双相障碍诊断及治疗指南解读

双相障碍临床进展及治疗指南解读2023/4/231黄雨兰四川省人民医院双相障碍诊断及治疗指南解读第1页内容从DSM-5看诊疗改变指南解读治疗讨论2023/4/232双相障碍诊断及治疗指南解读第2页内容从DSM-5看诊疗改变指南解读治疗讨论2023/4/233双相障碍诊断及治疗指南解读第3页2023/4/234亚症状躁狂(轻躁狂或情绪高涨)躁狂抑郁躁狂无症状发作期亚症状抑郁(情绪恶劣)轻躁狂-4-JuddLL,etal.ArchGenPsychiatry.;59(6):530-7.

APADiagnosticandstatisticalmanualofmentaldisorder,1994;StahlSM,EssentialPsychopharmacology()双相障碍(BPD)概念

躁狂/轻躁狂发作与抑郁发作重复间歇交替或循环发作为病程表现心境障碍未经治疗BPD症状呈多维度性特点双相障碍诊断及治疗指南解读第4页5DSM-IV存在问题很多患者被划分到NOS类别中；很多患者存在共病问题；人为划分造成就新类别疾病出现；不是基于客观证据划分诊疗类别，缺乏科学性。DSM-IV采取类别模式（categorydiagnosis）划分诊疗，不一样诊疗分界很清楚双相障碍诊断及治疗指南解读第5页2023/4/236Thomasetal.,;Kerryetal.,;Phillipsetal.,现有很多神经科学研究证据已经揭示：双相障碍是一类复杂机制脑病.有强烈需要，将神经科学研究发觉转化到精神疾病诊疗分类依据、和个体化治疗系统依据中，解释疾病病因及病理过程。基于神经科学研究精神疾病循证诊治双相障碍诊断及治疗指南解读第6页77DSM-5修订标准

临床应用最优化

以研究证据为指导

保持前版本连续性

在DSM-IV与DSM-5之间变更程度方面防止存在制约原因双相障碍诊断及治疗指南解读第7页DSM-IV和DSM-5中

双相障碍诊疗目录改变8DSM-IV-TR……心境障碍双相障碍双相I型双相II型环性心境非特异性双相障碍抑郁障碍……DSM-5……双相障碍双相I型双相II型环性心境物质所致双相障碍躯体疾病造成双相障碍其它特定双相障碍抑郁障碍……DSM-5中将双相障碍从心境障碍中独立出来，单独作为一个章节。双相障碍诊断及治疗指南解读第8页疾病谱中内在联络精神分裂症04分裂情感03基于症状学、家族史和遗传学，双相障碍更像是它们之桥梁——《DSM－5》双相障碍02抑郁障碍01双相障碍诊断及治疗指南解读第9页10诊疗标准A（DSM-5）：躁狂和轻躁狂定义修订ReprintedwithpermissionfromtheDiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders,FifthEdition,(Copyright(c)).AmericanPsychiatryAssociation.Allrightsreserved.01有一段显著异常而且连续心境高涨或易激惹和活动和精力增加02作为躁狂和轻躁狂关键症状，活动或精力连续增加愈发突出03症状清单（诊疗标准B）基本上没有改变双相障碍诊断及治疗指南解读第10页1111双相障碍关键症状总症状数目标关系AngstJ.GammaA.,etal.Diagnosticcriteriaforbipolaritybasedonaninternationalsampleof5635patientswithDSM-4majordepressiveepisodes.EurArchPsychiatryClinNeurosci;262:3-11.BRIDGE*

：*Bipolar

Disorders:ImprovingDiagnosis,GuidanceandEducation易激惹心境高涨活动/精力增加双相障碍诊断及治疗指南解读第11页DSM-Ⅴ对双相障碍定义更新DSM-Ⅳ-TRDSM-5分类心境障碍分为抑郁障碍，双相障碍，其它心境障碍双相障碍从心境障碍中独立出来，单独作为一个章节躁狂/轻躁狂发作关键症状显著异常心境高涨、夸大和易激惹；躁狂发作连续时间最少1周，轻躁狂发作最少4d有一段显著异常而且连续心境高涨或易激惹和活动和精力增加，连续最少1周（轻躁狂连续最少4d），天天大多数时间，几乎天天都存在（如需住院则没有时间限制）轻躁狂发作连续时间不少于4d维持了DSM-Ⅳ“最少4d”标准。

