现代药品召回管理制度

药品召回制度

国际经验与中国范本

－解读《药品召回管理方法》上海市食品药品监督管理局唐民皓现代药品召回管理制度第1页《药品召回管理方法》药品召回：药品生产企业（包含进口药品境外制药厂商）按照要求程序收回已上市销售存在安全隐患药品（第三条）。安全隐患：因为研发、生产等原因可能使药品含有危及人体健康和生命安全不合理危险（第四条）。二○○七年十二月十日公布并施行。现代药品召回管理制度第2页介绍关键点发达国家药品召回制度情况我国药品召回制度出台背景《药品召回管理方法》特点、框架和主要内容切实组织实施《药品召回管理方法》现代药品召回管理制度第3页一、发达国家药品召回制度情况现代药品召回管理制度第4页（一）药品召回法律制度大文化背景企业对其产品负担责任法律意识企业维护公众健康安全价值取向企业诚信经营文化传统和社会道德现代药品召回管理制度第5页

（二）国外药品召回制度立法情况美国是全球最早诞生产品召回制度国家，也是至今世界上实际利用产品召回办法最频繁国家。

1966年美国国会经过《国家交通及机动车安全法》在全球开创了产品召回制度先河。今后，这一制度在美国又逐步扩大到与人体安全健康相关众多产品。美国、欧共体、澳大利亚和加拿大等国在药品召回制度方面已建立了对应法律法规、操作标准与程序。（如：美国联邦法典第21章、澳大利亚《医药产品统一召回程序》、加拿大《产品召回程序》）

现代药品召回管理制度第6页现代药品召回管理制度第7页

（三）美国药品召回制度实施情况摘自：/cder/reports/rtn//rtn-4.htm

美国FDA经过公布每七天汇报，对企业药品召回情况进行公告。在公告中会公布产品、编号、企业、原因、流通数量、销售范围，也会公布召回级别。绝大部分均为主动召回。据统计，1996～，美国共有3608次药品召回，其中处方药召回2790次，非处方药召回818次。

现代药品召回管理制度第8页

美国～药品召回主要原因（12种）

原因次数百分比污染（包含微生物污染、交叉污染等）14110.70%违反美国药品生产质量管理规范（CGMP）1158.80%不能确保无菌1007.60%低效997.60%标签错误906.90%USP分解测试要求失败665.00%商标错误423.20%产品使用期标识不妥413.10%假冒251.90%依照SOP进行释放度、稳定性试验不能确保药品质量251.90%不稳定241.80%无意中销售了因为飓风有2天没有在冰箱贮存药品231.80%现代药品召回管理制度第9页

（四）国外药品召回定义及强制召回情形国外药品召回（Recall）定义：指企业对市场销售产品撤回（removal)或更正(correction),该产品属于违反了现行法律。召回不包含正常库存周转、调整修理（非违法）市场撤出（marketwithdrawal)或未上市销售库存回收（storkrecovery)。强制召回情形:美国《食品药品化装品法》、《国家儿童疫苗伤害法》、《联邦法典》（第21章第1270部）分别要求:(1)对医疗器械引发严重健康不良后果致死时;(2)生物制品对公众健康含有实际或可能危害;(3)植入类医疗器械可能传输病毒时，FDA有权实施强制性召回。现代药品召回管理制度第10页

（五）国外药品召回制度主要内容美国、加拿大、澳大利亚等国药品召回制度架构和条款设计，对于企业有四个方面：药品健康安全隐患评定（企业和FDA共同调查，提供分级依据）药品召回分级（评价特定召回健康危害程度）药品召回策略制订与实施药品召回实施效率检验和总结

现代药品召回管理制度第11页１．药品药品健康安全隐患评定企业对召回药品健康伤害实施评定考虑要素（由药品生产企业和FDA组织科学家实施评定）(1)是否因使用该产品而造成疾病或伤害；(2)是否存在可能造成人类或动物健康危险临床后果（科学文件或陈说为依据）；(3)评定受到这些产品影响各个群体危险程度，尤其可能处于最危险境地群体（如：儿童、外科病人等）；(4)对潜在暴露群体健康危险程度进行评定；(5)对危险发生后果（短暂或长久）进行评定。现代药品召回管理制度第12页2.药品药品召回分级

