中药注射剂的质量问题及解决途径

中药注射剂的质量问题及解决途径沉淀、疼痛、溶血、过敏反应、附加剂、酸碱度等是当前影响中药注射剂质行讨论。（一）疼痛问题中药注射剂皮下、肌肉注射或静脉注射时，常常发生局部疼痛、红肿、硬结谢谢阅读等。1.致痛因素除注射部位、注射方法或注射针头引起的疼痛（属机械剌激）外,化学剌激

即中药注射剂药液本身所造成的疼痛，是致痛的主要因素.中药注射剂致痛因素

可能有以下几个方面。谢谢阅读（1)杂质的存在杂质包括鞣质、蛋白质、树胶、叶绿素和淀粉等。鞣质的

痛、红肿及硬结等现象发生。含鞣质量越多,疼痛越厉害。只有将鞣质除净，疼

痛才能减轻或消失。此外，药液中含有蛋白质，也会对肌体有刺激性，而引起疼

度虽然合格,但仍能引起疼痛的出现。谢谢阅读（2）有效成分产生的刺激性一部分中药注射剂含有皂苷、蒽醌、蒽酚、酚

类、有机酸等成分,对机体组织有一定的刺激性。皂苷是由于能降低表面张力而

引起局部疼痛、红肿及硬结现象。有资料报道，黄芩苷注射给药时，也有较大的

剌激性，这些成分浓度越高，剌激性越大。感谢阅读（33倍以上或低渗溶液注入机

体后,均能产生局部组织的剌激而引起疼痛。水蒸气蒸馏法配制的注射剂,一般是

低渗液,注入肌肉后有疼痛感觉，用氧化钠调成等渗溶液后（在100mL药液中加

入0.9g的氯化纳）则疼痛大大减少.如麝香注射剂在未调渗透压前其溶液为低渗

透液，注射时疼痛，调成等渗溶液时，疼痛则大大减轻。如水提醇沉法配制的多成分中药注射剂，在高浓度情况下（一般是每mL相当2克以上生药）则可引起

疼痛，当浓度降低后,疼痛则减轻。感谢阅读（4pH值不适宜中药注射剂pH值大于8.0小于50,均可产生不同程度的疼痛。因为，药液偏酸或偏碱，都对局部组织产生剌激。大多数中药提取液都pH值在1～5之间，在配制中若不调节pH值,pH值又下

降，从而酸性更强,刺激性就更大了。谢谢阅读2.测定疼痛程度的方法测定中药注射剂引起疼痛的程度，对于预知人体注

射药物能否引起疼痛、红肿等具有一定作用.实际工作中，可采用小鼠后跖皮内

注射法。其操作方法如下：谢谢阅读取18~20g健康小白鼠(10只为1每鼠自一侧后跖皮内注射0。03mL药液，注射后立即放入鼠笼中，并立即观察

2min内的舐足、提足和踢足反应，并作统计。统计时,舐足以每一次计2分，提

足或踢足一次相当舐足50,将组内

各鼠反应得分相加，再除以小鼠数，即得小鼠对该药致痛反应的平均得分。精品文档放心下载对照组注射等渗氯化钠溶液，给药方法、统计方法与给药组一样。谢谢阅读测定时，应在室温25～30℃下进行，以消除不同的室温，小鼠对痛反应的

差异。有人做过小白鼠痛反应与人痛反应比较，在小白鼠痛反应平均得分为60

分以下时，人痛反应可以忍受。在小鼠痛反应平均得分超过60分以上时，人痛

反应达到不可忍受的程度。谢谢阅读家兔股四头肌测得的刺激性反应强度与小鼠后跖皮内注射法测定的痛反应感谢阅读精品文档放心下载其疼痛程度，是不合适的，不能用此剌激试验代替疼痛试验。精品文档放心下载3.减轻疼痛的措施针对致痛因素，可采用以下措施来达到减少疼痛的目的.

