糖类药物进展专家讲座

Welcometo化学生物学!Prof.Dr.YujianHe糖类药物进展第1页AdvancesinCarbohydrateDrugsandCarbohydrateVaccines糖类药品与疫苗研究进展依据叶新山教授讲义修改糖类药物进展第2页Partone糖类药品研究进展糖类药物进展第3页糖类药品概念糖类药品概念由普通糖类药品拓展到以糖类为基础药品；含糖结构糖药品作用于糖类、糖相关结合蛋白、糖加工酶药品糖类药物进展第4页Carbohydrate-baseddrugs,Carbohydratedrugs:糖类或类似物组成；Carbohydrate-modifieddrugs:糖修饰药品（蛋白、多肽、生物碱、抗生素）；iii.Carbohydratesusedindrugtargetinganddelivery用于药品寻靶和药品转运糖类化合物.含糖结构糖类药品糖类药物进展第5页i.基于糖类药品(Carbohydrate-baseddrugs)肝素抗凝药品、多糖疫苗、氨基糖苷抗生素、糖尿病药品等糖类药物进展第6页ii.糖修饰药品(Carbohydrate-modifiedDrugs)糖基化现象是十分普遍现象；糖基作用：增加溶解性、调整血浆半衰期、提升结合特异性；改变母体药品药理活性糖修饰药品一些例子

蛋白、多肽糖基化修饰；重组糖蛋白酶催化修饰技术，蛋白质药品糖类药物进展第7页iii.含有药品转运作用糖类化合物(Carbohydratesasdrugdeliveryagents)药品寻靶(Drugtargeting)药品转运(Drugdelivery)多糖：生物兼容性、物理性质黏合剂、填充剂；微囊包裹，缓释环糊精特点及药品转运糖类药物进展第8页糖类药品作用位点胃肠道受体(Gastrointestinalreceptors)血清受体(Serumreceptors)糖苷（水解）酶－－直链淀粉酶、蔗糖酶、乳糖酶糖尿病治疗药品糖结合蛋白免疫球蛋白：超级免疫排斥抗凝血酶、凝血因子：肝素作用靶点细胞生长因子：硫酸化多糖糖类药物进展第9页细胞表面受体(Cell-surfacereceptors)细胞表面糖蛋白糖链细胞与细胞，细胞与胞外间质，小分子与细胞糖链与糖链、与蛋白相互作用炎症反应－抗炎药品肿瘤转移和预后标志信号转导，信号通道，基因表示改变凝集素葡萄糖转运蛋白离子通道糖蛋白重新摄取相关糖类药物进展第10页细菌和病毒受体(Bacterialandviralreceptors)细胞表面糖链是微生物、病毒粘附位点深入引发宿主感染模拟细胞表面糖结构、作用糖类分子---预防、减轻感染例：唾液酸结构---神经氨酸酶抑制剂感冒病毒糖类抗感染药品不易引发微生物、病毒抗药性与传统抗感染药品作用机理不一样HIV对宿主细胞感染抑制；SARS病毒对呼吸道和肺部细胞感染；将细菌、病毒侵害抑制在第一时间糖类药物进展第11页细胞内受体(Intracellularreceptors)细胞外间质(Extracellarmatrix)糖加工酶，控制细胞内代谢反应糖基转移酶溶酶体水解酶糖类化合物调控肿瘤、病毒感染、基因缺点症RNA,DNA靶点氨基糖苷类抗生素、烯二炔类抗生素高分子量多糖：透明质酸、硫酸软骨素、硫酸角质素、硫酸皮肤素慢性疾病：骨关节炎，视网膜黄斑变性细胞外间质多糖降解：肿瘤转移信号酶抑制剂糖类药物进展第12页二、糖类药品类型1、按起源分类：天然起源糖类药品：来自植物和真菌等微生物多糖；各种糖苷类化合物，中药中有效成份，含糖抗菌素等；来自动物体内寡糖、糖复合物及其降解产物；以糖、糖蛋白、糖酶为靶天然药品，如凝集素，糖酶抑制剂等合成起源糖类药品：在天然糖类结构上进行化学修饰、半合成糖类药品；全合成糖苷、寡糖及糖缀合物药品；糖类药物进展第13页2、依据组成份类：简单糖类药品：相对复合糖类而言，不含有糖类以外其它成份；不一样起源多糖、寡糖和糖苷糖类药物进展第14页简单糖类药品糖类药物进展第15页糖苷类药品：中药、植物药有效成份－强心苷、皂苷、黄酮苷、氰苷等氨基糖苷类抗生素等糖类药物进展第16页人参皂苷结构糖苷类药品糖类药物进展第17页糖苷类药品部分糖苷类药品有效成份为苷元(配糖体)；而大部分糖苷类药品生物效应是糖基和苷元协同作用结果。糖类药物进展第18页糖蛋白类药品：这类药品中，发挥生物学作用主要是蛋白质部分，而不是糖部分，但糖部分对于糖蛋白作用也是十分主要，如决定了蛋白部分构象稳定性，影响蛋白质在体内吸收和代谢，假如去除糖基部分，则蛋白药品活性会下降或丧失。蛋白、多肽糖基化修饰；重组糖蛋白酶催化修饰技术；EPO酶催化糖基修饰技术糖类药物进展第19页蛋白聚糖类药品：肝素类药品(HeparinandHeparanSulfate)Heparin重复序列Heparansulfate重复序列糖类药物进展第20页拟糖复合物药品(neoglycoconjugates)：以糖链或含糖片断修饰蛋白、糖脂、蛋白聚糖等大分子，形成新结构、新功效拟糖复合物。拟糖脂拟蛋白聚糖Glycodanderimer糖高聚物(glycopolymers)糖类药物进展第21页三、糖类药品几个发展趋势1、开辟广泛糖类药品起源糖类化合物库和复杂糖链合成生物大分子核酸肽和蛋白质糖类化合物DNA库(数据库和分子库)RNA库(数据库和分子库)基因组学随机肽库蛋白质组学糖库(数据库和分子库)糖组学？糖类药物进展第22页Glycomics糖组学(I)---CarbohydrateMicroarry糖类化合物固载化方法糖类药物进展第23页Glycomics糖组学(I)---CarbohydrateMicroarry糖类药物进展第24页构建糖库路径和方法天然起源糖类化合物：天然多糖酶解、化学降解、部分水解法合成方法化学合成酶促合成糖肽库构建糖库构建难度；糖库表征难度(单一分子结构确证，组成均一性)；糖类药物进展第25页糖类药品模拟糖类化合物合成难度极大！随机肽库DNA,RNA库筛选糖类模拟物小分子化合物库SialylLex

