2021NCCN胃肠道间质瘤诊疗指南2021.V1

胃肠道间质瘤2021.V1—2020.10.30NCCN

指南—胃肠道间质瘤

2021.V12021.v1

版较

2020.v2

版更新要点：一、全球变化：GIST

算法已从

NCCN

软组织肉瘤指南中删除，并根据

NCCN

胃肠道间质瘤指南（GIST）发布。二、GIST-1修改“可切除但预计显著并发症”的通路：考虑用伊马替尼或阿伐普利尼新辅助治疗（用于对伊马替尼不敏感的携带

PDGFRA

外显子

18

突变［包括

D842V

突变］的患者）以减少手术并发症脚注：“b”：参见

GIST

的活检原则和风险分层（GIST-A）。病理报告应包括解剖位置，大小，并准确评估在肿瘤最增殖区域测量的有丝分裂率.“i”：对于某些解剖部位（例如，直肠、食管、食管和胃交界处、十二指肠）的局部晚期

GIST，或者如果切除所有大体肿瘤需要进行多脏器切除，敏感基因型疾病应考虑进行新辅助治疗。•“l”：敏感基因型疾病口服伊马替尼新辅助治疗可能影响评估切除术后复发风险的准确性。建议在开始术前伊马替尼给药之前先行肿瘤的突变检测以确保肿瘤的基因型对治疗可能有效。仅在通过新辅助治疗可使肿瘤在术前降期从而减少手术并发症时，才考虑术前口服伊马替尼治疗。达到最大疗效可能需要口服

6

个月或更长的时间。三、GIST-2新增突变检测途径。修改了第

4

栏：伊马替尼

e（1

类证据）或阿伐普利尼（用于对伊马替尼不敏感的携带

PDGFRA

外显子

18

突变的患者）（也适用于后续治疗的第

7

栏）。脚注：“o”已删除：如果伊马替尼未通过最大支持治疗进行治疗，则会出现危及生命的副作用，请考虑舒尼替尼。（也适用于

GIST-3

和

GIST-4）四、GIST-3新途径如下：完全切除（术前使用过阿伐普利尼）第三栏，修改：将影像学检查移动到“H＆P”之后五、GIST-4脚注：“w”修改：切除转移灶（特别是如果可以达到完全切除），与接受伊马替尼或舒尼替尼治疗后放射影像学缓解或有限病灶进展的患者的预后改善相关。六、GIST-5关闭“局限”的第二个子项目符号删除了类别

2B

的名称。修改了第

3

个子项目：姑息性放疗（2B

类），用于罕见骨转移患者症状性病变删除“局限”和“广义”的“影像学以重新评估治疗反应”在广义（广泛，全身性）之外，以下项目是新的：如果使用瑞格菲尼出现进展，然后给予瑞普替尼（1

类证据）对于

PDGFRA

外显子

18

突变，考虑使用达沙替尼（用于

PDGFRA

D842V

突变）或伊马替尼（用于对伊马替尼敏感的

PDGFRA

外显子

18

突变）第四栏，修改：删除要阅读的

TKI

列表，“尽管之前有伊马替尼/舒尼替尼/瑞格非尼/瑞普替尼治疗，疾病仍在进展，请考虑以下选项）：脚注：“c”已删除：请参阅成像原理（GIST-E）。“r”被移除：进展可以通过腹部/盆腔