（1）除鞣质①热处理冷静置法：在有效成分不被破坏的前提下,通过加温处理，破坏鞣精品文档放心下载感谢阅读沉淀。谢谢阅读③明胶沉淀法：在提取液中加入适量的2％~5％浓度的明胶溶液，利用鞣质

与蛋白质结合沉淀的特性，使鞣质完全沉淀，然后再用乙醇除去过量的明胶。

感谢阅读之理，可在提取液中先加乙醇，使含醇量达80％以上，再用6mo1/L氢氧化纳调

节pH值8.0或8.0以上,则鞣质可形成盐类析出.有效成分在碱性条件下易分解破

坏的中药注射剂不适合此法。谢谢阅读,在酸性条件下(pH值2～3)不溶于水而产生沉

淀,故可在提取液中加入盐酸调pH值在2～3之间,使鞣质沉淀，然后再加入活性

炭吸附而除去鞣质。谢谢阅读精品文档放心下载成分与聚酰胺吸附力弱时,可将提取液通过聚酰胺柱，以除去鞣质.感谢阅读⑦透析法：在有效成分的分子量比鞣质小的情况下，可采用透析法除鞣质。谢谢阅读⑧超滤法：一般有效成分分子量较小,而鞣质分子最较大,可借鞣质与有效成分分子量差异，用超滤法将鞣质除去。谢谢阅读除上述这几种方法外，还有氨水法、乙酸乙酯法、醋酸铅沉淀法、离子交换感谢阅读法等。（2）除蛋白质法①乙醇沉淀法：在含有蛋白质等杂质的提取液中加入乙醇，使含量达感谢阅读70%~75,使蛋白质分子间相互粘连,

形成较大的蛋白质团，发生变性而沉淀.精品文档放心下载谢谢阅读蛋白质。方法同除鞣质.③等电点法:蛋白质在等电点时,其溶解度最小而析出，故可调节适当的pH

值,使提取液中的蛋白质处于等电点而析出。谢谢阅读感谢阅读同一种方法在这种中药注射剂中的效果好，而在另一种中的效果差.其原因，可具体分析，不能生搬硬套，可选择几种方法配合使用。同时，在除杂质过程中可

进行鞣质、蛋白质的定性检查以观察杂质是否除净。感谢阅读（3）除淀粉、粘液质、树胶多糖等方法中药原料含有大量淀粉，如采用水

70％以上将糊化的淀粉除去;或采用

冷浸或醇提取有效成分，然后用水沉淀的方法除净淀粉.感谢阅读.

或利用其分子中含有羟基，加入石灰水或碱式醋酸铅，将它们沉淀而除去.多糖

可采用吸附剂，如滑石粉、活性炭、纸浆等吸附而除去.谢谢阅读（4）除色素类法色素有二类,一类是水溶性色素（花色苷类，一类是脂溶

性色素（叶绿索、叶黄素)。水溶性色素含羟基多，故可用加沉淀剂如醋酸铅、

石灰乳等除去。脂溶性色素可采用有机溶媒脱色方法。感谢阅读（5）除树脂虽然树脂不溶于水，但在提取过程中因各种原因，提取物中溶于醇不溶于水的性质,除去树脂。也可以将乙醇提取液调节pH值至8.0，除去

树脂。也可以采用加沉淀剂，如石灰乳、醋酸铅等沉淀树脂。或加吸附剂，如硅

胶、活性炭等方法吸附树脂。精品文档放心下载（6）适当控制投药量在确保疗效的前提下，尽最避免投入能引起过分剌

激和疼痛的原料或减少其投药量。如配制人参注射剂时,因人参含有皂苷易引起

疼痛剌激,故在组方设计时，一般将含最控制在每mL含人参生药0。2g左右。

（7）调整适宜的pH值在调整pH值以减轻疼痛时，要考虑到所调pH值

对药物稳定性的影响.若有效成分稳定的pH轻疼痛而调至中性。因为调至中性时,可引起部分有放成分沉淀，降低疗效.如含

pH值调至7时,响止痛效果。感谢阅读（8）调节注射剂为等渗溶液通过调节中药注射剂为等渗溶液，可以减轻注射时的疼痛。调节的方法，参照其他章节渗透压问题的有关部分。谢谢阅读造成疼痛的原因是很多的,因此要想通过单一措施来消除疼痛，往往是不可

能的，除了上述所列几种措施外，加必要的止痛剂等,也是常用的方法。精品文档放心下载（二过敏反应过敏反应是一种变态反应，可强烈的表现于机体的各个系统,产生血管神经感谢阅读性水肿、红斑、皮疹等；严重者胸闷气急、血压下降，甚至休克或死亡。感谢阅读1.过敏试验方法见本章第六节。2.中药注射剂常见过敏反应皮疹、发热、全身搔痒、过敏性休克、面色苍白、四肢冰冷、意识不清、脉

搏细弱、心音低沉等。精品文档放心下载失。以后若再用该药，即可再次引起过敏反应。一般说来，应用致敏药物次数越感谢阅读多,发生过敏反应的可能性越大，病情越严重,治疗越困难，愈后越差。

