刘萍抗真菌药物特性及其应用专家讲座

主要内容•抗真菌药品分类及代表药品•抗真菌治疗策略•真菌介绍刘萍抗真菌药物特性及其应用专家讲座第1页真菌特征•是一个含有真正细胞核和细胞器真核生物。•不含叶绿素，以吸收为营养方式，具无性和有性繁殖方式。•菌体基本结构为丝状菌丝体和/或孢子，其细胞壁含有几丁质（甲壳质）和葡聚糖。•种类繁多，预计自然界中有150万种以上，但已 被人类发觉和描述过真菌只有10万种左右。 其中对人类含有致病性仅300余种。刘萍抗真菌药物特性及其应用专家讲座第2页常见致病真菌曲霉菌属念珠菌属镰刀菌属足放线菌属隐球菌属毛霉菌属刘萍抗真菌药物特性及其应用专家讲座第3页

真菌感染分类—依据真菌侵犯人体部位分为四类：•浅表真菌病•皮肤真菌病浅部真菌病深部真菌病皮下组织真菌病系统性真菌病刘萍抗真菌药物特性及其应用专家讲座第4页临床常见条件性真菌感染•念珠菌病:•曲霉菌病:最常见，血源感染第4位。 常见于干细胞移植、实体器官移植、大剂量化疗患者。•隐球菌病:艾滋病人患病率为10-20%。•接合菌病（毛霉病）:多见于重症糖尿 病、烧伤病及器官移植病人。刘萍抗真菌药物特性及其应用专家讲座第5页抗真菌药品分类多烯类两性霉素Ｂ及其脂质基制剂、制霉菌素、灰黄霉素等吡咯类克霉唑、咪康唑、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑氟胞嘧啶5-氟胞嘧啶烯丙胺类萘替芬、特比萘芬、布特萘芬棘白菌素类（β-1,3-葡聚糖合成酶抑制剂）卡泊芬净（Caspofungin）、米卡芬净（micafungin）、安尼芬净(anidulafungin)刘萍抗真菌药物特性及其应用专家讲座第6页【药理作用】多烯类，抗菌谱广，几乎对全部真菌有效。两性霉素B与真菌细胞膜中麦角固醇结合，使细胞膜通透性增加，细胞内主要物质外漏，无用物/有毒物内渗，造成真菌生长停顿或死亡。【作用机制】敏感：白色念珠菌、新型隐球菌、皮炎芽生菌、组织胞浆菌、球孢子菌属、孢子丝菌属等。刘萍抗真菌药物特性及其应用专家讲座第7页两性霉素B【体内过程】口服和肌注难吸收，且局部刺激性大，临床采取迟缓静脉滴注给药。肝、脾药品浓度较高，肺、肾次之。不易经过血脑屏障。须鞘内注射。肝代谢为主，肾排泄（5%），T1/2约为24h。刘萍抗真菌药物特性及其应用专家讲座第8页【临床应用】

真菌性肺炎、心内膜炎、尿路感染：静脉滴注真菌性脑膜炎：鞘内注射（常与氟胞嘧啶适用）肠道真菌感染：口服指甲、皮肤黏膜等浅部真菌感染：局部导入疗法即开始用本药治疗，然后用其它抗真菌药如唑类继续治疗慢性真菌感染或预防复发。两性霉素B刘萍抗真菌药物特性及其应用专家讲座第9页【不良反应】

较多较重

注射相关首次：寒战、呕吐、静脉炎、体温↑过快：惊厥、心律失常鞘内：惊厥、化学性蛛网膜炎迟缓出现肾脏损伤：氮质血症、肾小管损伤贫血肝功效异常：较少见两性霉素B治疗指数低刘萍抗真菌药物特性及其应用专家讲座第10页氟胞嘧啶（5-氟胞嘧啶）【抗菌谱】较两性霉素B窄。对隐球菌属、念珠菌属和球拟酵母菌有较高抗菌活性。对着色真菌、少数曲霉菌有一定抗菌活性。对其它真菌作用较差。【抗菌机制】胞嘧啶渗透酶氟胞嘧啶5-氟尿嘧啶真菌细胞内胞嘧啶脱氨酶参加核酸代谢干扰DNA和RNA合成刘萍抗真菌药物特性及其应用专家讲座第11页氟胞嘧啶口服吸收快速、完全。蛋白结合率低、穿透力强、分布广、易透血脑屏障。约80%～90%以原形从尿中排出。可经血液透析去除。【体内过程】

