乳腺癌内泌治疗的新理念

方勇浙江大学医学院从属邵逸夫医院肿瘤内科乳腺癌内分泌治疗新理念乳腺癌内泌治疗的新理念第1页乳腺癌内泌治疗的新理念第2页乳腺癌内泌治疗的新理念第3页乳腺癌内分泌治疗新理念背景介绍乳腺癌内分泌治疗发展倾向乳腺癌辅助内分泌治疗策略晚期乳腺癌内分泌治疗策略乳癌内分泌治疗需注意问题乳腺癌内泌治疗的新理念第4页乳腺癌主要治疗伎俩手术放疗化疗内分泌治疗生物治疗乳腺癌内泌治疗的新理念第5页内分泌治疗策略：就是去除肿瘤赖以生存雌激素环境内分泌治疗方法降低体内雌激素生物合成卵巢去势(手术,放疗,GnRH类药品）芳香化酶抑制剂抑制雌激素与受体结合与雌激素竞争受体（他莫昔芬）破坏受体功效:（fulvestrant）其它(雌激素,孕激素，雄激素)Fisheretal.In:Hollandetal,eds.CancerMedicine,4thed.1997,p2349.

MillerandIngle,eds.EndocrineTherapyinBreastCancer..乳腺癌内泌治疗的新理念第6页肿瘤细胞抑制肿瘤生长抗雌激素芳香化酶抑制剂乳腺癌内分泌治疗雌激素生物合成雌激素生物合成细胞核乳腺癌内泌治疗的新理念第7页Premenopausaloestrogen

productionLHRH(hypothalamus)Gonadotrophins(FSH+LH)ACTHAdrenalglandsPituitaryglandOestrogensAndrogensOestrogensPeripheralconversion(aromataseenzyme)OvaryACTH,adrenocorticotrophic

hormone;FSH,folliclestimulatinghormone;

LH,luteinisinghormone;LHRH,LH-releasinghormoneZOLADEX®ZOLADEX®+NOLVADEX®乳腺癌内泌治疗的新理念第8页PostmenopausaloestrogenproductionGnRH(hypothalamus)ACTHAdrenalglandsPituitaryglandAndrogensOestrogensPeripheralconversion(aromataseenzyme)AnastrozoleACTH,adrenocorticotrophic

hormone;

LHRH,luteinisinghormone-releasinghormone乳腺癌内泌治疗的新理念第9页乳腺癌内分泌治疗百年发展史王涛,宋三泰.肿瘤研究与临床;18(5):358-360.189619221939194419511953197319811990s Beatson首次用卵巢切除术治疗复发转移乳腺癌放疗卵巢去势雄激素雌激素孕激素肾上腺切除下丘脑切除他莫昔芬芳香化酶抑制剂(AI)第三代AI(瑞宁得)LHRHa(诺雷得)芙仕得乳腺癌内泌治疗的新理念第10页现有内分泌治疗药品：(一)抗雌激素药

