作用35(三)、Tc、TH和B细胞的免疫应答病毒感染宿主细胞后，它会利用宿主细胞的复制系统大量复制合成自己的核酸和蛋白，因此需要快速增殖具有相同特异性的Tc细胞，发出这种需求信号的是与感染细胞结合的Tc细胞本身免疫细胞的增殖信号36(三)、Tc、TH和B细胞的免疫应答机体内产生一个具有相同免疫能力的细胞群（克隆选择)AgTc感染细胞Tc感染细胞结合MHC-ITCRIL-2受体IL-2Tc感染细胞TcTcTc具有相同特异性的Tc增殖37(三)、Tc、TH和B细胞的免疫应答

释放到胞外环境的成熟病毒可以直接引发体液免疫应答，有些则会被巨噬细胞吞噬。释放出的病毒肽与MHC-II蛋白结合并展示在巨噬细胞和B细胞表面，MHC-II-抗原肽复合物被抗原特异的TH细胞识别和结合，同时辅受体CD4强化TH细胞与MHC-II-肽复合物的结合作用胞外病毒的清除－细胞免疫38(三)、Tc、TH和B细胞的免疫应答与Tc细胞相比，TH细胞本身不能直接破坏感染细胞，它是通过产生各种淋巴因子促进其它免疫细胞的增殖来间接地作用于病毒和病毒感染的细胞MHC-II－P－TCR其它细胞因子活化THTHTHIL-2IL-4分泌分泌39分泌白细胞介素-2，刺激那些具有相应白介素受体的Tc细胞和TH细胞的增殖分泌白细胞介素-4，刺激抗原特异的B细胞的增殖TH细胞能够极大地强化免疫系统的功能，因此在免疫应答中的作用至关重要两个TH细胞亚群的作用(三)、Tc、TH和B细胞的免疫应答40(三)、Tc、TH和B细胞的免疫应答B细胞在抗原刺激下能够产生浆细胞，分泌大量抗原特异的可溶性抗体分子，这些抗体既可以与抗原结合产生抗原－抗体复合物，被巨噬细胞等吞噬细胞吞噬，也可以在补体参与下使细胞破裂，从而破坏细胞性质的抗原胞外病毒的清除－体液免疫41(三)、Tc、TH和B细胞的免疫应答

一旦病毒被彻底清除，抗原耗尽，绝大部分被激活的免疫细胞将通过程序性凋亡在数日内消失，只有少数B细胞和T细胞成熟为记忆细胞长期存在于血液中。记忆细胞不参与初次免疫，只有当抗原再次出现，它会迅速做出强烈的响应－疫苗的原理42（四）、免疫球蛋白的结构和类别生物学效应机体抗原免疫应答体液免疫细胞免疫抗体43中和病毒、细菌、毒素等抗原介导细胞免疫应答，促进巨噬细胞的吞噬作用，T细胞和NK细胞的杀伤作用等激活补体介导的溶菌和溶胞作用（四）、免疫球蛋白的结构和类别抗体(antibody)是一类可溶性的血清糖蛋白，是血清中最丰富的蛋白质之一。也叫免疫球蛋白（immunoglobulin,Ig）或γ球蛋白特异性和多样性特异性：抗体通常只与对应抗原发生反应44多样性：具有不同特异性的抗体的种类每个由遗传特性决定的B细胞能产生一种与相应抗原特异结合的Ig分子。

抗体多样性使任何入侵抗原都能被一个或多个抗体分子识别并结合（四）、免疫球蛋白的结构和类别IgG是血清中含量最大的一类抗体，分子量约150000，由两条重链（H链）和两条轻链（L链）组成，重链和轻链彼此通过非共价键和二硫键相连成Y形结构1、免疫球蛋白（IgG）的结构45（四）、免疫球蛋白的结构和类别每个IgG有两个抗原结合部位，位于两个臂顶端46（四）、免疫球蛋白的结构和类别