CT

或

MRI

来确定，与临床解释相反；在肿瘤密度降低的情况下肿瘤大小的增加与药物功效或益处一致。PET/CT

扫描可用于阐明CT

或

MRI

是否模糊。“aa”被移除：阿伐替尼治疗可以继续进行有限的进展。没有其他适当的治疗方案可用于在阿伐替尼上进展的

GIST。建议进行临床试验。七、GIST-A（3of1）第三点：见

SARC-B

已删除；链接已添加到

NCCN

软组织肉瘤指南风险分层下的第五个子项目是新的：一些分层方案包括肿瘤破裂，这与预后较差较高复发风险有关。八、GIST-B第二项，第二句，修改：...如果考虑

TKI

是...第四个项目符号，修改：GISTs

对伊马替尼的反应率不同...第五项，第

4

个句子，修改：包括瑞普替尼...第七项，第

3

句，修改：应进行潜在的靶向治疗鉴定。用于非胃肿瘤或

SDHB

阳性肿瘤。九、GIST-C原发性（可切除）GIST第二项，修改：通常不需要行淋巴结清扫，因为发生淋巴结转移的几率低。然而，对于携带已知

SDH

缺失的

GIST

或携带已知易位相关基因的

GIST，应该考虑切除病理确诊转移的增大淋巴结。具有适当腹腔镜经验的外科医生可考虑在有利的解剖位置（胃，空肠和回肠的大弯或前壁）选择腹腔镜手术。不可切除或转移性

GIST伊马替尼是对伊马替尼敏感的转移性胃肠间质瘤的初始治疗选择。外科手术可能适用于：第一项，第二句话修改：如果其他

TKI，如舒尼替尼，瑞格非尼，瑞普替尼或

avapritinib...第二项：SDH缺陷或已知

SDH

突变的患者十、GIST-D（1/2）用于可切除但预计有显著并发症的

GIST

的系统性治疗药物和方案新辅助治疗/首选方案：伊马替尼（用于伊马替尼敏感突变）Avapritinib（用于对伊马替尼不敏感的

PDGFRA

外显子

18

突变，包括

D842V

突变）辅助治疗/首选方案：伊马替尼脚注：“a”：数据不支持在野生型

GIST中常规使用，对应于伊马替尼进行辅助治疗。用于无法切除的

GIST

的系统性治疗药物和方案批准治疗失败后的其他选择是新的，具有以下脚注：基于分子驱动因子鉴定的疗法。方案按字母顺序排列，而不是按照优先顺序排列。在某些情况下有用：卡博替尼，参考文献如下：

SchöffskiP,

Mir

O,

Kasper

B,

et

al.

Eur

J

Cancer

2020;134:62-74.

doi:

10.1016/j.ejca.2020.04.021.

Onlineahead

of

print.拉罗替尼或恩曲替尼（用于

NTRK

基因融合

GIST），具有以下参考文献：A,LaetschTW,KummarS,etal.EfficacyoflarotrectinibinTRKfusion-positivecancersinadultandchildren.NEnglJMed2018

378(8):731-739.DemetriGD,Paz-AresL,FaragoAF,etal.EfficacyandsafetyofentrectinibinpatientswithNTRKfusion-positivetumours:pooledanalysisofSTARTRK-2,STARTRK-1andALKA-372-001.PresentedattheEuropeanSocietyforMedicalOncologyMeetinginMunich,Germany;October12-23,2018.Oral

Presentation.2018.v1

版较

2017.v2

版更新要点：一、GIST-1主要诊断评估的结果原处的或潜在可切除的疾病，“术前药物治疗可能获益”修改为“考虑术前使用伊马替尼降低手术率”脚注修改为“e

术前伊马替尼治疗会妨碍复发风险的评估。只有当术前治疗能够减少外科并发症时才推荐使用新辅助伊马替尼治疗来降期。要获得最大疗效需要6

个月及以上的治疗时间。对于计划术前治疗的患者，强烈推荐突变检测，以确保肿瘤的基因型是可能对药物治疗有效的。”二、GIST-2内镜超声引导下的细针穿刺（EUS-FNA）影像学，随访修改为“考虑腹腔镜探查或射线影像学检查”三、GIST-4第五列目录修改为：“进展（评估治疗依从性）”·脚注修改为：“q因为进展期

GIST

患者对伊马替尼有不同的反应，应该进行突变检测;

有

KIT

外显子

11

突变的患者约

90%

可对伊马替尼治疗产生反应；有

KIT

外显子

9突变的患者约

50%

可对伊马替尼治疗产生反应，并且将伊马替尼剂量从标准的

400

mg

提高至

800

mg

可提高治疗反应率。PDGFRA

基因的多数突变与患者对伊马替尼的应答有关，而

D842V

是个明显例外。在无

KIT

及

PDGFRA

突变的情况下，0%-45%

的进展期GIST

可能对伊马替尼治疗产生应答，尽管已知肿瘤缺少SDH

或有驱动基因（如NF1，BRAF）突变时不太可能获益。产生获得性耐药的转移性病灶通常是

KIT

或

PDGFRA

内出现继发性伊马替尼耐药突变的结果。

SDH

缺陷型

GIST

可能对舒尼替尼具有更高的反应率。”脚注：“V

当治疗明显有效或病灶稳定时，肿瘤内科医师与外科医师合作是判断是否适宜手术所必需的。最大疗效需要

6

个月及以上时间实现”四、GIST-A(3/3)表

1

名称修改为：“非胃型GISTs：评估恶性潜能的预期指南”不同大小的肿瘤其评估恶性度时的有丝分裂率进行了修改五、GIST-B病理学评估原则，第四条：“尽管众所周知难以预测个体病例的生物学潜能，肿瘤大小及核分裂像仍被用于预测GIST