1．TAM2．法乐通（托瑞米芬）(二)芳香化酶抑制剂：

1．非甾体激素：来曲唑，阿那曲唑

2．甾体激素：依西美坦(三)孕激素：甲孕酮、甲地孕酮、甲羟孕酮。(四)雄激素(五）促黄体激素释放激素类似物（LHRHa）诺雷德（Zzoladex）3.6mg缓释植入剂乳腺癌内泌治疗的新理念第11页三苯氧胺雌激素受体结合脂肪肌肉肾上腺雄激素芳香化酶雌激素依西美坦雌激素受体三苯氧胺依西美坦芳香化酶结合雌激素雌激素受体结合抑制肿瘤生长肿瘤生长抑制肿瘤生长三苯氧胺和依西美坦作用机制乳腺癌内泌治疗的新理念第12页内分泌治疗vs.化疗内分泌化疗作用机制改变肿瘤内环境抑制肿瘤生长阻断肿瘤复制以杀死肿瘤细胞对正常细胞影响影响小，副作用小有杀伤，副作用大疗效内分泌治疗化疗起效时间相对较慢，2～8周起效相对较快，1～2周起效缓解率50－60%(ER或PR阳性)50-60%缓解期缓解期长，12个月缓解期短，4～6个月毒性反应轻微较重生活质量很好较差治疗费用治疗费用较低,<元/月较高，5000–14000元/3周支持治疗通常不需要升白、止吐等支持治疗住院费用无经常需要住院乳腺癌内泌治疗的新理念第13页无病生存率总生存率他莫昔芬辅助治疗5年Years85.276.168.273.762.754.968%55%020406080100051015TamoxifenControl02040608010005101573%64%80.973.087.873.264.0YearsTamoxifenControl91.4%ofpatients%ofpatientsEarlyBreastCancerTrialist’Group.Lancet,1998;351:1451-1467乳腺癌内泌治疗的新理念第14页他莫昔芬辅助治疗5年Control34.8BreastCancerMortalityBreastCancerMortality(%)0102003040605010515YearsAbout5yearsoftamoxifen15-yeargain9.2%(SE1.2)Logrank2p<0.0000111.925.78.317.825.6Recurrence(%)0102003040605010515YearsRecurrence45.015-yeargain11.8%(SE1.3)Logrank2p<0.0000133.238.324.726.515.1EarlyBreastCancerTrialistsCollaborativeGroup.TheLancet.Vol365May14,.乳腺癌内泌治疗的新理念第15页显著降低复发率（14％）和死亡率（9％）降低对侧乳腺癌发生率骨保护作用耐药拟雌激素样作用子宫内膜增厚血栓栓塞不良反应热潮红阴道出血、排液优点缺点他莫昔芬辅助治疗10年乳腺癌内泌治疗的新理念第16页比TAM更有效子宫内膜癌血栓栓塞发生骨质丢失脂质代谢心血管事件优势潜在危险芳香化酶抑制剂辅助治疗乳腺癌内泌治疗的新理念第17页AI与TAM疗效方面差异

TAM耐药治疗时间≤10年潜在对ErbB2阳性疗效差AIs耐药比TAM疗效更加好潜在对ErbB2阳性疗效增加乳腺癌内泌治疗的新理念第18页二、乳腺癌内分泌治疗发展倾向：

愈加重视寻证医学证据：依据最新结果制订治疗方案。对危险分级进行研究、修改；乳腺癌内泌治疗的新理念第19页内分泌治疗敏感性划分：

对内分泌治疗敏感对内分泌治疗敏感性不确定对内分泌治疗不敏感乳腺癌内泌治疗的新理念第20页对内分泌治疗敏感乳腺癌：受体阳性（免疫组化或生化检测方法）；内分泌治疗可能提升DFS和总生存率乳腺癌内泌治疗的新理念第21页对内分泌治疗敏感性不确定受体表示数量低下（<10％细胞表示）或缺乏孕激素受体表示；一些指标提醒可能对内分泌治疗抵抗（如Her－2过表示对TAM抵抗），较多淋巴结转移；但内分泌敏感和不确定直接确实切界限仍不确定，可能视不一样治疗阶段而不一样（如：淋巴结累及情况或月经情况）这类患者单独使用内分泌治疗效果不佳，提议联合化疗。乳腺癌内泌治疗的新理念第22页对内分泌治疗不敏感未检测到受体表示：

<1％细胞阳性表示。提议化疗乳腺癌内泌治疗的新理念第23页雌、孕激素受体状态

与内分泌治疗疗效关系908070605040302010078104545%缓解率ER(+)PR(+)ER(-)PR(-)ER(+)PR(-)ER(-)PR(+)乳腺癌内泌治疗的新理念第24页危险度分级：

淋巴结情况依然是危险分级最主要指标淋巴结阴性是低危

4个或以上淋巴结是高危

1－3个淋巴结视Her－2表示而定

（Her2检测提议FISH方法）肿瘤大小

>2cm划为中－高危新危险度评定指标

Her－2/neu基因肿瘤周围血管侵犯（尤其是淋巴血管侵犯）乳腺癌内泌治疗的新理念第25页乳腺癌复发转移危险度分级低度危险淋巴结阴性并同时具备以下全部特征标本中病灶大小（pT）≤2cm，且分级b1级肿瘤周血管未被侵犯cHER－2基因没有过分表示或扩增d年纪≥35岁中度危险淋巴结阴性且有以下最少一条：标本中病灶大小（pT）≥2cm，或分级b2-3级有肿瘤周血管肿瘤侵犯cHER2基因过分表示或扩增d年纪<35岁阳性淋巴结1-3个且无HER2过分表示和扩增。高度危险阳性淋巴结1-3个且HER2过分表示或扩增。阳性淋巴结4个或以上转移者。乳腺癌内泌治疗的新理念第26页辅助治疗标准：