评价特定召回健康危害程度：

（由企业申报者与FDA召回协调员约定后，FDA确定）(1)Ⅰ级是指使用某违法产品时很可能引发严重健康不良后果或死亡；(2)Ⅱ级是指使用某违法产品时可能引发暂时性或医学上可逆健康不良后果，或引发严重健康不良后果可能性极小；(3)Ⅲ级是指使用某违法产品时不会引发不良健康后果。现代药品召回管理制度第13页3.药品召回策略制订与实施依据药品召回分级情形，企业按期向政府汇报召回情况。召回策率（计划）包含应包含内容：(1)药品生产销售情况;(2)召回范围与时限;(3)召回信息公布路径;(3)召回预期效果（拟召回数量）;(4)召回产品处理方式;(5)召回联络人等。企业在制订和实施召回策略时应该考虑原因：1、健康危害后果评定；2、产品识别难易程度；3、消费者或使用者对产品缺点了解情况；4、仍未使用产品在市场中情况；5、必需品不间断取得性。现代药品召回管理制度第14页４．药品召回实施效率检验和总结

检验目标：确认召回策略中提及全部销售商是否已接到相关召回通知，并已采取适当办法。召回企业有义务对召回效力进行核查，在必要或需要时FDA给予帮助。依据召回策率（计划）和产品分级情况，按百分比进行效率检验。评价问题发生根本原因，提交药品召回总结汇报和预防问题再次发生更正计划。邀请FDA现场检验核实召回产品处理过程。现代药品召回管理制度第15页

（六)国外药品医械召回经典案例与启示案例1：博士伦润明水凝隐形眼镜护理液召回2月至3月期间，接到香港、新加坡、美国卫生部陆续发出不良反应汇报。教授分析：博士伦润明水凝护理液却包含三种聚合物，其目标是让使用者眼睛愈加湿润，提升舒适感，但这种配方为真菌创造了生存可能性。美国CDC和FDA派出联合调查组到生产工厂调查监督，进行深入大量测试。4月13日起，美国全部这种护理液全部永久退出市场。这种配方护理液停顿生产，而且博士伦企业提议消费者改用其它相关品牌护理液。

现代药品召回管理制度第16页博士伦润明水凝隐形眼镜护理液召回截至止5月11日，即使还没有明确研究数据表明造成眼角膜真菌感染是这种护理液直接引发，不过这种护理液配方有可能存在缺点是造成镰刀霉菌角膜炎发生潜在根本原因。

5月11日，博士伦企业和美国食品与药品管理局（FDA）开会决定将在全球召回这种有潜在问题隐形眼镜护理液，并于5月15日向全球公告召回。

/bbs/topics/NEWS//NEW01371.html/en_US/ecp/general/general/backgrounder.pdf现代药品召回管理制度第17页案例2：博士伦润明除蛋白隐形眼镜护理液召回3月6日，博士伦企业对外网站，公告召回润明除蛋白隐形眼镜护理液。有3个客户汇报并经过企业内部研究发觉，因为一个原料供给商提供了一批含铁量偏高原材料，从而造成美国南卡格林威治工厂生产12个批号润明除蛋白隐形眼镜护理液有可能发生变色问题，从而缩短其原本两年使用期限。这12个批号产品大部分在美国销售，另外还有销往加拿大，拉丁美洲，韩国，中国台湾地域。本着对客户负责精神，全部这12个批号产品将被全部召回（总计约150万瓶）。到当前为止，并没有收到任何严重不良反应汇报。以前，博士伦企业已将召回策略等情况汇报美国FDA等相关监管部门。/en_US/corporate/corpcomm/news/10_030607_BOL_Initiates_Limited.aspx现代药品召回管理制度第18页