的恶性潜能；核分裂像应在肿瘤增殖最活跃的区域检测有丝分裂率，报告的形式为每

50mm2

HPF

组织内的有丝分裂数量。”病理学评估原则，第八条：“在晚期GIST

患者中，当具有

KIT

外显子

11

突变时，大约

90%

的患者可从伊马替尼治疗中获益；当具有

KIT

外显子

9

突变时，大约

50%

的患者可从伊马替尼治疗中获益，将伊马替尼剂量从标准的

400

mg

提高至

800

mg

可提高治疗的应答率

PDGFRA

基因的多数突变与对伊马替尼治疗产生应答有关，尽管已知肿瘤缺少SDH

或有驱动基因（如NF1，BRAF）突变时不太可能获益。而D842V

是个例外。在无

KIT

及

PDGFRA

突变的情况下，仅有少数晚期

GIST

患者获益于伊马替尼治疗。产生获得性耐药的转移性病灶通常是

KIT

及

PDGFRA

出现继发性伊马替尼耐药突变的结果。伊马替尼耐药或不能耐受伊马替尼的患者，符合使用舒尼替尼治疗的指征。而瑞戈非尼的使用指征则是伊马替尼和舒尼替尼使用后疾病进展。”六、GIST-C不可切除或转移性GIST：伊马替尼适应症新增“出血或阻塞性症状的管理”初始检查结果表现

a很小的（<2cm)

胃

GSITa

超声内镜引导下细针穿刺活检，（EUS-FNA)b影像检查

c基于初始诊断性评估结果的处理无高风险

EUS

特征不可切除或转移的疾病考虑定期行内镜检查和放射影像学监测

c

j手术完全切除

k肿瘤可切除且预计并发症轻微肿瘤可切除但预计显著并发症见

GIST-2见

GIST-3b.见

GIST

的活检原则和风险分层（GIST-A）。d.参见美国癌症联合委员会（AJCC）分期，第

8

版（ST-1）。f.超声内镜可能的高危特征包括边界不规则、囊性、溃疡型、强回声灶及异质性。a.SepePS,NatRevGastroenterolHepatol2009;6:363-371.c.见影像学检查原则（GIST-E）。e.突变分析可能预测肿瘤对酪氨酸激酶抑制剂的应答情况。（见

GIST-B）。g.一些患者可能迅速进展为不可切除性；有必要进行密切观察。对于

SDH

缺失的多病灶

GIST

患者，不推荐进行有显著并发症的广泛性外科手术（例如：全胃切除术[为了降低胃复发风险]）。对于某些解剖部位（例如，直肠、食管、食管和胃交界处、十二指肠）的局部晚期

GIST，或者如果切除所有大体肿瘤需要进行多脏器切除，敏感基因型疾病应考虑进行新辅助治疗。使用超声内镜监测随访应仅在全面讨论风险和获益之后考虑。Evans

J,Chandrasekhara

V,

Chatahadi,

KV,

et

al.

The

role

of

endoscopy

in

the

management

of

premalignant

and

malignantconditionsofthestomach.Gastrointest

Endosc

2015;82(1):1-8. k.见GIST

的手术原则（GIST-C）。敏感基因型疾病口服伊马替尼新辅助治疗可能影响评估切除术后复发风险的准确性。建议在开始术前伊马替尼给药之前先行肿瘤的突变检测以确保肿瘤的基因型对治疗可能有效。仅在通过新辅助治疗可使肿瘤在术前降期从而减少手术并发症时，才考虑术前口服伊马替尼治疗。达到最大疗效可能需要口服