两个决定性原因决定治疗选择：

1、对内分泌治疗反应性

ER+orPR+和受体表示程度？

Her－2过表示？

2、复发风险复发风险:

低危：淋巴结阴性、对内分泌治疗敏感、一些低危原因（如：肿瘤小于1cm,分期较早)

高危：淋巴结阳性，或淋巴结阴性但有其它危险原因（如：ER-,肿瘤较大，分期晚、分化差）*Certainguidelinesarebasedon3levelsofrisk. ER=estrogenreceptor;PgR=progesteronereceptor. NationalComprehensiveCancerNetwork(NCCN)PracticeGuidelinesinOncology.

At:/professionals/physician_gls/default.asp.AccessedJuly27,.乳腺癌内泌治疗的新理念第27页治疗模式Nilnoadjuvantsystemictherapy乳腺癌内泌治疗的新理念第28页三、乳腺癌辅助内分泌治疗策略NCCN指南，关于受体阳性乳腺癌辅助内分泌治疗，第三代AIs已经向TAM金标准地位发起挑战；AIs成为绝经后乳腺癌治疗选择之一。乳腺癌内泌治疗的新理念第29页1、绝经前患者者辅助性内分泌治疗病人可选择接收或不接收卵巢切除去势或功效抑制；同时联合TAM2-3年作为基本选择。乳腺癌内泌治疗的新理念第30页1.1.TAM治疗2-3年后仍为绝经前状态应完成5年TAM治疗；5年TAM辅助内分泌治疗结束后，若病人进入绝经状态，可再接收5年来曲唑治疗；若仍处于绝经前期，不需要继续内分泌治疗。乳腺癌内泌治疗的新理念第31页1.2.TAM治疗2-3年后若处于绝经状态：可选择继续完成5年TAM治疗，今后再接收5年来曲唑治疗；也可考虑切换到依西美坦或阿那曲唑，完成5年辅助内分泌治疗。乳腺癌内泌治疗的新理念第32页2、绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗TAM5年为标准选择。阿那曲唑或来曲唑5年可作为选择之一。先接收2-3年TAM治疗，其间再切换到依西美坦或阿那曲唑，完成5年内分泌治疗。先接收TAM5年，再切换到来曲唑5年。若有AIs禁忌证,或病人拒绝接收Ais，或者无法耐受AIs毒性反应，TAM5-10年为标准选择乳腺癌内泌治疗的新理念第33页四、晚期乳腺癌内分泌治疗策略乳腺癌内泌治疗的新理念第34页一、全部乳腺癌患者必须化疗吗？乳腺癌内泌治疗的新理念第35页乳腺癌流行病学发觉：

在亚洲，LuminalA型乳腺癌妇女约占60%LinCH,etal.CancerEpidemiolBiomarkersPrev;18(6):1807-1814.N=1028LuminalA=ER+和/或PR+和HER2-LuminalB=ER+和/或PR+和HER2+HER2+/ER-=ER-和PR-和HER2+Basal-like=ER-/PR-/HER2-/CK5&6+和/或EGFR+Unclasified=ER/PR/HER2/CK5&6+/EGFR全部为阴性61%9%12%13%5%LuminalALuminalBHER2+/ER-Basal-likeUnclassified乳腺癌内泌治疗的新理念第36页LuminalA型患者：<50岁显著多于>50岁LinCH,etal.CancerEpidemiolBiomarkersPrev;18(6):1807-1814.患者分布P<0.00167%10%10%9%4%57%8%14%17%6%0%20%40%60%80%LuminalALuminalBHER2+/ER-Basal-likeUnclassified<50岁>50岁乳腺癌内泌治疗的新理念第37页LuminalA型早期乳腺癌患者在标准

辅助内分泌治疗基础上增加化疗不能获益(S8814)入组时间(年)1.000.750.500.250.00051015P=0.98他莫昔芬+CAF(n=262)他莫昔芬(n=82)无病生存率绝经后患者AlbainK,etal.BreastCancerResTreat.乳腺癌内泌治疗的新理念第38页LuminalA型早期乳腺癌患者在标准

