糖尿病肾病的胰岛素选择专家讲座

目录糖尿病肾病(DKD)现实状况糖尿病肾病胰岛素治疗选择基础策略关键价值甘精胰岛素在糖尿病肾病研究证据糖尿病肾病的胰岛素选择专家讲座第1页糖尿病肾病定义2糖尿病肾病(diabeticnephropathy,DN)

1936年，Kimmelestiel和Wilson首先报道糖尿病病情进展

可累及肾脏造成肾损害糖尿病肾脏疾病(diabetickidneydisease,DKD)廖二元等.《内分泌学》,,1448；AJKD.，49(2).S1-S3

糖尿病肾病的胰岛素选择专家讲座第2页年美国肾脏病基金会(NKF)在其K/DOQI指南中首次提出以糖尿病肾脏疾病(DiabeticKidneyDisease,DKD）取代既往使用糖尿病肾病(diabeticnephropathy,DN),并应用至今DKD是指临床上考虑由糖尿病引发肾脏病变，若病变经肾穿刺病理所证实，则称为糖尿病肾小球病变K/DOQI指南是第一个针对糖尿病并发慢性肾脏病指南糖尿病肾病定义转变AJKD.，49(2).S1-S33糖尿病肾病的胰岛素选择专家讲座第3页全球有3.82亿糖尿病患者，2035年患者总数将到达5.92亿糖尿病患者中肾脏病发病率为20%-40%DKD已经成为西方国家人群中终末期肾病（end-stagerenaldisease,ESRD）主要病因ADVANCE研究显示中国DKD患病率远高于美国人我国大约有0.98亿糖尿病患者，其中1/3患有糖尿病肾病4DKD流行病学廖二元等.《内分泌学》,,1448;IDFDIABETESATLASsixthedition;版中国2型糖尿病防治指南征求意见稿；KidneyInt，,67（5）：1684-1691糖尿病肾病的胰岛素选择专家讲座第4页2型糖尿病患者中合并CKD百分比高达40%KoroCE,etal.ClinTher;.31:2608-2617CKD39.7%3期4/5期

数据来自1999-年进行第4次美国国家健康与营养调查研究对象：年纪≥20岁2型糖尿病患者，n=1462

糖尿病肾病的胰岛素选择专家讲座第5页01020304050无CKDCKD心血管事件（%）15.527.12239.5Whaley-ConnellA,etal.CardiorenalMed.;1(1):45-522型糖尿病及DKD均显著增加心血管事件风险糖尿病肾病的胰岛素选择专家讲座第6页目录糖尿病肾病(DKD)现实状况糖尿病肾病胰岛素治疗选择

基础策略关键价值甘精胰岛素在糖尿病肾病研究证据糖尿病肾病的胰岛素选择专家讲座第7页DKD治疗8饮食治疗、运动、生活方式改变、控制血糖、血压、血脂血液透析腹膜透析肾移植/胰-肾联合移植综合治疗特殊治疗综合性治疗廖二元等.《内分泌学》,,1457糖尿病肾病的胰岛素选择专家讲座第8页DKD治疗—控制血糖提议糖尿病（包含DKD）糖化血红蛋白控制目标为7%，来预防和延缓伴有DKD糖尿病微血管并发症不推荐含有低血糖风险患者糖化血红蛋白控制目标<7%提议有合并症或生存期限受限患者HbA1c>7%年NKF-KDOQI指南提议血糖控制目标9UpdateoftheKDOQI，糖尿病肾病的胰岛素选择专家讲座第9页DKD治疗—控制血糖（DCCT）HbA1C（%）MBG(mg/dl)FBG（mg/dl）强化组7.2155126常规组9.1230164强化组与常规组相比病变进展危险度微量白蛋白尿（＞40mg/日）↓60%临床蛋白尿（＞300mg/日）↓54%结论：强化降糖治疗能有效地延缓糖尿病微血管并发症发生和进展NEndJMed,1993,329(14):977-8610糖尿病肾病的胰岛素选择专家讲座第10页DKD治疗—控制血糖（UKPDS）11UKPDS:HbA1c每降低1%能够降低相关并发症风险严格控制血糖是DKD治疗最基本办法