3。过敏反应产生的原因精品文档放心下载,也可产生抗原性物质，这些抗原物质与机体作用后，

能引起过敏反应.如某些以花粉为原料的药物、某些含蛋白质、生物大分子物质

的药物,就有可能发生过敏。据报道，银杏中所含的银杏酚酸是产生过敏反应的谢谢阅读主要成分。4。预防过敏的措施感谢阅读感谢阅读精品文档放心下载醋，而银杏酚酸为致敏成分，要求银杏半成品中含量不高于5μg/g。制备注射剂是有效成分，在注射给药时也是致敏成分,如小檗碱，此类药物不能制成中药注射剂，应改为其他途径给药，若为复方，可考虑更换其他中药。有些中药注射剂致敏成分难以确认,有些中药注射剂过敏反应与原料产地、采收季节、制备工艺

有关，过敏成分的控制比较困难，可考虑在质量标准中增加过敏试验项目,每批

原料和成品都进行过敏试验检查，以保证中药注射剂的用药安全。精品文档放心下载（三）溶血有起溶血的主要因素之一,且较多见。感谢阅读1.溶血的原理谢谢阅读精品文档放心下载感谢阅读的复合物，从而改变了细胞膜的结构状态，使红细胞大最破裂，产生溶血现象.试验的最低浓度约大1应慎重。谢谢阅读除了皂苷外，药液的渗透压、酸碱性、附加剂等也是产生溶血的因素。溶血

检查法，目前采用体外溶血试验来检查。详见本章第六节。感谢阅读结果判断：）一般中药注射剂，在2h内不产生溶血作用者,认为可供注射用。

(2)如有红细胞凝聚的现象，可按下法进一步判定，即凝聚物在试管振摇后

又能均匀分散,或将凝聚物放在载玻片上，在盖玻片边缘滴加2滴生理盐水,在显

不被摇散或在玻片上不被冲散者为凝聚，其制品不宜供临床使用。

2。防止溶血的措施目前，防止中药注射剂溶血现象的措施主要有3种方法：感谢阅读（1）除去溶血物质针对能产生溶血的皂苷的理化特性，在制备工艺中，精品文档放心下载采取措施除去皂苷，便可制成不溶血的注射剂。（2）加抗溶血剂常用抗溶血的物质有果糖、葡萄糖、氨基安息香酸类衍

.

（3）其他方法若皂苷是作为中药注射剂的有效成分时,为了防止溶血的

产生,可涌过降低药物的浓度，使皂苷浓度低于“临界溶血浓度”的方法。同时，感谢阅读在临床使用时要慎重。

（四）粒子污染细菌、真菌、真菌孢子、炭黑、白粉、结晶体、氧化锌、粘土、活性炭粒、滑石

粉粒、纸屑、纤维丝、棉丝、硅藻土粉粒、橡皮屑、橡皮成分或污染物等。这些

.

液体后，可引起肉芽肿。含有橡皮屑、棉花纤维、毛发及碳酸钙的药液静注于家

兔,可引起肛门体温改变.对一些病例尸体解剖检查，发现肺泡变厚伴有间质纤维

性改变,被认为是静注含纤维丝等粒子物输掖所造成的.有人认为粒子输入体内可

产生下列效应：生物惰性、剌激发炎反应、剌激成肿块、剌激抗原性反应、微血

管阻塞引起坏死或损伤，以及重复注入相同杂质可产生过敏反应等。谢谢阅读感谢阅读力检查等。详见《中国药典》95年版和98年增补本）精品文档放心下载严格按照GMP防止粒子污染,:①

能供应没有错乱状态的超净空气;②层流空气具有自行除尘的能力;③可避免不同药物粉尘的交叉污染；④不需要常用的水喷淋和空气闭锁。感谢阅读五）沉淀问题浊沉淀。有的在灭菌后立即产生,有的经放置几天或数月后产生。有沉淀的中药

注射剂不可作注射使用，更不能静脉给药,否则易造成对病人的危害.精品文档放心下载1。产生沉淀的原因精品文档放心下载有效成分析出.（杂质的存在未除净的杂质,既是引起注射剂澄明度不合格，产生浑浊、