辅助内分泌治疗基础上增加化疗不能获益(IBCSG)ThurlimannB,etal.BreastCancerResTreat;113:137-144.DFS(%)5年他莫昔芬+OFS8473他莫昔芬+OFS+AC8573全部患者均为激素敏感性，淋巴结1-3个：96%；肿瘤分级<3：77%；肿瘤大小<2cm：54%绝经前患者1008060402000246810无病生存率(%)HR=1.0295%CI=0.57-1.83P=0.94入组时间(年)他莫昔芬+OFS+AC(n=85)他莫昔芬+OFS(n=89)1008060402000246810生存率(%)入组时间(年)他莫昔芬+OFS+AC(n=85)他莫昔芬+OFS(n=89)HR=0.9795%CI=0.44-2.16P=0.94OS(%)5年他莫昔芬+OFS9485他莫昔芬+OFS+AC9388乳腺癌内泌治疗的新理念第39页StGallen全球教授共识

LuminalA型患者是内分泌治疗高度敏感人群Piccart-GebhartMJ.TheOncologist;15(S5):18-28.内分泌反应性高不完全缺失化疗使用界限难以确定化疗适应症1)高“风险”患者*2)若仍存疑虑，可考虑多基因标识*肿瘤大小>5cm，肿瘤周围血管侵犯广泛，阳性淋巴结≥4个ER与PR缺失ER与PR中度/高表示乳腺癌内泌治疗的新理念第40页转移性乳腺癌内分泌治疗决议全部乳腺癌患者必须化疗吗？对于LuminalA型早期乳腺癌患者，在标准辅助内分泌治疗基础上增加化疗并不能带来额外获益在亚洲，LuminalA型约占全部患者60%，且<50岁患者显著多于>50岁患者全球教授共识现已将LuminalA型作为乳腺癌一个特殊亚型推荐首选内分泌治疗，是否化疗需要看疾病危险程度乳腺癌内泌治疗的新理念第41页二、内分泌治疗

在转移性乳腺癌治疗中有怎样地位？乳腺癌内泌治疗的新理念第42页转移性乳腺癌(MBC)在全部乳腺癌患者中，尽管大部分会接收辅助治疗，不过仍有30%-40%会发展为转移性乳腺癌转移性乳腺癌通常不可治愈，是临床医师面临一大挑战从确诊转移性疾病起中位生存期2-3年，仅5%-10%能存活5年转移性乳腺癌治疗目标控制疾病与症状延长生存降低毒性确保机体功效、社会功效及生活质量HuoberJandThurlimannB.BreastCare;4:367-372.乳腺癌内泌治疗的新理念第43页转移性乳腺癌治疗方法内分泌治疗

除非出现威胁生命急性疾病或症状非常严重疾病，内分泌治疗是内分泌敏感型转移性乳腺癌患者首选1内分泌治疗毒性相对较低2内分泌治疗也可能对ER与PR阴性，尤其是原发肿瘤和以软组织疾病和/或骨疾病为主肿瘤有效2化疗

肿瘤不只局限在骨或软组织激素受体阴性妇女或与显著内脏转移相关、或既往内分泌治疗失败激素受体阳性患者可考虑接收化疗21HuoberJandThurlimannB.BreastCare;4:367-372.

2NCCNGuidelineversion2..BreastCancer:MS39-41.乳腺癌内泌治疗的新理念第44页乳腺癌内分泌治疗药品作用机制阻断雌激素合成，降低雌激素水平代表药品：LHRHa(诺雷得)、AI(瑞宁得)部分阻断雌激素受体活性代表药品：他莫昔芬全部阻断雌激素受体活性代表药品：芙仕得其它作用机制代表药品：孕激素、雌激素、雄激素王涛,宋三泰.肿瘤研究与临床;18(5):358-360.乳腺癌内泌治疗的新理念第45页瑞宁得二线治疗绝经后晚期乳腺癌