–21%全部并发症

–14%

–14%

–12%

–37%糖尿病相关死亡总死亡率心肌梗死卒中微血管病变

–21%UKPDS35,BMJ;321:405-12糖尿病肾病的胰岛素选择专家讲座第11页12DKD治疗—控制血糖肾功效不全患者能够优先选择从排泄较少降糖药严重肾功效不全患者应采取胰岛素治疗，宜选取短效胰岛素，以降低低血糖发生控制血糖药品选择年版中国2型糖尿病防治指南征求意见稿，P39糖尿病肾病的胰岛素选择专家讲座第12页低血糖风险增加，胰岛素去除率降低相关胰岛素敏感性降低胰岛素治疗DKD注意事项糖尿病肾病的胰岛素选择专家讲座第13页赖脯胰岛素严重DKD患者中，仍能保持其特有药代动力学特征，且伴随剂量增加，其作用时间轻度延长。甘精胰岛素甘精胰岛素长久有效作用经过皮下缓释技术实现，而非本身代谢时间延长，能够用于糖尿病腹透患者。甘精胰岛素在循环浓度中相对稳定无显著峰值，能够降低低血糖发生率，较中效胰岛素更时候于ESRD患者。地特胰岛素主要经过与白蛋白结合，解离后迟缓释放到靶器官，不宜用于肾病综合症患者。预混胰岛素个体间吸收变异性很大，对胰岛素代谢可控性小，用于糖尿病腹透患者效果不佳，不推荐使用。糖尿病肾病胰岛素选择糖尿病肾病的胰岛素选择专家讲座第14页年中国指南：

对于DKD1-II期糖尿病患者，降糖药选择无限制，诊疗时存在体重严重下降，伴严重高糖症状能够起始胰岛素治疗，详细用量未做尤其强调和要求。美国医师协会：

人胰岛素或者类似物均可用于DKDIII-IV期糖尿病患者，不过需要注意剂量调整。提议GFR下降到10-50ml/min,胰岛素剂量降低25%，GFR小于10ml/min,胰岛素用量需要降低50%。各国指南胰岛素用量调整糖尿病肾病的胰岛素选择专家讲座第15页胰岛素治疗疗效与患者糖尿病病程，肾功效分期，年纪，血压，血脂亲密相关。严重肾功效不全患者应采取胰岛素治疗，宜选择基础—餐食给药方案，餐食胰岛素以速效胰岛素为优。严密监测血糖，依据GFR水平调整胰岛素用量，以降低低血糖发生。小结糖尿病肾病的胰岛素选择专家讲座第16页目录糖尿病肾病(DKD)现实状况和监测指标糖尿病肾病胰岛素治疗选择基础策略关键价值甘精胰岛素在糖尿病肾病研究证据糖尿病肾病的胰岛素选择专家讲座第17页基础治疗方案贯通胰岛素治疗全程《成人2型糖尿病胰岛素临床应用中国教授共识》推荐2型糖尿病患者胰岛素临床使用路径中基础胰岛素贯通胰岛素治疗全程中华医学会内分泌学分会.成人2型糖尿病胰岛素临床应用中国教授共识.,29(1):1-52种或以上口服降糖药失效T2DM患者新诊疗HbA1c≥9%或合并严重并发症T2DM患者基础胰岛素每日1次基础-追加（1+1）治疗HbA1c不达标HbA1c不达标胰岛素强化治疗（基础-餐时胰岛素治疗或连续皮下胰岛素输注）预混胰岛素每日1次预混胰岛素每日2次或或糖尿病肾病的胰岛素选择专家讲座第18页甘精胰岛素更符合生理分泌模式甘精胰岛素更符合生理分泌模式作用时间长达24h，且无显著峰值，能更加好地模拟生理性基础胰岛素分泌，降低空腹和餐前低血糖发生风险陆菊明,等.关于优化胰岛素治疗选择.中国糖尿病杂志,18(11):801-802LaverniaF,etal.DiabetesTechnolTher,13(Suppl1):S85-92长期有效(地特胰岛素)速效

(赖脯胰岛素、门冬胰岛素、

谷赖胰岛素)Hours长期有效(甘精胰岛素)024681012141618202224短效

(常规胰岛素)注射后时间(小时）胰岛素水平中效(中性鱼精蛋白锌胰岛素)糖尿病肾病的胰岛素选择专家讲座第19页基础胰岛素降低基础高血糖，餐后血糖也随之下降使用基础胰岛素降低基础高血糖同时，餐后血糖也随之下降，即“水落船低”Hirsch,IrlB,etal.ClinicalDiabetes,23(2):78-8606:0006:0010:0014:0018:0022:0002:00治疗后进餐进餐进餐20151050