模拟物1和2与E-selectin亲和力比sLex分别高10和20倍.糖类药物进展第26页开发海洋糖类药品资源藻类资源：海藻胶，卡拉胶酸性多糖－凝集素配体－抗炎药品－抗肿瘤活性－抗病毒，抗HIV活性糖类药物进展第27页2、改造已经有药品多价糖缀合物设计、合成“成簇效应”Cluster,Dendrimer糖类化合物与受体(糖、蛋白、脂类)结协力普通较弱，结合常数也较小，所以，很多情况下，糖表现为经过多位点共价作用而实现一个强相互作用－－多价糖缀合物糖类药物进展第28页例：含有粘附抑制和抗休克作用乳糖缀合物成簇效应乳糖PEG缀合物Lactosidecluster糖类药物进展第29页使用糖类化合物导向和定位作用糖类(半乳糖，甘露糖等)糖类激素(促甲状腺素，促黄体酮激素等)微生物(幽门螺旋杆菌)微生物、植物毒素特定结构糖类或特异性凝集素靶向或定位输送作为新药及基因转运剂糖基胆酸酯及酰胺类化合物，它们脂水两亲性使其能降低细胞膜稳定性而发挥定向转运作用

半乳糖－半乳糖结合蛋白(肝实质细胞)肝趋向性糖类药物进展第30页使用糖类修饰，改变药品ADME,延长半衰期蛋白质药品－酶切位点引入糖链－延长半衰期胰岛素－葡萄糖修饰－与CoA形成复合物－颗粒－缓释糖类药物进展第31页3、开发新型糖类农药糖类化合物作用于植物细胞－－绿色糖类农药比如：寡糖素，植保素－－植物激素生物效应含长链不饱和脂肪酸甲壳寡聚糖植物根毛弯曲根瘤合成、分泌外多糖影响结瘤和成瘤后固氮能力固氮菌与植物共生结瘤过程糖类药物进展第32页4、基于结构或作用靶点糖类药品设计因为糖类药品作用位点大多还不清楚，所以糖类药品研发中，这种有针对性设计尚不多见。例1.针对糖苷(水解)酶过渡态设计糖苷酶抑制剂糖类药物进展第33页例2.基于唾液酸抗流感病毒药品设计神经氨酸酶：断裂唾液酸单元，使病毒释放模拟酶底物唾液酸构象糖类药物进展第34页面临难题：复杂寡糖、糖缀合物制备，连续、快速、低成本；糖类化合物血清去除速度快、口服给药生物利用度差；药理、毒理、药品代谢评价模型，安全性、有效性.五、糖类药品研究关键技术和存在难题糖类化合物分离、纯化技术；糖类化合物结构分析技术；糖类化合物化学、生物合成水平提升；糖类化合物生物学研究、药理学评价方法完善和提升.关键技术糖类药物进展第35页六、当前处于不一样研究阶段糖类药品1、已上市糖类药品(Carbohydrate-beseddrugstomarket)2、处于临床研究糖类药品(Carbohydrate-basedTherapeuticsinDevelopment)3、处于临床前研究糖类药品(AgentsinResearch)糖类药物进展第36页GenerialName(BrandName)IndicationComponyApprovalCountryandYearAcarbose(Precose,Glucobay,Prandase)DiabetesBayerAGU.S.in1995Voglibose(Basen,Glustat,AO-128)DiabetesTakedaandAbbottJapanin1994Miglitol(Glyset,Baym1099)DiabetesBayerU.S.in1996Dolsamate(Flavalfate,F3616M)GastriculcerationFaesSpaininTopiramate(Topamax)Anti-convulsantAnti-epilepticOrtho-McNeil,Johson&JohnsonU.S.in1996,1999Arbekacin(Habekacin)Anti-microbialMeijiSeikaJapanin1997Zanamivir(Relenza,GG167)Anti-ViralGlaxoSmithKlinesU.S.in1999Oseltamivir(Tamiflu)Anti-ViralHoffmann-LaRoche,GileadU.S.in1999已上市糖类药品(Carbohydrate-beseddrugstomarket)糖类药物进展第37页GenerialName(BrandName)IndicationComponyApprovalCountryandYearPneumococcal(HeptavalentVaccine,Prevnar)ConjugatevaccineWyethU.S.inHaemophilusb(ActHIB,OmniHIB)ConjugatevaccineSmithKlineBeecham,PasteurMerieuxFrancein1996TyphoidVi(TyphimVi)ConjugatevaccinePasteurMerieuxU.S.in1995Drotrecoginalfa(Xigris)SepsisLillyU.S.inDalteparin(Fragmin)Anti-coagulant,antithromboticPharmaciaUpjohnU.S.inEnoxaparine(Lovenox)Anti-coagulant,antithromboticAventisU.S.in1998Nadroparine(Fraxiparine)Anti-coagulant,antithromboticSanofi-synthelaboFrancein1986Ardeparin(Normiflo)Anti-coagulant,antithromboticOrganonU.S.in(Continued)已上市糖类药品(Carbohydrate-beseddrugstomarket)糖类药物进展第38页GenerialName(BrandName)IndicationComponyApprovalCountryandYearDanaparoid(Orgaran)Anti-coagulant,antithromboticOrganonU.S.inFondaparinux(Arixtra)Anti-coagulant,antithromboticOrganonandSanofi-synthelaboU.S.inHyaluronicacid(Orthovisc)ViscoelasticSupplementAnlka,ZimmerEuropeEuropeandCanadain1998Imiglucerase(Cerezyme)Gaucher’sdiseaseGenzymerU.S.in1994Agalsidasealfa(Replaga)Fabry’sdiseaseTranskaryoticTherapiesEuropein(Continued)已上市糖类药品(Carbohydrate-beseddrugstomarket)糖类药物进展第39页Name

Generic(Code)IndicationComponyDevelopmentMitemcinal(GM-11)Gastroparesis;gastroesophagealreflexChugaiPhaseIIEM-574Chronicgastritis;gastroesophogealreflexTakeda,KitazatoPhaseIISygen(GM-1)Parkinson’sdisease,spinalcordinjuryFidiaPhaseIIEverninomicin(Ziracin,SCH27899)AntibioticSchering-PloughDiscontinued(PhaseII)NE-1530PediatricearinfectionNeoseDiscontinued(PhaseII)NE-0080HelicobacterpyloriinfectionNeoseDiscontinued(PhaseI)SynsorbPkE.ColiO157:H7HemolyticuremicsyndromeSynsorbDiscontinued(PhaseIII)处于临床研究糖类药品(Carbohydrate-basedTherapeuticsinDevelopment)糖类药物进展第40页Name