沉淀的因素，也是产生疼痛、红肿、硬结的主要物质.中药中的一些高分子化合

物,如鞣质、树胶、果胶、淀粉、蛋白质、粘液质、树脂和色素等，通常被视为

可分为水解鞣质与缩合鞣质两类，中药中含有的鞣质,多属于后一种。缩合鞣质

的分子结构.儿茶精类衍生物是结晶体，分子

比较小,能溶于水.但是，在水溶液中加热或较长时间放置后，往往氧化缩合生成

没有结晶形状的高分子化合物,在水中的溶解度变小了，呈浑浊的胶体溶液，甚

至不溶于水而析出。鞣质因其有多羟基结构，不仅本身可缩合形成沉淀,而且还

剂发生混浊、沉淀及注射后引起局部疼痛、红肿等的主要因素.精品文档放心下载除了鞣质外，蛋白质、粘液质、色素、淀粉、树脂、树胶、果胶、多糖等高

分子化合物，也是造成沉淀的重要原因。这些化合物，一般被视为无效成分，在

配制中药注射剂的提取精制过程中,作为杂质而被种种客观原因,仍有一部分未能除尽而溶于溶媒中,贮存时间稍长甚至在短时间内

现象。②它们的微粒上有时带有同性电荷互相排斥,而在一定的时间内不沉淀出

来.③它们的分子结构中，具有许多亲水性基因，在水溶液中形成水化层而不沉

淀，但在长时间放置后，会慢慢析出成为沉淀物,例如树脂中的树脂烃类为非极

性物质，在水溶液中易析出沉淀。而树脂酸类，因具有极性基因,在水中微溶,不

易很快沉淀，在灭菌或贮存中逐渐析出来，产生浑浊和沉淀.淀粉是一种碳水化感谢阅读合物,它不溶于乙醇、乙醚、丙酮等有机溶媒，也不溶于冷水。在水加热50℃左

右，淀粉开始膨胀,60℃开始糊化，60℃以上完全糊化,成为具有粘性的半透明凝

态液体,过滤亦很难将其除干净。精品文档放心下载（2聚合等化学变化,往往析出形成浑浊或沉淀。有的是不发生结构变化而析出，有

的是经氧化还原成水解形成新的化合物而析出，有的是与其他有效或无效成分

结合而析出。水温度、酸喊度、空气、氧、光线、微最重金属和安瓿玻璃质量等常常是引起有效成分不稳定的因素.感谢阅读线、温度、酸碱度、重金属离子等。精品文档放心下载有效成分的水解反应,苷类、生物碱、酯类、酰氨类等都可发生水解反应。水解常常受到温度、酸碱度的影响。谢谢阅读有效成分本身可因灭菌温度、贮存温度与时间、pH变化等发生氧化、分解等化学反应，生成不溶性物质而自水中析出。如含有醛基、酚羟基、醇基、共轭双健体系等有效成分，易产生氧化反应;含有邻苯二酸结构的化学成分还会产生

自动氧化作用.在多成分中药注射剂及复方中药注射剂中，几种或几十种有效成

分之间，常因上述因素的影响,发生极为复杂的化学反应,如缩合、聚合等反应，

生成高分子化合物，不溶于水而析出来。例如麻黄提取液(含有效成分为麻黄生

物碱与黄芩苷水溶液混合后，立即生成大量的棕褐色沉淀.在中药注射剂中的杂

质未除尽的情况下,有放成分与杂质之间亦能发生上述各种化学反应，生成不溶

性物而沉淀。感谢阅读药中有效成分的性质，未能将药液的pH调节在适宜的范围，当药液经过灭菌或

贮存后,因pH时，我们虽然按照规定的pH值去调节，但经过灭菌或贮存后，由于各种原因，

pH值亦可发生变化。当变化后的pH值不在有效成分稳定的pH值范围内,则有

效成分亦会变质或溶解度降低而沉淀。如生物碱在酸性或中性溶液中比较稳定,

当pH值太高，则生物碱就非常易游离出米；分子结构上含有羟基，酚羟基的化

合物,当pH值过低时,pH值过

高或过低，均易使苷类在水中的溶解度减少而析出。感谢阅读有效成分之间、有效成分与杂质之间的化学性变化，则更为复杂.有些中药

注射剂虽然其pH值已调节在有效成分稳定的pH贮存条件、安瓿中的空气、安瓿玻璃质最等因素，均能引起pH值发生变化。当

这种变化超过有放成分稳定的pH值范围，则有效成分便会析出，成为沉淀物。

（3）金属离子的影响铁、铝、汞、铜等。由于上述金属离子的存在，可与一些有效成分或无效成分起化学反应,生成不溶于水的络合物。或者这些重金属离子的存在，促进某些化学

合物生成有色的整合物沉淀下来，反应式如下：感谢阅读中药注射剂中常见的金属离子有以下几种来源:①从生产设备、机器、器具、金属工具等带入金属离子。制备中药注射剂,

从提取有效成分、精制、过滤、浓缩等一系列工艺过程,可能会带入各种金属离感谢阅读子.谢谢阅读加剂含有醋酸铅、碱式醋酸铅、酸碱调节剂氢氧化钠等.③从水煎煮所用的自来水中带入。自来水中含有一些无机离子,用自来水煎