治疗前时间（h）血糖水平（mmol/L）基础高血糖使用基础胰岛素正常基础血糖糖尿病肾病的胰岛素选择专家讲座第20页控制基础血糖，改进整体血糖水平Yki-JarvinenH,etal.Diabetogia,49(3):442-451口服药治疗不佳2型糖尿病患者使用基础胰岛素治疗后，随FPG下降，整体血糖控制随之改进早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后2204血糖水平（mmol/L）治疗前治疗第25-36周甘精胰岛素NPH整体血糖改进情况与治疗前相比，随FPG降低，2组治疗第25-36周整体血糖均随之下降110例口服降糖药血糖控制不佳2型糖尿病患者，采取基础胰岛素（甘精胰岛素或NPH）联合二甲双胍进行治疗，研究为期36周糖尿病肾病的胰岛素选择专家讲座第21页基础胰岛素治疗使FPG达标，PPG随之下降，从而使大部分患者HbA1C达标甘精胰岛素治疗后FPG显著下降，且PPG也随之改进，从而促进HbA1c达标Yki-JarvinenH,etal.Diabetogia,49(3):442-451HbA1c（%）时间（周）HbA1c改进情况FPG及PPG改进情况基线治疗第25-36周FPG早餐后午餐后晚餐后血糖（mmol/L）PPGFPG糖尿病肾病的胰岛素选择专家讲座第22页基础胰岛素与餐时口服药联用，深入降低餐后血糖基础胰岛素联合餐时口服降糖药，有利于深入降低患者餐后血糖对仅使用甘精胰岛素治疗，并经充分剂量调整后，PPG＞10mmol/L58例2型糖尿病患者，追加使用那格列奈或阿卡波糖，并比较2组控制PPG效果KimMK,etal.DiabetesResClinPract,92(3):322-328甘精胰岛素联合餐时口服降糖药（那格列奈或阿卡波糖）可有效降低患者PPG糖尿病肾病的胰岛素选择专家讲座第23页基础胰岛素与餐时胰岛素联用，深入促进PPG达标基础胰岛素治疗后患者FPG达标但HbA1C仍不达标时，之后治疗中更需要关注PPG基础胰岛素联合餐时胰岛素，有利于深入降低患者餐后血糖OwensDR,etal.DiabetesObesMetab,13(11):1020-10272.85.611.116.78.313.9血糖（mmol/L）早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后睡前P=0.0046P=0.0021P=0.0008P=0.0279治疗前治疗后治疗前后7点血糖谱改变49例基础胰岛素血糖控制不佳（HbA1c>7%）2型糖尿病患者，在主餐前追加1针谷赖胰岛素，研究为期3个月，研究结束时，午餐后、晚餐后血糖均显著降低糖尿病肾病的胰岛素选择专家讲座第24页基础胰岛素治疗路径OwensDR.DiabeticMedicine,,30(3):276-288起始基础胰岛素治疗1+OAD1+1基础胰岛素+1针餐时胰岛素1+21+3基础胰岛素+3针餐时胰岛素生活方式干预，联合二甲双胍或其它口服降糖药治疗口服降糖药基础起始糖尿病肾病的胰岛素选择专家讲座第25页基础胰岛素治疗路径1+OAD1+11+21+3当生活方式干预联合二甲双胍或其它口服降糖药治疗，血糖控制不佳患者，即可起始基础胰岛素治疗继续生活方式干预监测空腹血糖2-3个月后，FPG达标，HbA1c未达标（≥7%）追加1针餐时胰岛素（1+1）统计3天主餐餐后2小时血糖值，找出餐后血糖漂移最大一餐，并计算该餐3天平均餐后血糖值在此餐追加餐时胰岛素（速效胰岛素类似物）若在晚餐前注射餐时胰岛素，则需测睡前血糖若HbA1c未达标（≥7%）OwensDR.DiabeticMedicine,,30(3):276-288糖尿病肾病的胰岛素选择专家讲座第26页基础胰岛素治疗路径1+OAD1+11+3追加3针餐时胰岛素（1+3）依据其它餐餐后血糖漂移情况追加第2/3针连续监测空腹血糖，必要时调整基础胰岛素剂量若基础+餐时胰岛素方案治疗效果不佳，应检验：（1）生活方式，如饮食和运动；（2）血糖监测准确性和依从性；（3）胰岛素和口服降糖药依从性；（4）胰岛素剂量、注射时间及注射部位OwensDR.DiabeticMedicine,,30(3):276-288追加1针餐时胰岛素（1+1）统计3天主餐餐后2小时血糖值，找出餐后血糖漂移最大一餐，并计算该餐3天平均餐后血糖值在此餐追加餐时胰岛素（速效胰岛素类似物）若在晚餐前注射餐时胰岛素，则需测睡前血糖若HbA1c未达标（≥7%）糖尿病肾病的胰岛素选择专家讲座第27页基础治疗方案综合优势血糖控制效果更加好安全性更佳贯通胰岛素治疗全程