两项III期临床研究合并分析BuzdarAUetal,Cancer1998;83:1142-1152.随机分组(1:1:1)患者随访至死亡治疗中止/接收标准治疗客观进展患者按研究方案随访至瑞宁得10mgpo,qd瑞宁得1mgpo,qd(n=263)甲地孕酮40mgpo,qid(n=253)主要终点至肿瘤进展时间(TTP)缓解率安全性次要终点至治疗失败时间(TTF)缓解连续时间生活质量总生存期他莫昔芬治疗后复发绝经后乳腺癌瑞宁得10mg组并没有显现出显著疗效和安全性优势乳腺癌内泌治疗的新理念第46页瑞宁得二线治疗较甲地孕酮显著延长总生存期BuzdarAUetal,Cancer1998;83:1142-1152.总生存率(%)4时间(年)0123020406080100P=0.02526.7瑞宁得1mg(n=263)甲地孕酮40mg(n=253)22.5+4.2乳腺癌内泌治疗的新理念第47页瑞宁得一线治疗绝经后晚期乳腺癌

两项III期临床研究合并分析北美(0030)和欧洲(0027)两项大规模、多中心、随机、对照、双盲研究绝经后适用内分泌治疗晚期乳腺癌患者(ER+和/或PgR-或未知)随机1:1瑞宁得1mg/日

+抚慰剂(n=511)他莫昔芬20mg/日+抚慰剂(n=510)主要研究终点至肿瘤进展时间(TTP)肿瘤客观缓解率耐受性次要研究终点至治疗失败时间(TTF)缓解/临床获益连续时间总生存期Bonneterreetal.Cancer;92:2247–2256.乳腺癌内泌治疗的新理念第48页瑞宁得较他莫昔芬显著延长激素受体阳性患者TTPBonneterreetal.Cancer;92:2247–2256.42061218243036时间(月)无进展率(%)020406080100瑞宁得(n=305)他莫昔芬(n=306)P=0.02210.76.4+4.3乳腺癌内泌治疗的新理念第49页绝经前晚期乳腺癌：LHRHa+他莫昔芬荟萃分析KlijnJGMetal,JClinOncol;19:343-353.研究概况国际(n=318)EORTC(n=107)意大利(n=48)日本(n=33)开始入组1988年1988年1988年1994年LHRHa诺雷得布舍瑞林诺雷得诺雷得剂量3.6mg6.6mg3.63.6LHRHa给药方案每个月起始12周为每6周后每8周每个月每个月他莫昔芬剂量20mgbid20mgbid30mg/d20mg/d受体状态ER+/ER-或未知ER+和/或PR+或未知及DFI>2年ER+或未知ER+或未知DFI=无病间期乳腺癌内泌治疗的新理念第50页LHRHa+他莫昔芬较他莫昔芬单药显著提升疗效LHRHa+他莫昔芬他莫昔芬中位生存期(月)12.92.5中位PFS(月)28.75.4客观缓解率(%)338.829.7KlijnJGMetal,JClinOncol;19:343-353.1.HR=0.78;95%CI=0.63-0.96;P=0.022.HR=0.70;95%CI=0.58-0.853.P=0.03生存概率(%)036912时间(年)100806040200乳腺癌内泌治疗的新理念第51页NCCN指南对激素受体阳性