DSM-5将轻躁狂发作连续时间定在2-3d，且满足轻躁狂症状标准患者归类到“其它特定双相相关障碍”混合发作定义较为严格，必须同时满足躁狂发作和MDD诊疗标准，连续最少1周，极少患者能够符合其诊疗标准采取特征说明标识了一些需要关注临床特征，将含有亚临床躁狂混合状态称为“含有混合发作特征”，用以表示躁狂或轻躁狂发作时存在抑郁特征以及抑郁发作时存在躁狂或轻躁狂特征两种情况。BD和抑郁障碍中均能够存在混合症状。陈美英,张斌.《精神障碍诊疗与统计手册第五版》双相障碍分类和诊疗标准循证依据.中华脑科疾病与康复杂志（电子版）;4(4):207-11.双相障碍诊断及治疗指南解读第12页DSM–5中带有抑郁特征混合特征假如以躁狂或轻躁狂为主，标准是必须满足为躁狂发作或轻躁狂发作，而且当前发作几乎天天都存在最少3个以下症状：

01突出烦躁伴抑郁心境02疲乏/精力缺乏03兴趣或愉悦感降低04无价值感/自责05精神运动性迟滞06重复出现自杀观念自双相障碍诊断及治疗指南解读第13页DSM–5中带有轻躁狂特征混合特征假如以抑郁为主，标准是必须满足重性抑郁发作，而且当前发作几乎天天都存在最少3个以下症状：

01情绪高涨02思维奔逸03自尊心膨胀04精力/活动行为增加05更健谈06风险行为增加02睡眠需求量降低双相障碍诊断及治疗指南解读第14页混合特征中不包含那些在两极有重合症状:A注意力不集中B易怒C失眠或嗜睡本身D犹豫不决双相障碍诊断及治疗指南解读第15页内容2023/4/2316从DSM-5看诊疗改变指南解读治疗讨论双相障碍诊断及治疗指南解读第16页关于双相抑郁治疗指南自年以来，许多指南已经得到了更新或修订，包含：WFSBP（世界生物精神病学会联合会）[Grunze等，;Grunze等，]CANMAT(加拿大心境和焦虑治疗网)ISBD（国际双相障碍学会）[Yatham等，]BAP(英国精神药理学协会)[Goodwin，]NICE（英国国家卫生与临床优化研究所）[]

ECNP(欧洲神经精神药理学协会)还制订了关于双相抑郁会议共识[Goodwin等，]以及药品循证治疗双相I型和II型抑郁国际共识组[Kasper等，]。双相障碍诊断及治疗指南解读第17页APA（）

指南：躁狂／混合发作治疗推荐使用非经典抗精神病药来代替经典抗精神病药

二线

一线单药治疗

锂盐或

丙戊酸钠或

抗精神病药联适用药

锂盐或丙戊酸钠

＋抗精神病药轻度重度联适用药

锂盐或丙戊酸钠

＋抗精神病药无疗效双相障碍诊断及治疗指南解读第18页联适用药

锂盐

＋

抗抑郁药2Recommendationsarewithsubstantialclinicalconfidence,exceptshadedareas:1Lamotriginemonotherapyrecommendedwithmoderateclinicalconfidence.

2Lithiumandantidepressantcombinationtherapyrecommendedonthebasisofindividualcircumstances.不推荐单一使用抗抑郁药品APA指南:抑郁发作治疗

二线

一线联适用药

ADD＋

拉莫三嗪

无疗效有生命危险ECT重度伴精神病性症状

联适用药

ADD＋

抗精神病药

轻度或

拉莫三嗪1单药治疗锂盐双相障碍诊断及治疗指南解读第19页公众和患者教育联合治疗2

ADD第二种维持治疗药品

或

非经典抗精神病药

或

抗抑郁药Recommendationsarewithsubstantialclinicalconfidence,exceptshadedareas.1Recommendedonthebasisofindividualcircumstances.2Combinationtherapyrecommendedwithmoderateclinicalconfidence.APA指南:维持治疗阴性症状和情感症状发作考虑使用非经典抗精神病药1单一使用锂盐或丙戊酸钠对新发患者应连续用药对连续精神病性症状，应维持抗精神病药双相障碍诊断及治疗指南解读第20页年后依然不停有新双相指南公布WFSBP双相障碍指南（），年还公布了双向障碍长久治疗（更新）