FPG、PPG、HbA1c改进效果好低血糖发生率更低体重增加更少糖尿病肾病的胰岛素选择专家讲座第28页血糖控制目标AACE.EndocrPract.,19(2):327-336对于大部分T2DM患者，血糖目标为：HbA1c<7%，空腹/餐前血糖<6.1mmol/L，而且无低血糖发生针对非老年，无严重心血管并发症，无频发低血糖患者，可采取更严格血糖控制目标，如AACE目标糖尿病肾病的胰岛素选择专家讲座第29页A6-a：基础胰岛素联合口服药治疗后,当患者FPG靠近6.1mmol/L时，可使大部分患者A1C达标治疗前后FPG(mmol/L)治疗前后A1C(%)糖尿病肾病的胰岛素选择专家讲座第30页指南对于基础胰岛素起始剂量推荐ADA/EASD共识推荐睡前基础胰岛素起始剂量：

固定剂量10U或0.2U/kgCDS推荐起始基础胰岛素剂量0.2U/（kg·d）糖尿病肾病的胰岛素选择专家讲座第31页A6-b：高BMI或高血糖患者可考虑更高起始剂量AACE指出：当HbA1c>8%时，起始剂量能够考虑0.2~0.3U/(kg·d)当患者BMI较高时，可选择更高起始剂量，如0.25~0.35U/kg0.2-0.30.25-0.35糖尿病肾病的胰岛素选择专家讲座第32页方案1（111方案：每1天增加1IU）

假如FPG大于目标值，则每1天增加甘精胰岛素1IU方案2（321方案：每3天调整2IU）

假如FPG大于目标值，则每3天增加甘精胰岛素2IU方案3（2-4-6-8）

假如FPG不达标，则依据2天FPG平均值，每七天增加甘精胰岛素2–8IUDaileyG,AurandL,StewartJ,AmeerB,ZhouR.JDiabetes.Aug12.doi:10.1111/1753-0407.12080剂量调整方案糖尿病肾病的胰岛素选择专家讲座第33页3-2-1方案，简单易行剂量调整策略OwensDR.DiabetMed,30(3):276-288每3天调整基础胰岛素2IU，直至FPG<6.1mmol/L3-2-1方案重复以上步骤直至FPG达标（FPG<6.1mmol/L）假如3天FPG均未达标，增加基础胰岛素2IU每3天调整一次基础胰岛素321糖尿病肾病的胰岛素选择专家讲座第34页Treat-to-target研究：

剂量周调整方案(2468方案)血糖治疗标准不发生低血糖情况下，FPG≤100mg/dl或HbA1c≤7%MatthewCRiddle,etal.DiabetesCare,,26:3080–308610U起始，每周调整甘精胰岛素剂量，直至FPG≤5.6mmol/L(100mg/dL)以下情况除外：1)前一周内任何时间测得血糖＜4.0mmol/L(72mg/dl)，则不再增加胰岛素剂量；2)前一周内发生过严重低血糖*或测得血糖＜3.1mmol/L(56mg/dl)，应降低胰岛素日剂量2-4IU睡前基础胰岛素起始剂量为10IU天天，每七天调整剂量FPG（患者汇报）胰岛素剂量增加（IU/天）≥180mg/dl(10mmol/l)8140-180mg/dl(7.8-10.0mmol/l)6120-140mg/dl(6.7-7.8mmol/l)4100-120mg/dl(5.6-6.7mmol/l)2糖尿病肾病的胰岛素选择专家讲座第35页1.甘精胰岛素平稳无峰，降低空腹和餐前低血糖发生风险，是更符合生理分泌模式基础胰岛素选择2.“水落船低，水涨船高”，控制基础高血糖从而降低餐后高血糖，并降低HbA1c水平，改进整体血糖情况3.基础胰岛素治疗路径贯通糖尿病治疗全程，国内外指南推荐作为胰岛素起始治疗首选4.针对非老年，无严重心血管并发症，无频发低血糖患者，可采取更严格血糖控制目标血糖目标为：HbA1c<7%，空腹/餐前血糖<6.1mmol/L，而且无低血糖发生5.

不一样剂量调整方案使患者血糖能够更加好达标，3-2-1剂量优化方案，简单易行、兼顾疗效与安全性，更适合门诊患者进行自我调整，2、4、6、8方案适合用于住院患者剂量主动调整小结糖尿病肾病的胰岛素选择专家讲座第36页目录糖尿病肾病(DKD)现实状况和监测指标糖尿病肾病胰岛素治疗选择基础策略关键价值甘精胰岛素在糖尿病肾病研究证据糖尿病肾病的胰岛素选择专家讲座第37页转为甘精胰岛素治疗前后终末期肾病患者血糖控制比较研究目标：观察糖尿病合并终末期肾病患者由NPH转为甘精胰岛素血糖控制改变研究患者：1型或2型糖尿病合并4期或5期患者肾病（GFR<25ml/min/m2），登记了250例，数据完整进入结果统计12例研究方法：由NPH转为甘精胰岛素治疗3-4个月主要观察指标：转换前后日胰岛素剂量、基础胰