Generic(Code)IndicationComponyDevelopmentSynsorbCdC.DifficileassociateddiarrheaSynsorbDiscontinued(PhaseIII)Peramivir(RWJ-270201)Anti-viralJohnson&JohnsonBiocrystPhaseIIISC48334(N-Butyl-deoxynojirimycin)HIV/ARCSearleDiscontinued(PhaseII)Celgosivir(MDL-28574,DRG-0202)HIVAventisDiscontinued(PhaseII)E.ColiO157VaccineE.ColiO157infectionNICHHDPhaseIHeparinaseI(Neutralase)Anti-coagulationreversalBioMarinPhaseIIDeligoparin(OP)Antithrombosis,InflammatoryboweldiseaseOpocrin,Incara,ElanPhaseIII(Continued)处于临床研究糖类药品(Carbohydrate-basedTherapeuticsinDevelopment)糖类药物进展第41页Name

Generic(Code)IndicationComponyDevelopmentCylexinReperfusioninjuryCytelDiscontinued(PhaseII)rPSGL-Ig,PSGL-1HeartattackWyethDiscontinued(PhaseII)Theratope(SialylTnAgconjugatevaccine)Metastaticcolorectal,breastcancerBiomiraPhaseIIIGloboHconjugatevaccineBreast,postatecancerMemorialSloan-KetteringcancerCenterPhaseIGMK(GM2KLH/QS-21conjugatevaccineMalignantmelanomaProgenics,Bristol-MyersSquibbDiscontinued(PhaseIII)MGV(GM2/GD2KLHQS-21conjugatevaccineColorectal,gastric,small-celllung,cancerProgenics,Bristol-MyersSquibbDiscontinued(PhaseII)PI-88Multiplemyeloma,TumorangiogenesisProgen,MedigenPhaseII(Continued)处于临床研究糖类药品(Carbohydrate-basedTherapeuticsinDevelopment)糖类药物进展第42页Name

Generic(Code)IndicationComponyDevelopmentGCS100(GBC-590)PancreaticcanceradenocarcinomaSafeSciencePhaseIIGD0039(Swainsonine)Renal,colorectal,breastcancerGlycoDesignPhaseIIVevesca15(OGT918,N-butyldeoxy-nojirimycin)Fabry’s,Gaucher’sdiseaseOxford,GlycoSciencesPhaseIIIAlpha-L-iduronidase(Aldurazyme)MPSIBioMarin,GenzymePhaseIGMK(GM2KLH/QS-21conjugatevaccineMalignantmelanomaProgenics,Bristol-MyersSquibbPhaseIIIArylsulfataseBMPSVIBioMarinPhaseII(Continued)处于临床研究糖类药品(Carbohydrate-basedTherapeuticsinDevelopment)糖类药物进展第43页Name

Generic(Code)IndicationMechanismCompony/InstitutionDYN12DiabetesAmadorase/fructoseamine-3-kinaseinhibitionDynamisTherapeuticsVancomycinanalogesAnti-bacterialCellwallbiosynthesisinhibitionPrincetonUniversityOlivomycinAAnti-bacterialAnti-cancerDNAminogroovebindingUniversityofMichiganS.Aureusvaccine,(NSG,poly-N-succinyl--1-6glucosamine),Anti-bacterialVaccineHarvardMedicalSchoolNIAIDpolysialicacid,nppolySA,KLH,QS-21Meningitis,cancerVaccineMemorialSloan-KetteringCancerCenterN-nonyldeoxynojirimycin(NN-DNJ)Anti-viralInhibitionofglycoproteinfoldingIgXOxfordHepatitis处于临床前研究糖类药品(AgentsinResearch)糖类药物进展第44页Name