案例3：默沙东企业自主召回万络药

1999年，FDA同意了万络药作为缓解骨关节炎疼痛和炎症以及成人痛经治疗药品。6月，默沙东企业提交FDA一项叫做VIGOR（万络药肠胃结果调查）安全研究汇报，在使用万络药与萘普生病人相比下，发觉VIGOR有递增严重心血管疾病风险，包含心脏病发作和中风。在4月，依据VIGOR研究显示调查结果，结合数据安全监测委员会一个长久研究结果，FDA实施了标签改变，标签改变包含增加心血管意外风险信息，包含心脏病发作和中风。现代药品召回管理制度第19页

案例3：默沙东企业自主召回万络药9月28日，默沙东企业和FDA官员见面，会议期间，企业通知FDA，默沙东自愿从市场召回万络药决定。FDA专员Crawford博士表示：“默沙东企业正确行事，经过马上向FDA汇报这些调查结果，并自愿把产品从市场中召回。”。“尽管单一病人会因为万络药有心脏病发作或者中风危险可能性是很小，但被中止研究显示，总体而言，长久使用万络药病人面临心脏病发作危险与使用抚慰剂病人相比达两倍之多。FDA将亲密监测统一类别中其它药品类似副作用，全部这类药品如若长久使用都有危险，尤其是肠胃流血，也包含肝脏和肾毒性。他们只应该在医师监察下才能连续地被使用。”/bbs/topics/news//NEW01122.html（FDA网站）

现代药品召回管理制度第20页国外药品召回经典案例带来启示（一）企业为产品责任意识：在企业调查和实施召回过程中，召回企业自发地、全方位地推行本身作为产品质量第一责任人主要职责。（二）重视不良投诉：企业十分重视使用者反馈不良反应投诉与汇报，并会针对投诉内容有效开展试验工作，及时寻找原因。（三）维护公众利益：从案例得出，对于发生严重不良反应医疗器械，即使不属于违法产品，但基于产品存在不安全性，政府和企业均能坚持维护公众健康价值取向，在行政法律责任不明确情况下，仍在各自网站上公布公告召回和警戒信息。现代药品召回管理制度第21页（四）建立企业信誉：表达出企业与政府之间诚信关系。博士伦对不符合标准润明除蛋白护理液进行主动公开召回并汇报美国FDA后，鉴于无严重不良反应实际情况，美国FDA对其召回行动给予认可，仅在官方网站上转载了博士伦企业关于润明除蛋白护理液12个产品批号召回信息，但未对该事件公布责令召回或警戒提醒。（五）采取自主召回：企业对于原因不明情况或潜在危害药品，会本着公共健康利益角度出发，采取企业自主召回办法，自行或与政府共同向公众公布召回信息。（六）依靠技术支持：美国FDA和企业在执行药品医疗器械召回制度过程中，一直保持着非常严谨态度，企业进行了大量试验研究和数据分析。FDA也派出调查组赴厂方实地调查，深入试验。现代药品召回管理制度第22页二、我国药品召回制度出台背景现代药品召回管理制度第23页借鉴发达市场经济国家成功经验和制度推进药品生产企业成为合格市场主体去年以来药品专题整改行动新举措药害事件频繁发生增加了出台紧迫性现代药品召回管理制度第24页

近年来，齐二药、欣弗、广州佰易、甲氨蝶呤等接连发生药品安全事件让公众对药品召回制度已充满期待。备受关注《药品召回管理方法》经国家局审议经过，已于12月10日正式公布施行。这部规章一直贯通了企业是药品安全第一责任人思想，勉励企业主动召回存在安全隐患药品。前很快，流感高发之际，美国默克企业在中国国内主动召回可能受细菌感染流感疫苗（普泽欣），是我国公布该《方法》后首例药品召回事件。现代药品召回管理制度第25页