刘萍抗真菌药物特性及其应用专家讲座第12页【临床应用】主要用于念珠菌、隐球菌、着色真菌感染。疗效不如两性霉素B。临床上不宜单用，常与两性霉素B适用。

氟胞嘧啶【不良反应】皮疹及胃肠道反应骨髓抑制肝肾损伤致畸刘萍抗真菌药物特性及其应用专家讲座第13页咪唑类：克霉唑、咪康唑、酮康唑、

益康唑、布康唑、硫康唑、噻康唑毒性大，作局部用药，用于浅部真菌感染唑类抗真菌药三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑

毒性较小，用于深部真菌感染刘萍抗真菌药物特性及其应用专家讲座第14页【共同特点】1.抗菌谱广，对浅部和深部真菌都有效。2.抗菌机制相同：抑制14-α-甾醇去甲基酶，使细胞膜麦角固醇合成受阻；14-α-甲基甾醇浓集损伤细胞内一些酶功效等。3.肝代谢，抑制人细胞色素P450酶系统。4.不良反应：胃肠不适、肝功效异常等。唑类抗真菌药刘萍抗真菌药物特性及其应用专家讲座第15页酮康唑口服易吸收，在酸性环境中易溶解吸收，故不可与抗酸药、抗胆碱药适用。不易透过血脑屏障。肝代谢，酶抑剂。广谱抗真菌药，临床用于各种浅部真菌（外用有效）和深部真菌感染（念珠菌疗效较强）；雄激素依赖性前列腺癌骨痛。不良反应：胃肠道反应、过敏性皮炎、性功效障碍、肝损伤和致畸作用。刘萍抗真菌药物特性及其应用专家讲座第16页氟康唑亲脂性新型唑类抗真菌药，酶抑作用最小。口服效佳，有口服及注射制剂。穿透性强。广谱、抗菌活性强。对深部、浅部真菌都有抗菌作用，尤其对隐球菌及对酮康唑耐药念珠菌有效；预防易感人群真菌感染。不良反应少，消化道反应，头晕、头痛、肝功效异常，孕妇忌用。刘萍抗真菌药物特性及其应用专家讲座第17页伊曲康唑【抗菌谱】广谱，大部分表浅部和深部真菌有效。当前作用最强唑类抗真菌药。【临床应用】浅部真菌感染：手足癣、体癣、股癣、甲癣、花斑癣、结膜炎和粘膜念珠菌感染。深部真菌感染：系统性念珠菌病、曲霉菌病、隐球菌脑膜炎、组织胞质菌病、芽生菌病、球孢子菌病和副球孢子菌病等。刘萍抗真菌药物特性及其应用专家讲座第18页

唑类药品作用比较表药品抗菌谱用药亲脂性临床应用不良反应浅部深部方式克霉唑有效效差外用低浅部真菌病多皮肤粘膜念珠菌病咪康唑有效效差外用皮肤粘膜真菌感染静滴低

深部真菌病替换用药多口服轻度食管真菌感染酮康唑有效有效口服低

深部真菌病多

外用浅表皮肤粘膜念珠菌病氟康唑有效有效口服高念珠菌病、隐球菌病少注射真菌性脑膜炎*

AIDS病人念珠菌病伊曲康唑有效有效口服外用高

浅部真菌病较少

口服深部真菌病备注：*表示首选刘萍抗真菌药物特性及其应用专家讲座第19页制霉菌素多烯类抗生素，抗真菌作用和毒性与两性霉素B相同。对念珠菌、隐球菌等真菌有抑制作用，且不易产生耐药性。口服吸收少，对全身性真菌感染无治疗作用，可治疗胃肠道真菌感染。局部治疗皮肤、口腔、阴道等浅表部位真菌感染。刘萍抗真菌药物特性及其应用专家讲座第20页特比萘芬【抗菌作用】丙烯胺类，对浅部真菌有杀菌作用。体外抗皮肤真菌活性：比酮康唑强20～30倍，比伊曲康唑强10倍。抗菌机制：抑制真菌合成麦角固醇关键酶——角鲨烯环氧化酶刘萍抗真菌药物特性及其应用专家讲座第21页特比萘芬对皮肤癣菌引发甲癣、体癣、手癣、足癣疗效比灰黄霉素和伊曲康唑好；对酵母菌和白色念珠菌引发癣病无效。疗程：治疗指甲真菌病12周，治愈率90％。使用方法：可外用也可口服。【临床应用】