抗体分子为二价，抗原可以多价，取决于抗原决定簇的数目。当抗原价大于2时，抗原和抗体可以形成交联晶格而产生沉淀，而抗原和抗体等当量时会发生最大交联，产生最大量的免疫沉淀47（四）、免疫球蛋白的结构和类别L链：一个VL，一个CLH链：一个VH，三个CH不同抗体的VL氨基酸序列不同，CL几乎一致VL和VH都在N-末端，都有高变区，高变区负责抗原的识别，是真正的抗原结合部位Ig具有一级、二级、三级和四级结构。H链和L链都由可变区(V)和恒定区(C)组成48（四）、免疫球蛋白的结构和类别重链和轻链的每个结构域由约110个氨基酸残基组成，每个结构域含有一个链内二硫键49木瓜蛋白酶（papain）一个可结晶Fc片段和两个相同的具有抗原结合活性的Fab片段蛋白酶水解的产物胃蛋白酶（pepsin）一个能与抗原形成沉淀的F’(ab)2片段和若干小肽片段（四）、免疫球蛋白的结构和类别2、免疫球蛋白的类别

人体内存在5种免疫球蛋白：IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。分子量范围：150000到950000依据重链恒定区氨基酸序列的不同可分为5种类型：a、g、d、e、mg型：IgGa型：IgAm型：IgMd型：IgDe型：IgE重链恒定区50一个Ig分子只含一种重链和一种轻链（四）、免疫球蛋白的结构和类别每一个重链恒定区约含110个氨基酸残基γ、α和δ型330个氨基酸残基μ和ε型440个氨基酸残基IgG、IgA和IgD

3个CHIgM和IgE4个CH轻链恒定区CL：κ（kappa）和λ（lambda）型51人免疫球蛋白的类别免疫球蛋白类别重链类型（Mr）轻链类型（Mr）多肽链成分近似MrIgGγκ或λγ2κ2150000(53000)（22500)γ2λ2（单体）IgAακ或λ(α2κ2)n320000(64000)(α2λ2)n（二聚体）n=1,2,3IgMμκ或λ(μ2κ2)n950000(70000)(μ2λ2)n（五聚体）n=1或5IgDδκ或λδ2κ2185000(68000)δ2λ2（单体）IgEεκ或λε2κ2190000(73000)ε2λ2（单体）52（四）、免疫球蛋白的结构和类别

球蛋白含量：占人血清球蛋白总量的80％

血清浓度：12mg/mL

分子结构：单体，由2条γ链和2条κ(λ)链组成

相对分子量：150000亚类：IgG1、IgG2、IgG3和IgG4

功能：在机体的防御机制中发挥主要作用是大多数抗菌、抗病毒的抗体，是机体再次免疫应答的主要抗体，也是唯一能通过胎盘进入体内的抗体

1）IgG53（四）、免疫球蛋白的结构和类别初次免疫应答产生的抗体，是新生儿最先合成的Ig。IgM的效价很高，杀菌、溶菌、溶血、促吞噬及凝集效应比IgG好2）IgM球蛋白含量：占人血清球蛋白总量的5-10％平均浓度：1.5mg/mL存在形式：单体和五聚体相对分子量：950000（五聚体）功能：抑制、凝集、溶解入侵细菌54（四）、免疫球蛋白的结构和类别单体的IgM为膜结合型(mIgM)，存在于未成熟B细胞表面成熟浆细胞分泌的IgM为五聚体，由五个单体借二硫键交联而成。每个五聚体有一个J链，通过二硫键与两个μ链的C端相连，它对于IgM单体聚合成五聚体是必须的55（四）、免疫球蛋白的结构和类别3）IgA含量：

占血清中免疫球蛋白的10－15％形式：血清中主要为单体，也有二聚体、

三聚体存在：机体的外分泌液，如乳汁、唾液、

泪液及消化道分泌液中IgA是一种外分泌型抗体，分泌液中的IgA称分泌型IgA（secretoryIgA,sIgA），是初乳和乳汁中的主要抗体56（四）、免疫球蛋白的结构和类别sIgA在粘膜表面有非常重要的功能，是感染性免疫的重要防线，它可以通过与抗原的结合防止病原吸附在粘膜表面，从而抑制病毒感染，尤其是对沙门氏菌、霍乱弧菌、流感病毒等细菌和病毒的感染具有重要的防护作用。57（四）、免