本市药品召回现实状况调研

（一）药品批发企业调研情况：上海市医药股份有限企业在共实施药品召回24次。该企业已制订了《药品召回管理制度》和与之配套SOP《药品召回操作规程》等文件，制度适合用于因质量不合格或其它不宜临床使用药品市场召回过程管理。现代药品召回管理制度第26页药品批发企业调研情况：上海市医药股份有限企业药品召回中各部门职能质量管理总部药品销售部门药品采购部门财务总部物流部门负责各类质量信息搜集确认、召回信息公布、召回过程监控市场召回工作实施负责与供给商确认对召回药品商务处理方式负责召回药品货款及帐务处理负责召回药品回收、退厂及实物管理现代药品召回管理制度第27页药品批发企业调研情况：

该企业实施召回24次，召回缺点药品近11万瓶。其中，企业因国家局发出紧急通知要求停顿使用而实施召回共有3次，药品剂型均为注射剂,均为不良反应引发。产品：人参多糖注射液、鱼腥草注射液、克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液。

现代药品召回管理制度第28页药品批发企业调研情况：对药品发生严重不良反应情形，生产、经营企业是否实施召回，我国在12月10日前还未制订对应法律责任条款。药品批发企业对于这类召回只能持“被动召回”态度，即停顿售出，客户要求退货，做好退货接收工作。从而造成个别召回行动延续了六个月时间仍未能终止。比如：鱼腥草注射液。药品批发企业假如实施召回，必定会出于经济原因考虑，与生产企业谈妥退货事宜后，再行召回。由此可见，对于存在药品安全隐患但符正当律要求缺点药品，政府有必要制订对应政策法规来引导企业有效实施产品召回。现代药品召回管理制度第29页药品批发企业调研情况：

厂方留样观察发觉质量问题：裂片、安瓿脱片、微生物程度超标、色泽变深、色差等。市场抽验不合格剂型：滴眼液、外用软膏剂、注射剂、胶囊剂、片剂等。

依据企业提供召回情况分析，24次产品召回中有11次属于厂方留样观察发觉质量问题后通知代销商进行主动召回情形。表明我国大部分药品生产企业已形成了问题药品必须收回意识，这为我国实施药品召回制度奠定了基础。现代药品召回管理制度第30页