6

个月或更长的时间。如果病理结果指示原发肿瘤为

GIST

以外的其它胃肠道肉瘤，请参见《NCCN

软组织肉瘤指南》。

GIST-1所有患者应由一个精于

GIST/肉瘤专业知识和实践的多学科团队进行评估和管理见

GIST-3已经确诊或临床疑似

GSIT

的肿物

d影像检查°考虑胸部影像检查

c当计划行内科治疗时，应进行基因分型

e考虑用伊马替尼或阿伐普利尼新辅助治疗（用于对伊马替尼不敏感的携带

PDGFRA外显子

18

突变［包括

D842V

突变］的患者）以减少手术并发症有高风险

EUS

特征初始发现初始治疗疾

病缓

解或

稳定GIST

可切除但存在显著的并发症风险：影像学检查突变检测e伊马替尼

e

o（1

类证据）或阿伐普利尼（用于对伊马替尼不敏感的携带PDGFRA

外显子

18

突变的患者）继续相同剂量的伊马替尼或阿伐普利尼（用于对伊马替尼不敏感的携带PDGFRA

外显子

18

突变的患者）行影像检查评估对治疗的反应

c

P

q和评估患者依从性c.见影像学检查原则（GIST-E）。g.一些患者可能迅速进展为不可切除性；有必要进行密切观察。n.如果使用PET

随访，则考虑行基线PET

检查。PET

不能替代

CT

检查。e.突变分析可能预测肿瘤对酪氨酸激酶抑制剂的应答情况。（见

GIST-B）。k.见

GIST

的手术原则（GIST-C）。o.一般会采取的是内科治疗。然而，如果患者发生出血或有症状或者治疗耐受性差，可行手术治疗。当需要快速了解肿瘤活性时，治疗

2-4

周后进行

PET

检查或可指示伊马替尼的效果。有必要在每

8-12

周行一次诊断性腹部/盆腔

CT

或

MRI，长期PET

随访并非常规推荐。如果患者对治疗起效，评估疗效的影像检查频率监测可相应减少。疾病进展根据腹部/盆腔

CT

或MRI

平扫加增强扫描及临床判断来确定。在肿瘤密度降低的情况下肿瘤尺寸增加，符合药物起效或获益表现。当

CT

或

MRI

判断不清时，可使用

PET扫描进行鉴别。在取得显著缓解或疾病持续稳定后，肿瘤内科医生和外科医生之间有必要进行协作以确定手术是否适宜以及确定手术的时机。达到最大疗效可能需要口服

6

个月或更长的时间。伊马替尼可在手术刚要开始之前停用并在患者能耐受口服药物时尽早再次服用。如果正在使用舒尼替尼，需停药至少

1

周后方能手术，术后需根据临床判断或患者的恢复情况来确定重新开始用药的时机。

GIST-2如果可行手术

krs见

GIST-3后续治疗疾病进展如果手术不可行见

GIST-5如果可行手术

krsGIST-3术后结果完全切除（术前未使用过伊马替尼）完全切除（术前使用过伊马替尼）如果在术前口服过伊马替尼，考虑继续口服

t完全切除（术前使用过阿伐普利尼）明显的外科并发症风险持续存在镜下可见的残留病灶（R1

切除）或肉眼可见的残留病灶（R2

切除）观察询问病史和体格检查并行影像学检查每

3-6

个月

1

次，（高危患者每

3

个月次），持续

5

年；之后每年复查一次如果复发，见（GIST-4）可以边缘阴性地切除，没有不可切除或转移性疾病见

GIST-4c.见影像学检查原则（GIST-E）。e.突变分析可能预测肿瘤对酪氨酸激酶抑制剂的应答情况。（见

GIST-B）。t.PERSIST

研究表明，对伊马替尼治疗敏感的GIST

患者进行为期5

年的伊马替尼辅助治疗是可行的，未发现复发的证据[Raut

CP,

et

al.

JAMA

Oncol2018;4(12):e184060]。u.对于很小的肿瘤（＜2cm），减少监测随访的频率是可以接受的，除非是高有丝分裂率的肿瘤。观察（低风险疾病）或对于存在显著复发风险（中或高风险）的患者，辅助伊马替尼(1

类证据）（见

GIST-A)辅助治疗随访治疗无法切除、复发，转移性

GIST基

线

影像

学

检查

bTKI药物

e影像评估治疗反应

cpq以及评估患者服药服从情况疾

病

缓解

或

稳定疾病进展继续TKI

药物请外科会诊考虑切除

krvw切除”如果无法切除，考虑继续TKI

药物见GIST-3询问病史＆体格检查和影像学检查，每

3-6

个月一次c.见影像学检查原则（GIST-E）。e.突变分析可能预测肿瘤对酪氨酸激酶抑制剂的应答情况。（见

GIST-B）。k.见

GIST

的手术原则（GIST-C）。n.如果使用

PET

随访，则考虑行基线

PET

检查。PET

不能替代

CT

检查。当需要快速了解肿瘤活性时，治疗

2-4

周后进行

PET

检查或可指示伊马替尼的效果。有必要在每

8-12

周行一次诊断性腹部/盆腔CT

或MRI，长期

PET随访并非常规推荐。如果患者对治疗起效，评估疗效的影像检查频率监测可相应减少。疾病进展根据腹部/盆腔

CT

或

MRI

平扫加增强扫描及临床判断来确定。在肿瘤密度降低的情况下肿瘤尺寸增加，符合药物起效或获益表现。当

CT

或MRI

判断不清时，可使用

PET

扫描进行鉴别。在取得显著缓解或疾病持续稳定后，肿瘤内科医生和外科医生之间有必要进行协作以确定手术是否适宜以及确定手术的时机。达到最大疗效可能需要口服

6

个月或更长的时间。伊马替尼可在手术刚要开始之前停用并在患者能耐受口服药物时尽早再次服用。如果正在使用舒尼替尼，需停药至少

1

周后方能手术，术后需根据临床判断或患者的恢复情况来确定重新开始用药的时机。对于肝转移灶，考虑切除或消融/靶向肝脏的治疗。w.切除转移灶（特别是如果可以达到完全切除），与接受伊马替尼或舒尼替尼治疗后放射影像学缓解或有限病灶进展的患者的预后改善相关。

GIST-4初始发现见GIST-5无法切除、复发或转移性

GIST

的初始治疗和后续治疗后续治疗GIST-5疾病进展局限广泛（全身性）对于体力状态（PS)