转移性乳腺癌患者推荐内分泌治疗NCCNGuidelineversion2..BreastCancer:BINV-18.绝经状态分类治疗推荐绝经后既往接收抗雌激素治疗(抗雌激素治疗<1年)内分泌治疗：AI既往未接收抗雌激素治疗或既往抗雌激素治疗>1年内分泌治疗：AI、他莫昔芬(总体上AI好于他莫昔芬)绝经前既往接收抗雌激素治疗(抗雌激素治疗<1年)手术、放疗或药品去势(LHRHa)+内分泌治疗既往未接收抗雌激素治疗单纯抗雌激素治疗或卵巢功效抑制+内分泌治疗乳腺癌内泌治疗的新理念第52页转移性乳腺癌内分泌治疗决议内分泌治疗在转移性乳腺癌治疗中有怎样地位？对于内分泌敏感型转移性乳腺癌，内分泌治疗是首选！总体上，第三代芳香化酶抑制剂疗效好于他莫昔芬乳腺癌内泌治疗的新理念第53页三、为何还需要新药品？乳腺癌内泌治疗的新理念第54页内分泌治疗对受体阳性患者必要性因为化疗相关毒性，对于适当患者应尽可能地延长内分泌治疗只要患者为激素敏感型，就应尽可能让她们接收连续内分泌治疗化疗应该留到患者出现激素抵抗时才使用RobertsonJFR,etal.EurJCancer;41:346-356.乳腺癌内泌治疗的新理念第55页没有内分泌治疗新药年代治疗模式RobertsonJFR,etal.EurJCancer;41:346-356.能够选择药品很有限患者不得不提早接收化疗他莫昔芬辅助或一线治疗他莫昔芬治疗后复发他莫昔芬治疗后12个月以上无复发瑞宁得/来曲唑依西美坦甲地孕酮他莫昔芬瑞宁得/来曲唑依西美坦甲地孕酮瑞宁得辅助治疗瑞宁得治疗后复发瑞宁得治疗后12个月以上无复发依西美坦甲地孕酮他莫昔芬他莫昔芬依西美坦甲地孕酮瑞宁得/来曲唑依西美坦直线代表没有重新接收既往治疗虚线代表有重新接收既往治疗乳腺癌内泌治疗的新理念第56页出现内分泌治疗新药以后治疗模式RobertsonJFR,etal.EurJCancer;41:346-356.能够选择药品增加患者可深入延缓化疗他莫昔芬辅助或一线治疗他莫昔芬治疗后复发他莫昔芬治疗后12个月以上无复发瑞宁得辅助治疗瑞宁得/来曲唑芙仕得依西美坦依西美坦芙仕得甲地孕酮甲地孕酮瑞宁得治疗后复发瑞宁得治疗后12个月以上无复发依西美坦甲地孕酮芙仕得瑞宁得/来曲唑依西美坦甲地孕酮瑞宁得/来曲唑芙仕得依西美坦甲地孕酮他莫昔芬瑞宁得/来曲唑芙仕得芙仕得依西美坦瑞宁得/来曲唑甲地孕酮依西美坦甲地孕酮他莫昔芬芙仕得他莫昔芬芙仕得依西美坦甲地孕酮瑞宁得/来曲唑依西美坦芙仕得依西美坦甲地孕酮芙仕得直线代表没有重新接收既往治疗虚线代表有重新接收既往治疗乳腺癌内泌治疗的新理念第57页内分泌治疗新药出现前后可能治疗路径比较RobertsonJFR,etal.EurJCancer;41:346-356.510024681012新药出现前新药出现后乳腺癌内泌治疗的新理念第58页转移性乳腺癌内分泌治疗决议为何还需要新药品？只要患者为激素敏感型，就应该尽可能让她们接收连续内分泌治疗，但他莫昔芬和AI等有限治疗选择可能使得部分患者不得不提早接收化疗出现内分泌治疗新药后，对于激素敏感型转移性乳腺癌患者不论在治疗选择和连续内分泌治疗时间上都得到了深入扩充，使得患者防止提早接收化疗乳腺癌内泌治疗的新理念第59页四、认识芙仕得……乳腺癌内泌治疗的新理念第60页芙仕得：转移性乳腺癌内分泌治疗全新选择一个新型雌激素受体(ER)拮抗剂结合、阻断并下调雌激素受体对雌激素受体没有激动作用同类药品中第一个与众不一样作用机制肌肉注射，每个月一次已在包含美国和欧洲在内全球70多个国家/地域获准，其中亚太地域11个国家/地域已上市，包含中国乳腺癌内泌治疗的新理念第61页芙仕得与其它抗雌激素药品化学结构式比较ONMe2他莫昔芬NMe2OCl托瑞米芬HOSOOOHN雷洛昔芬芙仕得(氟维司群)7-α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊亚磺酰基)壬烷基]-雌体-1,3,5-(10)-三烯-3,17-β-二醇

7HOOH(CH2)9SO(CH2)3CF2CF3FaslodexProductMonograph..乳腺癌内泌治疗的新理念第62页

芙仕得：独特且与众不一样作用机制与他莫昔芬或AI不一样，芙仕得完全抑制了雌激素受体信号传导通路1-3芙仕得结合并阻断ER信号传导通路，加速了ER降解与丢失所以，ER经过其它被认为能引发耐药路径激活概率更小(如生长因子介导机制)芙仕得独特作用机制可能带来临床获益4-5取得连续肿瘤缓解4延缓耐药产生51.NicholsonRI&JohnstonSRetal.BreastCancerResTreat;93:S3-S10.