煮中药提取有效成分时，必然会带入大量的金属离子.精品文档放心下载,它们大多与草酸、成分时,都可能把这些金属离子带入到提取液中。精品文档放心下载（4）其他原因除了上述原因可造成中药注射剂浑浊与沉淀外，还可能有

温度过高或过低、药被浓度过高等造成中药注射剂的澄明度不合格。

可使某些化学成分溶解度降低而析出沉淀.谢谢阅读中药注射剂的浓度过高，其有放成分与杂质的含量过高,虽然药液可处于暂

时稳定状态，但当灭菌或存放过程中,由于条件变化，会逐渐产生浑浊或沉淀。

2。防止沉淀的措施为了防止沉淀现象的发生，常针对造成沉淀的原因采取下列措施。谢谢阅读除尽杂质除尽杂质的方法，可参见本节疼痛问题以下的有关内容。

（2因此不论在热处理或是在灭菌中，都应该严格选挥最合适的灭菌时间与温度,尽

量避免高温与长时间加热.在热处理的工序中，由于加热后仍需将药液过滤，故

不当,必定会使有效成分发生反应而沉淀。虽然能将沉淀物过滤除去，但沉淀物效成分含量。一般来说,热处理的温度与时间应与灭菌的要求相一致.

pH

值在4~9之间比较合适.谢谢阅读）添加抗氧剂或充填惰性气体抗氧剂具有较强的还原作用,能够比有效

成分先氧化，从而保护了有效成分，使之避免氧化.药液的pH值在7以下，宜选

择酸性抗氧剂如亚硫酸氢钠；pH值在7通入惰性气体,以将其中的空气驱除,避免药液中以及安瓿空间部分空气中的氧时

有效成分的作用。常用的惰性气体有氮气和二氧化碳.精品文档放心下载（5)调节适宜的pH值中药注射剂调节pH的化学性质。如有效成分是生物碱的单体中药注射剂，调节pH值4~5之间比较

合适；有效成分是苷类、有机酸的，调pH值至8比较合适；多成分中药注射剂

pH值为7~7。5之间比较合适.精品文档放心下载调节中药注射剂pH值时,既要考虑到药液的稳定性，又要考虑到灭菌对pH值的影响。近来发现，不论是肌肉注射、穴位注射或静脉注射的药液，经过灭菌后，pH值都会发生变化,大多数下降，少数升高。如两面针注射剂经灭菌后，pH

;pH值下降为偏

酸性,使部分黄酮析出.从下表看出中药注射剂灭菌前后pH值的变化。精品文档放心下载表1值值值47457474576576574475675757—474精品文档放心下载47精品文档放心下载3757447-7578感谢阅读4765765724745774747657617777谢谢阅读67537457谢谢阅读57857谢谢阅读476572+-7—77

上表列出的注射剂，其pH值在灭菌后均呈不同程度的下降.因此,在调节注

射剂pH值时应当考虑到这种情况,凡pH值灭菌后下降者,可适当调高一点;凡pH

值灭菌后升高者，可适当的调低一点。谢谢阅读(6)加助溶剂或增溶剂为了防止产生沉淀，提高药液的澄明度，可加入助

溶剂或增溶剂。操作中，先将提取液加热至50℃~60℃后，加入增溶剂吐温80，

边加边搅拌，可促进吐温80的增溶作用。感谢阅读(7)除去金属离子针对中药注射剂污染金属离子的途径，一般可采用离子

交换树脂、聚酰胺、活性炭等除去金属离子.也可以用透析法或通过加金属络合

剂等措施，除去金属离子。谢谢阅读(8)高倍药液低温放置将中药注射剂的高倍药液一般2~5输液瓶中,按规定的温度与时间进行灭菌,然后在低温下放置一段时间。经观察,

,若产生浑浊或沉淀,则可继续采取措施,

除净沉淀物.谢谢阅读,都有可能损失部分有效成分。因此，不能单纯追求药液的澄明度而不考虑疗放。谢谢阅读（六）附加剂问题中药注射剂除主药外,常常添加一些辅助药物,以增加其稳定性、有效性，或时，应注意以下几个原则；①在应用的有效浓度内，应对机体无毒及副作用。②与有效成分无配伍禁忌，不影响其疗效及含量的测定。③供静脉使用,