CANMAT/ISBD（加拿大焦虑与心境障碍治疗网络/国际双相障碍学会）双相治疗指南（）

NICE临床指南（）JSMD（日本心境障碍学会）指南：双相障碍治疗RANZCP（新西兰精神病学院）双相障碍生物学治疗指南（）BAP循证指南CINP（国际神经精神药理学学会）指南：成人双相障碍治疗……《中国双相障碍防治指南》（第二版）双相障碍诊断及治疗指南解读第21页世界生物精神病学学会联合会

（WFSBP）指南双相障碍诊断及治疗指南解读第22页WFSBP指南双相障碍诊断及治疗指南解读第23页WFSBP指南WFSBP指南于年更新，基于循证学利弊对各种药品进行了详尽分类。被划分为A-1级药品仅有喹硫平一个，而奥氮平、拉莫三嗪、氟西汀及丙戊酸盐盐单药治疗，以及奥氮平/氟西汀合剂（OFC）、拉莫三嗪+锂盐、莫达非尼+现有治疗等被划为B-3级。

该指南并未固着于循证学依据位次排名，提供是利弊分析及怎样治疗双相抑郁推荐，同时给临床医师预留了充分自由。WFSBP指南或许是迄今为止这些指南中权衡性最正确、临床最实用指南。双相障碍诊断及治疗指南解读第24页LakshmiN.Yatham英属哥伦比亚大学精神病学教授，VCH/PHC精神病学系主任区域医疗项目主任温哥华沿岸卫生及普罗维登斯医疗机构温哥华,加拿大CANMAT双相障碍指南21.910,022-/06/28双相障碍诊断及治疗指南解读第25页CANMAT双相情感障碍治疗指南:回顾版更新目标综述新证据，为指南增加新未发表资料(结合既往发表文件)确保CANMAT双相障碍治疗指南在临床实践中保持前沿水平和实用性UpdateUpdateUpdateYathametal.BipolarDisord;7:5–69Yathametal.BipolarDisord;8:721–739Yathametal.BipolarDisord;11:225–255Yathametal.BipolarDisord;15:1-44双相障碍诊断及治疗指南解读第26页急性躁狂发作评定安全性和功效恢复，选择治疗非药品治疗、非一线药品治疗接收LI或DVP两药联合一线药品治疗两药联合（Li或DVP+AAP）AAPLi或DVP联合AAP或换药至AAP联合Li或DVP或换药成Li或DVP换其中一个两种至其它一线药品换其中一个或两种至其它一线药品考虑再联合一个二、三线药品或换药至二、三线药品或ECT考虑联合其它药品Step1Step2Step3Step4Step5CANMATGuideline:Update.双相障碍诊断及治疗指南解读第27页不推荐加巴喷丁、托吡酯、拉莫三嗪、维拉帕米、噻加宾、利培酮+卡马西平、奥氮平+卡马西平†当前还未上市销售ECT=电休克疗法;XR或ER=缓释制剂锂盐双丙戊酸钠双丙戊酸钠ER奥氮平利培酮喹硫平喹硫平XR阿立哌唑齐拉西酮阿塞那平帕利哌酮ER锂盐或双丙戊酸钠+利培酮喹硫平奥氮平阿立哌唑阿塞那平卡马西平卡马西平ERECT氟哌啶醇锂盐+双丙戊酸钠氯丙嗪氯氮平奥卡西平他莫昔芬卡立哌嗪†锂盐或双丙戊酸钠+氟哌啶醇锂盐+卡马西平他莫昔芬附加治疗二线三线一线CANMAT指南：躁狂急性期药品治疗YathamLN,etal.,BipolarDisorder,Feb;15(1):1-44双相障碍诊断及治疗指南解读第28页双相急性抑郁发作2023/4/23评定安全性和功效恢复，选择治疗DVP联合SSRI或BUP,添加或换药至Li、LAM或QUE一线药品治疗LiLAM添加其它一线药品或换药至其它一线药品或替换其中一个或两种药品使用其它可选一线或二线药品取代其中一个或两种药品考虑ECT、三线药品或其它药品Step1Step2Step3Step4Step5OLZ、RIS、ARI或ZIP未用药Li/DVP+SSRI/BUPQUEOLZ+SSRILi+DVP联合SSRI、Li或LAM，换药至Li、LAM或QUECANMATGuideline:Update.双相障碍诊断及治疗指南解读第29页*在一些情况下能够作为一线或二线药品使用;†帕罗西汀除外SSRI=选择性5-羟色胺再吸收抑制剂;