0-2

分且伊马替尼治疗中疾病进展的患者：根据耐受情况逐渐增加伊马替尼的剂量或换成舒尼替尼（1

类证据）如果使用舒尼替尼出现进展，然后给予瑞格菲尼（1

类证据）或如果使用瑞格菲尼出现进展，然后给予瑞普替尼（1

类证据）或对于

PDGFRA

外显子

18

突变，考虑使用达沙替尼（用于

PDGFRAD842V

突变）或伊马替尼（用于对伊马替尼敏感的

PDGFRA

外显子

18突变）考虑继续口服相同剂量的

TKI

药物和对于伊马替尼治疗中进展的病灶考虑以下选项：切除

k

(如果可行）消融或栓塞或化疗栓塞对于有症状的病灶行姑息性放疗（2B

类证据），或根据耐受情况逐渐增加伊马替尼的剂量，或换成舒尼替尼（1

类证据）如果疾病进展（尽管先前接受治疗），考虑以下治疗选项：临床试验或考虑列于

GIST-D

的其它治疗选项（基于有限的数据）或考虑重新进行肿瘤活检以潜在地识别可能具有相应靶向治疗的罕见突变或最佳支持治疗

yk.见

GIST

的手术原则（GIST-C）。s.伊马替尼可在手术刚要开始之前停用并在患者能耐受口服药物时尽早再次服用。如果正在使用舒尼替尼，需停药至少

1

周后方能手术，术后需根据临床判断或患者的恢复情况来确定重新开始用药的时机。临床经验显示，中断酪氨酸激酶抑制剂（TKI

药物）治疗（即使在疾病进展的情况下），可能加速疾病进展的速度和恶化症状。可以考虑重新使用先前能够耐受且有效的

TKI

药物以缓解症状。考虑终身使用

TKI

药物作为最佳支持治疗的一部分，以减轻症状。初始治疗后疾病的进展GIST-A

1/3GIST

活检的原则和风险分层如果肿瘤腹膜播散转移的风险低，则内镜下透壁活检将比经皮腹腔穿刺活检更受欢迎。然而，影像引导下的经皮穿刺活检可能适用于局部晚期或转移性疾病的确诊。活检应基于疑似的肿瘤类型和疾病程度进行考虑。在开始术前治疗之前，必须进行活检以确定原发性

GIST

的诊断。基于组织切片显微镜检查的形态学诊断是

GIST

的标准诊断方法。建议使用一些辅助技术来支持

GIST

诊断，包括使用免疫组化法（IHC）检测

CD117、DOG1

和

CD34

以及使用分子学基因检测法检测

KIT

和

PDGFRA

突变。诊断是基于病理学评估原则（见《NCCN

软组织肉瘤指南》）；对于组织病理特征复杂或不常见的病例，建议转介肉瘤诊断知识和实践经验丰富的中心。风险分层：使用肿瘤大小和有丝分裂率来预测

GIST

的恶性潜能，虽然单纯基于病理学特征来预测GIST

的生物学行为非常困难；因此，按肿瘤部位制订了风险分层的指南。大多数胃

GIST

呈现惰性的生物学行为，尤其是<2cm

的肿瘤。见表

1：胃

GIST：评估恶性潜能的建议指南（GIST-A，2/3）小肠

GIST

与胃

GIST

相比，倾向有更高的侵袭性。见表

2：小肠

GIST：评估恶性潜能的建议指南（GIST-A，3/3）结肠

GIST

最常见于直肠；结肠

GIST

倾向具有侵袭性的生物学行为，有丝分裂活跃的肿瘤可出现复发和转移（即使肿瘤的尺寸小于

2cm）。一些分层方案包括肿瘤破裂，肿瘤破裂与更高的复发风险有关。GIST-A

2/3肿瘤大小核分裂率生物行为预测≤2cm≤5

核分裂/50HPFs转移率：0%>5

核分裂/50HPFs转移率：0%*>2cm；≤5cm≤5

核分裂/50HPFs转移率：1.9%>5

核分裂/50HPFs转移率：16%>5cm；≤10cm≤5

核分裂/50HPFs转移率：3.6%>5

核分裂/50HPFs转移率：55%>10cm≤5

核分裂/50HPFs转移率：12%>5

核分裂/50HPFs转移率：86%GISTs：胃肠道间质瘤；HPF：高倍镜视野；*基于非常小量的分类样本的预测率表

1：胃部

GISTs：推荐恶性潜能评估指南

1，21.数据出自：Miettinen

M,

LasotaJ.