【不良反应】发生率低，胃肠反应、皮疹等，肝损害小。刘萍抗真菌药物特性及其应用专家讲座第22页灰黄霉素【抗菌作用】

化学结构类似鸟嘌呤，竞争性抑制鸟嘌呤代谢，干扰真菌DNA合成和有丝分裂对各种浅部皮肤癣菌都有抑制作用。对深部真菌和细菌无效。【临床应用】各种癣菌，头癣疗效好，次为体癣，指(趾)甲癣疗效差。不易透过皮肤角质层，故外用无效。多被伊曲康唑或特比萘芬所取代。刘萍抗真菌药物特性及其应用专家讲座第23页棘白菌素类经过抑制1,3-β葡聚糖合成酶，抑制真菌细胞壁合成。抑制该酶可造成真菌细胞壁葡聚糖聚合物缺乏，从而不能反抗渗透压力【共同机制】刘萍抗真菌药物特性及其应用专家讲座第24页卡泊芬净【抗菌作用】对于念珠菌、曲霉、双相真菌以及肺孢子菌都有很好效果。对氟康唑、两性霉素B或氟胞嘧啶耐药念珠菌有作用；对于隐球菌不敏感。较少，无肾毒性、肝毒性也小，与环孢A适用会引发肝功异常。经过肝脏非细胞色素酶路径去除，在中度肝功效受损患者必须调整用药剂量。【不良反应】刘萍抗真菌药物特性及其应用专家讲座第25页卡泊芬净—念珠菌病70mg/d为负载量，50mg/d维持。—曲霉病剂量为70mg/d，可加大剂量。【临床应用】仅有极个别耐卡泊芬净念珠菌菌株耐药【耐药性】在与多烯类、唑类联适用药中，未观察到拮抗作用，大部分为相加作用，也有少数为协同作用。刘萍抗真菌药物特性及其应用专家讲座第26页米卡芬净【抗菌作用】同卡泊芬净少，可有发烧、头痛、腹泻、静脉炎、肝酶增高，多不需停药。【不良反应】刘萍抗真菌药物特性及其应用专家讲座第27页米卡芬净主要用于念珠菌血症和食道念珠菌病治疗。成人剂量50～100mg/d，一次静滴。也可用于曲霉感染，剂量可增至每日50～300mg。【临床应用】不明确【耐药性】刘萍抗真菌药物特性及其应用专家讲座第28页抗真菌药品安全性概览ClinicalInfectiousDiseases;43:S28-39.注：加号表示毒性程度：-,无毒性,+，轻度；++中度； +++，重度；NR为无研究数据；a包含低钾血症和低镁血症

++

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+

+NR米卡芬净+

-+++卡泊芬净

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-NR

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+++

+++肝毒性肾毒性血液毒性输液反应电解质紊乱a两性霉素B脂 质体两性霉素B

抗真菌药品氟康唑伊曲康唑伏立康唑毒性类型刘萍抗真菌药物特性及其应用专家讲座第29页伏立康唑氟康唑伊曲康唑卡泊芬净米卡芬净口服剂型生物利用度96%90%

胶囊36%口服混悬液55%无口服无口服胃pH对口服剂型 吸收影响无无显著无口服无口服蛋白结合率58%11~12%99.8%97%>99%肺浓度/血浆浓度11无数据2～31(动物)无数据脑组织浓度/血浆浓度2～3无数据无数据0.06(动物)无数据脑脊液浓度/血浆浓度0.50.5～0.9极少极少极少以原形从肾脏排泄2%80%1%<1.4%1%肝脏代谢大部分无大部分大部分大部分肝脏代谢方式

CYP450酶（CYP2C19/ CYP3A4/ CYP2C9)无CYP450酶(CYP3A4)N-乙酰化 水解儿茶酚胺氧位 甲基转移酶

(COMT)