MAOI=单胺氧化酶抑制剂;ECT=电休克疗法;

AAP=非经典抗精神病药品;TCA=三环类抗抑郁药锂盐拉莫三嗪喹硫平喹硫平XR锂盐或双丙戊酸钠+SSRI†奥氮平+SSRI†锂盐+双丙戊酸钠锂盐或双丙戊酸钠+安非他酮双丙戊酸钠鲁拉西酮喹硫平+SSRI†莫达非尼附加治疗锂盐或双丙戊酸钠+拉莫三嗪锂盐或双丙戊酸钠+鲁拉西酮卡马西平奥氮平ECT*锂盐+卡马西平锂盐+普拉克索锂盐或双丙戊酸钠+文拉法辛锂盐+MAOI锂盐或双丙戊酸钠或AAP+TCA锂盐或双丙戊酸钠或卡马西平+SSRI†+拉莫三嗪喹硫平+拉莫三嗪二线三线一线不推荐加巴喷丁、阿立哌唑、齐拉西酮、齐拉西酮辅助治疗、左乙拉西坦辅助治疗双相抑郁急性期药品治疗YathamLN,etal.,BipolarDisorder,Feb;15(1):1-44双相障碍诊断及治疗指南解读第30页不推荐加巴喷丁、托吡酯或

抗抑郁药、氟哌噻吨辅助治疗锂盐拉莫三嗪*双丙戊酸钠奥氮平†喹硫平利培酮LAI‡阿立哌唑‡锂盐或双丙戊酸钠+喹硫平利培酮LAI阿立哌唑齐拉西酮阿塞那平辅助治疗苯妥英氯氮平ECT托吡酯欧米珈-3-脂肪酸奥卡西平加巴喷丁阿塞那平*对预防躁狂疗效有限†假如发生代谢副作用，则使用时应严密监测‡主要预防躁狂LAI=长期有效注射剂;ECT=电休克疗法卡马西平帕利哌酮ER锂盐+双丙戊酸钠锂盐+卡马西平锂盐或双丙戊酸钠+奥氮平锂盐+利培酮锂盐+拉莫三嗪奥氮平+氟西汀二线三线一线双相障碍维持期药品治疗YathamLN,etal.,BipolarDisorder,Feb;15(1):1-44双相障碍诊断及治疗指南解读第31页NICE指南该指南采取了网式meta分析，纳入了试验设计不一样研究，如使用及未使用抚慰剂研究。总体而言，本指南试图平衡临床实践及复杂试验数据。躁狂发作单：AP（氟哌啶醇、奥氮平、喹硫平、利培酮）联：AP+锂盐或DVP抑郁发作单：喹硫平、奥氮平或拉莫三嗪联：OfC维持治疗一线：锂盐二线：DVP、奥氮平、喹硫平（单）或锂盐+DVP双相障碍诊断及治疗指南解读第32页内容2023/4/2333从DSM-5看诊疗改变指南解读治疗讨论双相障碍诊断及治疗指南解读第33页躁狂/轻躁狂20%混合状态13%双相I型障碍患者在12.8年随访期内约有二分之一时间出现情绪症状主要是抑郁症状抑郁发生率是躁狂3.5倍90%

患者最少经历了1周抑郁症状抑郁

预示着严重疾病负担(躁狂并没有)

抑郁67%有症状时间47%没有症状时间53%Juddetal.ArchGenPsychiatry.;59:530-537.规范治疗必要性——长久出现抑郁症状频率

(随访期间出现症状时间比)双相障碍诊断及治疗指南解读第34页双相障碍治疗标准1充分评定、量化监测标准（1/A）2综合治疗标准（1/A）3全病程治疗标准（1/A）4全方面治疗标准5提升治疗依从性标准7患方共同参加治疗标准6优先标准8治疗共病标准（1/A）——《中国双相障碍防治指南》双相障碍诊断及治疗指南解读第35页双相情感障碍治疗目标控制症状各种治疗指南作为治疗决定指导意见稳定心境预防复发治疗依从性双相障碍诊断及治疗指南解读第36页2023/4/2337双相障碍治疗目标分期治疗目标治疗时间急性期控制症状缩短病程预防复燃或恶化6-8周巩固期预防症状复燃促使社会功效恢复抑郁：4-6月躁狂：2-3月维持期预防复发维持良好社会功效提升患者生活质量2-3年——《中国双相障碍防治指南》双相障碍诊断及治疗指南解读第37页双相障碍药品治疗标准首先基础药品为心境稳定剂药品联合治疗