Gastrointestinalstromal

tumors:

pathology

and

prognosis

at

different

sites.Sem

Diag

Path2006;23:70-83.2.有丝分裂率应在肿瘤增殖最活跃的区域进行测量，并以每

50

HPF

组织的有丝分裂数报告。每

50

个高倍镜视野的面积总共是

5mm2。大部分的现代显微镜,

每

20-25个

40

倍镜视野包含

5mm2

的面积。Laurini

JA,

Blanke

CD,

Cooper

K

等人于

2017

年

6

月共同制定的胃肠间质瘤患者样本检查共识（V

），可登陆以下网址获取：https://cap.objects.frb.io/protocols/cp-gisofttissue-gist-17protocol-4010.pdf.GIST

生物学行为预测GIST-A

3/3肿瘤大小核分裂率生物行为预测≤2cm≤5

核分裂/50HPFs转移率：0%>5

核分裂/50HPFs转移率：50-54%*>2cm；≤5cm≤5

核分裂/50HPFs转移率：1.9-8.5%>5

核分裂/50HPFs转移率：50-73%>5cm；≤10cm≤5

核分裂/50HPFs转移率：24%>5

核分裂/50HPFs转移率：85%>10cm≤5

核分裂/50HPFs转移率：34-52%>5

核分裂/50HPFs转移率：71-90%数据出自：

Miettinen

M,

Lasota

J.Gastrointestinal

stromal

tumors:

pathology

andprognosis

at

different

sites.

Sem

Diag

Path2006;23:70-83.有丝分裂率应在肿瘤增殖最活跃的区域进行测量，并以每

50

HPF

组织的有丝分裂数报告。每

50

个高倍镜视野的面积总共是5mm2。大部分的现代显微镜,

每

20-25

个

40

倍镜视野包含

5mm2

的面积。Laurini

JA,

Blanke

CD,Cooper

K

等人于

2017

年

6

月共同制定的胃肠间质瘤患者样本检查共识（V），可登陆以下网址获取：https://cap.objects.frb.io/protocols/cp-gisofttissue-gist-17protocol-4010.pdf.GIST

生物学行为预测表

1：非胃型

GIST：推荐恶性潜能评估指南

1GIST-BGIST

突变检测原则大约

80%的胃肠间质瘤患者存在

KIT

受体酪氨酸激酶的编码基因突变；另有

5%～10%

的胃肠间质瘤患者存在与编码

PDGFRA

受体酪氨酸激酶相关的基因突变。KIT

和

PDGFRA

突变的存在及类型并不与预后密切相关。胃肠间质瘤

KIT

和

PDGFRA

突变的结果是表达具有酪氨酸激酶活性的突变蛋白。如果考虑将

TKI

作为治疗计划的一部分，应进行

KIT

和

PDGFRA

突变检测，因为在

KIT

和

PDGFRA

基因的特定区域中存在突变（或没有突变）与特定

TKI

药物的治疗应答（或缺乏应答）相关。已显示

KIT

或

PDGFRA

中的一些特定突变与肿瘤表型之间存在某些相关性，但这些突变与个体肿瘤的生物学潜能并没有强的相关性。累积的数据表明，KIT突变并非优先出现在高级别肿瘤中，还可以在一些小的偶发性肿瘤和病程进展缓慢的肿瘤中发现。类似地，PDGFRA

的突变分析不能用来预测个体肿瘤的行为。基于肿瘤突变状态不同，GIST

对伊马替尼的反应率不同。90%存在

KIT

外显子

11

突变的肿瘤在接受“伊马替尼400mgBID”治疗后可能缓解；50%存在

KIT外显子

9

突变的肿瘤在接受“伊马替尼

400mg

BID”治疗后可能缓解。大部分

PDGFRA

基因突变与伊马替尼显效相关，但是

D842V

除外（不可能对伊马替尼和大部分获批用于

GIST

的

TKI

药物有效[除了

Avapritinib]）。转移性疾病具有耐药性通常是继发于

KIT

或

PDGFRA

中产生伊马替尼-耐药突变的结果。舒尼替尼治疗适用于伊马替尼耐药或伊马替尼不耐受的肿瘤患者。瑞格菲尼适用于依马替尼和舒尼替尼治疗中出现疾病进展的患者。对于携带对伊马替尼、舒尼替尼、瑞格菲尼、瑞普替尼和