（二）药品生产企业调研情况：上海医药集团信谊制药总厂已制订了SOP《药品紧急召回管理规程》。适用情形：在厂方留样观察过程中、在国家或地方食品药品监督管理局抽样检验过程中、在药品流经过程中，发觉药品存在质量问题；或者在研究文件中有报道药品存在严重影响肌体不良反应。适用范围：药品存在标识、浓度、质量、纯度、贴签包装等方面质量问题或药品缺点。补救或处理办法：（1）包装标签说明书不符合要求，可重新对药品进行抽样检验，经检后，确认药品符合对应质量标准，则可返工；（2）对于安全性、特征、浓度或纯度不符合相关质量标准，应给予销毁。现代药品召回管理制度第31页药品生产企业调研情况：上海医药集团信谊制药总厂药品召回中各部门职能质量确保科计划管理部质量控制科各相关生产车间负责签发紧急召回通知，监测召回进程，确认召回情况，实施监督销毁，分析研究原因对质量问题药品，在进行留样检验同时，横向抽取同品种留样三个批号进行分析检验寻找产生药品质量问题原因接到通知后，马上通知经销单位马上停顿销售，并在30天内完成药品召回现代药品召回管理制度第32页三、《药品召回管理方法》框架、内容和主要特点现代药品召回管理制度第33页（一）《药品召回管理方法》立法目标和依据目标：加强药品安全监管，保障公众用药安全依据：《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》、《国务院关于加强食品等产品安全监督管理尤其要求》借鉴：国际成功经验现代药品召回管理制度第34页（二）《药品召回管理方法》架构和主要内容《药品召回管理方法》共分6章，40条。第一章：总则。包含：①制订依据②适用地域范围③召回定义④安全隐患定义⑤生产企业建立召回制度和汇报义务、⑥经营使用单位停售停用和帮助召回义务⑦建立溯源统计⑧政府负责监督召回⑨政府建立信息公开制度，共9条；第二章：药品安全隐患和调查与评定。包含：①企业建立ADR监测系统②安全隐患调查责任主体③安全隐患调查内容④安全隐患评定内容⑤药品召回分级，共5条；现代药品召回管理制度第35页第三章：主动召回。包含：①召回主体②通知停售停用时限③提交汇报计划时限④召回计划内容⑤审核召回计划⑥变更计划汇报制度⑦进展汇报时限要求⑧召回药品处理⑨提交总结汇报⑩审查召回情况，共10条；第四章：责令召回。包含：①责令召回定义②责令召回通知书内容③召回程序和期限④召回进展汇报和召回效果评价，共4条；现代药品召回管理制度第36页第五章：法律责任。包含：①责任减免情形②发觉安全隐患不主动召回责任③拒绝召回责任④未按时召回责任⑤未更正办法召回责任⑥未按要求处理召回药品责任⑦生产企业未建立召回制度及拒绝帮助调查责任⑧经营使用单位未停顿使用责任⑨经营使用单位拒绝帮助召回责任⑩政府职员不履职责任，共10条；第六章：附则。包含：①解释权归属、②规章施行日，共2条。现代药品召回管理制度第37页（三）《药品召回管理方法》主要特点明确药品召回定义和等级分类强调药品生产经营企业对存在安全隐患药品实施收回法定责任细化药品召回范围和操作程序规范药品监管部门管理职能勉励企业主动召回安全隐患药品表达召回时效性和可操作性现代药品召回管理制度第38页１．明确药品召回定义和等级分类药品召回分两类、三级，有利于风险控制。两类即主动召回和责令召回。其中，责令召回是指药品监管部门经过调查评定，认为存在安全隐患，药品生产企业应该召回药品而未主动召回，应该责令药品生产企业召回药品。三级是依据药品安全隐患严重程度来区分。一级召回是针对使用该药品可能引发严重健康危害；二级召回是针对使用该药品可能引发暂时或者可逆健康危害；三级召回是针对使用该药品普通不会引发健康危害，但因为其它原因需要收回。现代药品召回管理制度第39页２．强调药品生产经营企业对存在安全隐患药品实施收回法定责任强化了企业责任，充分表达药品安全企业第一责任人意识。《药品召回管理方法》要求，药品生产企业是药品召回主体，药品生产企业应该建立和完善药品召回制度，建立健全药品质量确保体系和药品不良反应监测系统，同时明确了生产企业实施“主动召回”和“责令召回”程序要求。《药品召回管理方法》要求，药品生产企业在作出药品召回决定后，应该制订召回计划并组织实施，一级召回在二十四小时内，二级召回在48小时内，三级召回在72小时内，通知到相关药品经营企业、使用单位停顿销售和使用，同时向所在地省、自治区、直辖市药品监管部门汇报。现代药品召回管理制度第40页药品生产企业应该建立和完善药品召回制度，建立健全药品质量确保体系和药品不良反应监测系统，进行药品安全隐患调查、评定，科学设计召回计划并组织实施，确定召回信息公布路径和范围。药品经营、使用单位应帮助药品生产企业推行召回义务，按计划要求及时传达、反馈药品召回信息，控制和收回存在安全隐患药品；发觉药品存在安全隐患，应该马上停顿销售或使用；通知药品生产企业或者供货商；并向药品监督管理部门汇报。现代药品召回管理制度第41页３．细化药品召回范围和操作程序已上市销售存在安全隐患药品(1)安全隐患，是指因为研发、生产等原因可能使药品含有危及人体健康和生命安全不合理危险；(2)对已确认为假药劣药，应使用GMP、GSP收回对应要求，不适用召回程序；(3)对还未确认暂时不明原因情形，仍可适用（如齐二药事件、甲氨蝶呤事件在早期阶段按国家药品标准检测未能发觉不合格情形，仍应适用本要求）这一要求，对研发缺点药品和待确认假劣药，及时采取召回办法，现有利于保护公众用药安全，也防止了无须要公众恐慌。现代药品召回管理制度第42页药品召回操作程序药品安全隐患调查药品安全隐患评定药品主动召回与责令召回（调查评定-评定汇报-召回计划-召回药品处理-监督销毁-召回效果评价-召回总结汇报-