两种心境稳定剂联用，目标在于提升疗效或降低单药治疗大剂量副反应心境稳定剂与抗精神病药或苯二氮卓类联用以控制精神病性症状或过分兴奋及行为紊乱心境稳定剂与抗抑郁剂联用以控制病程较长抑郁发作双相障碍诊断及治疗指南解读第38页中国双相防治指南一线用药一览双相I型双相II型抑郁喹硫平（A），奥氮平（A），锂盐+拉莫三嗪（A）锂盐（B），拉莫三嗪（B），丙戊酸盐（B），奥氮平+氟西汀（B），锂盐+丙戊酸盐（B），锂盐/丙戊酸盐+喹硫平（B），锂盐/丙戊酸盐+安非他酮（B）首选喹硫平（A）躁狂单药：锂盐（A）、丙戊酸盐（A）,奥氮平（A）、利培酮（A）、喹硫平（A）、阿立哌唑（A）、齐拉西酮（A）、阿塞那平（A）,帕利哌酮（A）、MECT（A）、氟哌啶醇（A）、氯丙嗪（A）适用（在锂盐/丙戊酸盐基础上）：奥氮平（A）、利培酮（A）、喹硫平（A）、阿立哌唑（A）、阿塞那平（A）、苯二氮卓类（B）；或锂盐+丙戊酸盐（A）、抗精神病药+MECT（A）