Avapritinib

耐药突变的患者，强烈建议转介参加临床试验。大约

10-15％的胃肠间质瘤患者不存在

KIT

或

PDGFRA

突变。这些胃肠间质瘤患者中的绝大多数存在琥珀酸脱氢酶复合物（SDH）的功能失活，可通过免疫组织化学中

SDHB

的表达缺失来检测。SDH

复合物的失活可以因突变或表观遗传沉默所致。很少数保留

SDH

表达的胃肠间质瘤存在其它驱动突变。对于

KIT

或

PDGFRA

突变检测阴性的肿瘤，有指征进行其它驱动突变的检测。检测方法包括通过免疫组化法评估胃肿瘤的

SDHB

缺失、对

IHC

发现

SDHB

缺失的肿瘤进行

SDH

突变检测。此外，为了识别潜在的靶向治疗，应进行

NGS

检测其它驱动突变（如

BRAF，NF1，NTRK

和

FGFR

融合）。SDH

突变的

GIST

通常发生在年轻个体的胃中，经常发生转移，可能累及淋巴结，通常生长缓慢。他们通常对伊马替尼耐药。在没有

KIT

和

PDGFRA

突变的情况下，只有一部分晚期

GIST

患者可以从伊马替尼中获益，尽管已知存在

SDH

缺失或具有其它驱动（如

NF1、BRAF）的肿瘤不太可能从伊马替尼中获益。SDH

缺失型肿瘤可能受益于舒尼替尼或瑞格菲尼的治疗。建议所有

SDH

缺失型

GIST

患者和那些存

NF1

或

SDH

突变的

GIST

患者，转介遗传顾问进行胚系检测评估。SDH

突变患者有患副神经节瘤的风险；建议在手术前进行

24

小时尿液检查（参见

GIST-C）。GIST-CGIST

手术一般原则原发

GIST（可切除）外科手术应以切除肿瘤并获得组织学阴性切缘为目标。由于壁内浸润有限，很少需要行扩大的解剖切除（如全胃切除术）。通过部分切除或者楔形切除获得阴性切缘经常是适合的。通常不需要行淋巴结清扫，因为发生淋巴结转移的几率低。然而，对于携带已知

SDH

缺失的

GIST

或携带已知易位相关基因的

GIST，应该考虑切除病理确诊转移的增大淋巴结。因胃肠间质瘤倾向于非常脆，应尽一切努力避免侵犯肿瘤的假包膜（即：避免肿瘤破裂—在手术前或手术时发生的任何肿瘤溢出或破裂、伴或不伴肉眼可见（宏观）溢出的肿瘤包膜撕裂、零碎切除和切开活检）。对于术后病理镜下切缘阳性的患者，通常不需要行再次手术切除。s手术切除的完成应尽可能减少并发症，通常应该避免复杂的多器官联合切除。如果外科医师感觉可能需要行多器官联合切除，则需要行关于术前给予伊马替尼治疗的多学科会诊。类似地，直肠

GIST

应该行保留直肠括约肌的手术。如果行经腹会阴切除术方能获得阴性切缘，则应考虑术前给予伊马替尼治疗。一些在有利腹腔镜手术的解剖部位的胃肠间质瘤，可考虑由腹腔镜手术经验丰富的外科医师行腹腔镜下手术切除。仍须遵守所有胃肠间质瘤切除的肿瘤学原则，包括保护肿瘤假包膜及避免肿瘤溢出。切除的标本应包在塑料袋内移出体外以避免肿瘤溢出及在切口部位种植。无法切除或转移性胃肠间质瘤伊马替尼是对伊马替尼敏感的转移性胃肠间质瘤的初始治疗选择。外科手术可能适用于：伊马替尼难治的局限性疾病进展。对术前伊马替尼治疗产生了良好应答的局部晚期或先前无法手术切除的肿瘤或小体积的

IV

期疾病。处理有症状的出血或梗阻。手术前注意事项伊马替尼可在手术刚要开始之前停用并在患者能耐受口服药物时尽早再次服用。如果正在使用其它

TKI，比如舒尼替尼、瑞格菲尼、瑞普替尼或

Avapritinib，需停药至少

1

周后方能手术，术后需根据临床判断或患者的恢复情况来确定重新开始用药的时机。携带

SDH

缺失或已知

SDH

突变的患者有患副神经节瘤的风险，因此，在手术前应考虑进行血清/尿儿茶酚胺/变肾上腺素检测。译者提醒：上述知识无需通篇记忆，微信关注“NCCN

指南者”，选择“进入系统”开心使用吧！ GIST-A

3/3新辅助治疗辅助治疗首选方案伊马替尼（用于对伊马替尼敏感的突变）Avapritinib

(用于对伊马替尼不敏感的PDGFRA

外昱子

18

突变，包括D842V突变）伊马替尼a一线治疗二线治疗（伊马替尼治疗后疾病进展）三线治疗（伊马替尼、舒尼替尼和治疗后疾病进展）四线治疗（伊马替尼、舒尼替尼和瑞格菲尼治疗后疾病进展）获批疗法治疗后失败的附加选择d,e首选方案首选方案首选方案首选方案用于某些特定情况的方案伊马替尼b,

1.

2舒尼替尼b,

4瑞格菲尼b.