硫酸酯酶

CYP450酶 水解常见抗真菌药品药代动力学特点比较参考资料：威凡说明书，大扶康说明书，斯皮仁诺说明书，科赛斯说明书，米开民说明书ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Nov.1997,p.2339–2344.汪复，张婴元。实用抗感染治疗学（第一版）刘萍抗真菌药物特性及其应用专家讲座第30页氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净米卡芬净两性霉素B 脂质体类固醇药物/免疫抑制剂环孢霉素,他克 莫司环孢霉素,他克莫司,西罗莫司环孢霉素,西罗莫司,他克莫司地塞米松,他克莫 司,环孢霉素西罗莫司还未进行两性霉素B脂质体药品相互作用正是临床研究.不过,已知以下药品与两性霉素B存在相互作用,故可能与两性霉素B脂质体相互作用:抗肿瘤药皮质类固醇和促肾上腺皮质激素抗真菌药:唑类(克霉唑,氟康唑,酮康唑,咪康唑等),氟胞嘧啶白细胞输注物其它肾毒性药物肌松剂精神治疗药品苯妥英,咪达唑 仑阿普唑仑,地西泮,咪达唑仑,三唑仑,卡马西平,苯巴比妥,苯妥 英,匹莫齐特

苯巴比妥,甲基苯巴比妥,阿普唑仑,咪达唑仑,三唑仑,苯妥 英,匹莫齐特,卡马西平卡马西平,苯妥英-抗逆转录病毒药品齐多夫定奈韦拉平,印地那韦,利托那韦, 沙奎那韦

安泼那韦,奈非那韦,利托那韦,沙奎那韦,地拉韦啶,依非韦 伦,奈韦拉平依非韦伦,奈韦拉 平阿昔洛韦、更昔洛韦其它利福布丁,利福 平,特非那定, 华法林利福布丁,异烟肼,利福平,克拉霉素,红霉素,二氢麦角胺,阿芬太尼,丁螺环酮,甲级强松龙, 布地奈德,华法林,依立曲坦

华法林,麦角生物碱类,麦角 胺,二氢麦角胺,特非那定,阿司咪唑,利福布丁,利福平,美沙 酮,双香豆素利福平氨苄青霉素、磺胺甲基异噁唑、甲氧苄氨嘧啶、、乙酰唑胺;伊 曲康唑口服降糖药格列吡嗪,格列苯脲,甲苯磺丁 脲口服降糖药磺脲类--胃酸调整剂西米替丁,西沙 必利抗酸药,H2受体拮抗剂,奥美拉 唑等西米替丁,西沙比利,奥美拉唑--抗心律失常药_地高辛,多非利特,奎尼丁,丙吡 胺非洛地平,奎尼丁-硝苯地平他汀类_他汀类他汀类--抗肿瘤药物.....-白消安,多烯紫杉醇,长春碱类长春新碱,长春花碱--钙通道拮抗剂-尼非地平,非洛地平,维拉帕米--常见抗真菌药品药品间相互作用处方前,请查阅详细处方资料刘萍抗真菌药物特性及其应用专家讲座第31页高危患者

•预防用药拟诊

•经验性治疗临床诊疗

•抢先治疗确诊

•靶向治疗临床/影像学表现

病原学证据(培养及非培养)无菌部位培养阳性 组织病理学阳性早期诊疗和治疗已成为当今医学领 域共同关注重大问题!IFD诊疗及治疗策略

Ben,etal.ClinInfectDis.;46:1813–21刘萍抗真菌药物特性及其应用专家讲座第32页体温°C粒细胞(log101x106/L)怎样进行抗真菌治疗?36103740393841天月-7071421126912-14628810周移植治0.1疗策略疾病疑似

程度预防低(0-4%)高危宿主

原因经验性治疗可能(5-15%)连续发烧 粘膜炎抢先治疗

很可能(15-35%)临床

表现真菌学

证据1靶向治疗确诊组织学证据刘萍抗真菌药物特性及其应用专家讲座第33页抗真菌治疗策略•预防

–对高危病人做抗真菌药品预防•经验性治疗

–对未知原因连续发烧粒缺病人

–对广谱抗生素无效病人•抢先治疗

–对怀疑早期IFD进行有效治 疗，需要有试验室证据，影像学证 据，或者二者都有。•确诊治疗

–对诊疗证据要求非常高

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