维持期单药：锂盐（A），拉莫三嗪（A），双丙戊酸盐（A），奥氮平（A），喹硫平（A），利培酮长久有效针剂（B），阿立哌唑（A），齐拉西酮（A）联合：锂盐/双丙戊酸盐+喹硫平（A）/奥氮平（A）/利培酮长久有效针剂（B）/阿立哌唑（B）/齐拉西酮（B）单药：锂盐（A），拉莫三嗪（A），喹硫平（A）双相障碍诊断及治疗指南解读第39页非经典抗精神病药品各大指南用药推荐均指出非经典抗精神病药品在治疗双相障碍中主要性；相关研究证实了非经典抗精神病药品安全性、耐受性和疗效双相障碍诊断及治疗指南解读第40页2023/4/2341美国FDA同意躁狂治疗药品年代药品附加适应证1970锂盐维持治疗1973氯丙嗪无1994双丙戊酸盐无奥氮平辅助、混合发作、激惹、维持治疗利培酮辅助、混合发作喹硫平辅助齐哌西酮伴有或不伴精神病混合发作阿立哌唑混合发作、维持治疗卡马西平混合发作双相障碍诊断及治疗指南解读第41页非经典抗精神病药治疗双相障碍注册信息2023/4/2342数据起源：http:∥／;http:∥;Http:∥www.pmda.go.jp／english注册信息双相障碍I型躁狂发作双相障碍抑郁发作双相I型混合发作双相I型维持治疗奥氮平SFDA（中国）√√FDA（美国）√OFC√PMDA（日本）√√√喹硫平SFDA√FDA√√√利培酮SFDA√FDA√阿立哌唑SFDAFDA√√齐拉西酮SFDAFDA√√氨磺必利SFDAFDA美国未上市氯氮平SFDA√FDA双相障碍诊断及治疗指南解读第42页2023/4/234343已获躁狂治疗适应证非经典抗精神病药疗效KeckPE,etal.AmJPsychiatry;160:1651–1658;2.SachsG,etal.JPsychopharmacol;20:536–546;3.McIntyreRS,etal.BipolarDisord;11:673–686;4.TohenM,etal.AmJPsychiatry1999;156:702–709;5.BowdenC,etal.JClinPsychiatry;66:111-121;6.McIntyreRS,etal.EurNeuropsychopharmacol;15:573–585;7.KhannaS,etal.BrJPsychiatry;187:229–234;8.HirschfeldRM,etal.AmJPsychiatry;161:1057–1065;9.KeckPE,etal.AmJPsychiatry;160:741–748;10.PotkinSG,etal.JClinPsychopharmacol;25:301–310.利培酮齐拉西酮有效率(%)抚慰剂数据起源于阳性结果、独立3周、抚慰剂对照非经典抗精神病药治疗双相躁狂研究，不允许交叉研究间对比新型抗精神病药单药治疗躁狂发作含有良好疗效01020304050607080阿立哌唑阿莫沙平556644133576NNT奥氮平喹硫平ARI1ARI2ZIP9ZIP10ASN3OLZ4OLZ3QTP5QTP6RIS7RIS843双相障碍诊断及治疗指南解读第43页新型抗精神病药与心境稳定剂联合治疗疗效2023/4/2344441.VietaE,etal.AmJPsychiatry;165:1316–1325;2.TohenM,etal.ArchGenPsychiatry;59:62–69;3.SachsG,etal.BipolarDisord;6:213–2234.SachsGS,etal.AmJPsychiatry;159:1146–1154;5.YathamLN,etal.BrJPsychiatry;182:141–147.数据起源于阳性结果、独立对照非经典抗精神病药与心境稳定剂联合治疗，用于治疗双相躁狂研究，不允许交叉研究间对比≥50%reductionYMRStotalscore,exceptinSachsetal.,wheredatareferstopatientsmuchimproved/verymuchimprovedonCGI-ILi=Lithium;Val=valproate;Carb=carbamazepine;MS=moodstabilizer抚慰剂+心境稳定剂0102030405060708090100阿立哌唑+Li/Val1终点时缓解率(%)当非经典抗精神病药联合心境稳定剂时，疗效深入增加25%7555 6NNT奥氮平+Li/Val2喹硫平+Li/Val3利培酮+Li/Val4利培酮+Li/Val/Carb544双相障碍诊断及治疗指南解读第44页奥氮平在双相障碍治疗中地位双相障碍诊断及治疗指南解读第45页2023/4/2346Lancet;378:1306–15综合评价：奥氮平是治疗双相躁狂最优选药品之一双相障碍诊断及治疗指南解读第46页奥氮平和OFC治疗双相I型抑郁研究设计：双盲,8周,随机,对照设置：84个点，13个国家受试者:833双相I型抑郁患者MADRS评分最少20分干预方法:抚慰剂(n=377);奥氮平：5to20mg/d(n=370);OFC,6/25,6/50,或12/50mg/d(n=86).主要观察指标:MADRS总分减分重复测定混合效应模型法（MMRM）2023/4/2347MauricioTohen,EduardVieta,JosephCalabrese,etal.ArchGenPsychiatry.;60:1079-1088双相障碍诊断及治疗指南解读第47页2023/4/2348††**********奥氮平、奥氟合剂或抚慰剂治疗双相I型抑郁疗效比较TohenArchGenPsychiatry.;60:1079.

蒙哥马利抑郁量表总分改变-20-15-10-50876543210周数抚慰剂(n=355)奥氮平(n=351)奥氟合剂(n=82)ITT;MMRM

*P<0.001vsplaceboforolanzapineandOFC

†P<0.05vsolanzapineforOFCOFC,olanzapine-fluoxetinecombination**†奥氮平平均剂量9.7mg/d奥氟合剂奥氮平平均剂量7.4mg/d、氟西汀平均剂量39.3mg/d双相障碍诊断及治疗指南解读第48页三组治疗脱落情况2023/4/2349MauricioTohen,EduardVieta,JosephCalabrese,etal.ArchGenPsychiatry.;60:1079-1088双相障碍诊断及治疗指南解读第49页安全性与副作用2023/4/2350MauricioTohen,EduardVieta,JosephCalabrese,etal.ArchGenPsychiatry.;60:1079-1088双相障碍诊断及治疗指南解读第50页治疗期间出现躁狂发生率基线时YMRS评分<15和之后任何时间评分152023/4/2351有躁狂患者%024685.7%

(n=19)6.7%

(n=23)6.4%

(n=5)改进奥氮平(n=335)平均标准剂量9.7mg/d抚慰剂(n=345)奥氮平联合氟西汀(n=78)奥氮平平均标准剂量7.4mg/d氟西汀平均标准剂量39.3mg/dMauricioTohen