5瑞普替尼b,

6－Avapritinibb（1

类证据）（1

类证据）（1

类证据）（1

类证据）卡博替尼

7Avapritinibb,

3达沙替尼

8（用于携带

PDGFRA（用于携带PDGFRA

外D842V

突变的患者）显18

突变［包括PDGFRA伊维莫司＋TKkc,

9D842V

突变］的GIST)“拉罗替尼

10

或恩曲替尼

11（用于携带NTRK

其因融合的GISTs)Nilotinib12-13帕唑帕尼

14索拉菲尼a.数据不支持常规用于野生型

GIST。 b.FDA

批准的用于治疗

GIST

的

TKI

药物。c.考虑与依维莫司联合使用的

TKI

药物包括伊马替尼、舒尼替尼或瑞格菲尼。 d.治疗基于分子学驱动的鉴定。e.这些方案是按字母顺序排列，而不是按照优先顺序排列。用于可切除但预计有显著并发症的

GIST

的系统性治疗药物和方案用于无法切除的

GIST

的系统性治疗药物和方案GIST-A

3/3参考文献1DemetriGD,vonMehrenM,BlankeCD,etal.Efficacyandsafetyofimatinibmesylateinadvancedgastrointestinalstromaltumors.NEngIJMed2002;347:472-480.2VerweijJ,CasaliPG,ZalcbergJ,etal.Progression-freesurvivalingastrointestinalstromaltumourswithhigh-doseimatinib:randomizedtrial.Lancet2004;364(9440):1127-1134.3HeinrichM,JonesRL,vonMehrenM,etal.Clinical

responsetoavapritinibbyRECISTandChoiCriteriain≥4thlineandPDGFRAexon18gastrointestinalstromaltumors(GIST).ConnectiveTissueOncologySocietyAnnualMeeting,Tokyo,Japan,November15,

2019.4DemetriGD,vanOosteromAT,GarrettCR,etal.Efficacyandsafetyofsunitinibinpatientswithadvancedgastrointestinalstromaltumourafterfailureofimatinib:arandomisedcontrolledtrial.Lancet

2006;368:1329-1338.5DemetriGD,ReichardtP,KangYK,etal.Efficacyandsafetyofregorafenibforadvancedgastrointestinalstromaltumoursafterfailureofimatinibandsunitinib(GRID):an

international,multicentre,randomised,placebo-controlled,phase3trial.Lancet

2013;381:295-302.6vonMehrenM,SerranoC,BauerS,etal:INVICTUS:AphaseIII,interventional,double-blind,placebo-controlledstudytoassessthesafetyandefficacyofripretinibasfourth-linetherapyinadvancedGIST.2019ESMOCongress.Abstract

LBA87.7SchöffskiP,MirO,KasperB,etal.EurJCancer2020;134:62-74.doi:10.1016/j.ejca.2020.04.021.Epub2020May

26.8TrentJC,WathenK,vonMehrenM,etal.AphaseIIstudyof

dasatinibforpatientswithimatinib-resistantgastrointestinalstromaltumor(GIST).JClinOncol2011;29:Abstract10006.9ChoffskiP,ReichardtP,BlayJY,etal.AphaseI-IIstudyofeverolimus(RAD001)incombinationwithimatinibinpatientswithimatinib-resistantgastrointestinalstromaltumors.AnnOncol

2010;21(10):1990-1998.10A,LaetschTW,KummarS,etal.EfficacyoflarotrectinibinTRKfusion-positivecancersinadultandchildren.NEnglJMed2018

378(8):731-739.11Demetri

GD,

Paz-AresL,

Farago

AF,

et

al.

Efficacy

and

safety

ofentrectinib

in

patients

with

NTRK

fusion-positive

tumours:

pooled

analysis

of

STARTRK-2,

STARTRK-1

andALKA-372-001.PresentedattheEuropeanSocietyforMedicalOncologyMeetinginMunich,Germany;October12-23,2018.OralPresentation.12MontemurroM,SchoffskiP,ReichardtP,etal.Nilotinibinthetreatmentofadvancedgastrointestinalstromaltumoursresistanttobothimatinibandsunitinib.Eur

JCancer2009;45:2293-2297.13SawakiA,NishidaT,DoiT,etal.Phase2studyofnilotinibasthird-linetherapyforpatientswithgastrointestinalstromaltumor.Cancer2011;117:4633-4641.14GanjooKN,VillalobosVM,KamayaA.,etal.AmulticenterphaseIIstudyofpazopanibinpatientswithadvancedgastrointestinalstromaltumors(GIST)followingfailureofatleastimatinibandsunitinib.AnnOncol

2014;25(1):236-40.15MontemurroM,GelderblomH,BitzU,

etal.Sorafenibasthird-orfourth-linetreatmentofadvancedgastrointestinalstromaltumourandpretreatmentincludingbothimatinibandsunitinib,andnilotinib:A