Generic(Code)IndicationMechanismCompony/InstitutionTnMBR1LewisYKLHAnti-cancerMulti-antigenic,UnimolecularvaccineMemorialSloan-KetteringCancerCenterGalactopyranosyl--D-mannopyranosideAnti-inflammatoryLeukocytetrafficUCSanDiegoLewisyepitopeAnti-cancerLewisyclusteringvaccineMemorialSloan-KetteringCancerCenter-1,6-GlcNAc-branchedN-glycanAnti-cancerGlcNAc-TVmodulation,Mgat5geneUniversityofTorontoManLevAnti-cancerToxinsorimmunerecognitionGlycoDesignUCBerkeley(Continued)处于临床前研究糖类药品(AgentsinResearch)糖类药物进展第45页4、当前处于不一样研究阶段糖类药品适应症类型Diabetes糖尿病Acarbose,Voglibose,miglitol－－-glucosidase抑制剂Non-insulin-dependentdiabetes(Type2)GastrointestinalSystem胃肠道系统药品Dosmalfate–gastric,duodenal,esophagealulcers胃，十二指肠，食道溃疡糖类药物进展第46页Centralnervoussystem中枢神经药品糖类药品可作用于CNS！－糖脂水分配系数可调整Topiramate—anti-convulsantandepilepsy抗惊厥和抗癫痫Infectin抗感染药品Antibiotics—aminoglycosideantibioticsAntiviralDrugs—influenza/Sepsis(脓毒症)/antiviralGlycoconjugateVaccine—肺炎、脑膜炎；细菌荚膜多糖HibVaccine:上市了4中这类疫苗糖类药物进展第47页Thrombosis抗血栓药品－anticoagulant(AT,FactorXa)Heparin(1937’s)LMWHeparinDaltrparinEnoxaparinNadroparineArdeparinDanaparoidFondaparinux:合成肝素五糖Inflammation抗炎药品－细胞外间质(Extracellarmatrix)Hyaluronicacid透明质酸－Osteoarthritis骨关节炎糖类药物进展第48页EnzymeReplacement酶置换疗法治疗代谢疾病GeneticCause–Saccharide-processingenzyme--Saccharide/glycoconjugatemetabolitesGlycolipidstoragedisease溶酶体蓄积症糖类药物进展第49页Carbohydrate-basedVaccines糖类疫苗Gaucher’sdisease—缺乏glucerbrosidaseFabry’sdisease—缺乏-galactosidaseA补充酶制剂：Imiglucerase(Gaucher’s)AgalsidaseAlfa(Fabry’s)糖类药物进展第50页PartTwoAdvancedinCarbohydrate-basedVaccine糖疫苗研究进展糖类药物进展第51页因为糖基化是生命过程中普遍存在现象，而承载主要生物学功能糖缀合物之糖链在病理过程中异常和高表示以及异种生物糖链特殊性，使糖类化合物作为抗原决定簇而引发特异性免疫反应，已为试验所证实。基于此糖类疫苗研究在近几年来取得了突破性结果，已经有针对新生儿、幼儿肺炎和脑膜炎Hib疫苗上市，有针对疟疾、肿瘤、艾滋病和各种真菌、细菌和原生物感染糖类疫苗处于不一样研究阶段，显示出了诱人前景。为何糖类化合物能够作为疫苗分子？特异性抗原决定簇存在Immunodominantepitopes糖疫苗形成球状质脂体epitopeslinkercarries糖类药物进展第52页Chemical&EngineeringNews,August9,

Volume82,Number32,pp.31-35

糖类疫苗研究已取得主要进展，引发广泛关注！糖类药物进展第53页糖类疫苗研究已取得主要进展，引发广泛关注！糖类药物进展第54页肿瘤相关糖抗原TACA疾病相关糖抗原存在是研制糖类疫苗基础在病理过程中，细胞表面糖缀合物之糖链异常和高表示以及异种生物糖链特异性和高表示，使利用糖类化合物作为抗原决定簇而引发特异性免疫反应，研制糖类疫苗成为可能.肿瘤细胞表面糖链异常表达糖类药物进展第55页肿瘤细胞表面部分糖抗原结构糖类药物进展第56页已判定结构血吸虫糖抗原结构(I)寄生虫糖链结构与人体细胞表面糖链结构存在很大差异！糖类药物进展第57页已判定结构血吸虫糖抗原结构(II)糖类药物进展第58页糖类疫苗研究进展1、Capsularpolysaccharideproteinconjugate-basedvaccines/Bacterialcapsularpolysaccharidevaccines细菌荚膜多糖疫苗HaemophilusInfluenzaeTypeB(Hib)—polysaccharideHib+conjugatedtodifferentproteincarries致病原体外壳：弱免疫原性多糖，逃避宿主免疫监控基于这种多糖结构疫苗：感染性疾病控制糖类药物进展第59页ApproachesKBacterialPolysaccharides(PS)BacterialPS-proteinconjugateSyntheticantigen-proteinconjugateBacterialPS-syntheticT-cellepitopesSpecifficproductnamePneumovaxMenomunaMenactraTMVaem-HibHiberixQuimi-HibTheratopePADREProsConsEasyaccessImmunityonlylast2-5years,potentialcontaminationbybacterialcomponentsImmunitylast10-15yearsComplexanalysis/purificationLargescaleaccess,easeofqualitycontrolHereogeneousintheproteincomplexSpecificimmuneresponseHerteogeneousinthecarbohydrateconplexGroupsandcompaniesusingitMerck&Co