2.RingA&DDowsettM.Endocrine-RelatedCancer;11:643-658.

3.MoyB&GossPE.ClinCancerRes;12:4790-4793.4.RobertsonJFRetal.BreastCancerResTreat;88(Suppl1):S236-S237,abs6049.5.

DowsettMetal.BreastCancerResTreat;93:S11-S18.乳腺癌内泌治疗的新理念第63页辅助治疗后复发绝经后晚期激素受体阳性，HER-2阴性患者疾病危机阶段快速进程侵袭性疾病转移至高风险部位，需要马上进行医疗干预需要全身性治疗高症状性有生命危险中度内脏负荷中速病程在主要部位发生内脏转移（如肝转移）更高疾病负担；大范围/多处/分散转移迫切疾病危机需要对症治疗症状低度内脏负荷慢速或中速病程有可能发生骨转移低风险度内脏转移（如肺转移、软组织转移等）1至2处离散转移轻微症状高骨负荷慢速或中速病程承重骨转移极少症状慢速病慢速病程极少骨转移（非承重骨）/低风险软组织转移（如皮肤/淋巴等）无症状A类患者B类患者D类患者E类患者C类患者64是否能够对晚期乳腺癌患者进行以下分类？乳腺癌内泌治疗的新理念第64页A类患者慢速病程B类患者高骨负荷D类患者中度内脏负荷E类患者疾病危机阶段C类患者低度内脏负荷65辅助治疗复发绝经后晚期激素受体阳性，HER-2阴性可能氟维司群治疗优势人群乳腺癌内泌治疗的新理念第65页芙仕得显著降低雌激素受体(ER)表示NS=无统计学差异ERH评分均值±1SEM抚慰剂(n=29)50mg芙仕得(n=31)125mg芙仕得(n=32)250mg芙仕得(n=32)他莫昔芬(n=32)120804002010060P=0.049P=0.0001P=0.0006P=0.026NSNSP=0.024RobertsonJFR,etal.CancerRes;61:6739–6746.乳腺癌内泌治疗的新理念第66页芙仕得显著降低孕激素受体(PgR)表示NS=无统计学差异PgRH评分均值±1SEM抚慰剂(n=28)50mg芙仕得(n=29)125mg芙仕得(n=29)250mg芙仕得(n=29)他莫昔芬(n=21)P=0.0090100602008040P=0.0001P=0.0001P=0.0001P=0.0002P=0.003NSRobertsonJFR,etal.CancerRes;61:6739–6746.乳腺癌内泌治疗的新理念第67页未成熟大鼠中子宫营养作用及抗子宫营养作用

芙仕得抑制雌激素受体活性，无激动作用他莫昔芬他莫昔芬+雌二醇芙仕得芙仕得

+雌二醇对照雌二醇子宫重量(mg/100g体重)对照0.010.1110他莫昔芬剂量(mg/kg)050100150200250050100150200对照0.0250.050.10.20.5芙仕得剂量(mg/kg)250单用他莫昔芬增加子宫重量他莫昔芬不完全阻断雌二醇刺激作用单用芙仕得不增加子宫重量(无激动作用)芙仕得拮抗雌二醇子宫营养作用，呈剂量依赖性，剂量越高，拮抗作用越大1.WakelingA,BowlerJ.Endocrinology1987;112:R7–R10.2.WakelingAetal.CancerRes1991;51:3867–3873.乳腺癌内泌治疗的新理念第68页芙仕得抑制肿瘤生长时间为他莫昔芬两倍

他莫昔芬与芙仕得在裸鼠中对MCF-7肿瘤生长抑制作用OsborneCK,etal.JNatlCancerInst1995;87:746–750.平均肿瘤体积(mm3)天0200400600010020030040080010001200雌激素撤出雌二醇芙仕得他莫昔芬乳腺癌内泌治疗的新理念第69页他莫昔芬与芙仕得在裸鼠中对MCF-7肿瘤生长抑制作用

芙仕得能抑制对他莫昔芬耐药肿瘤生长OsborneCK,etal.CancerChemotherPharmacol1994;34:89–95.0200400020406080100120他莫昔芬+芙仕得100300500天平均肿瘤体积(mm3)他莫昔芬芙仕得乳腺癌内泌治疗的新理念第70页芙仕得：新型抗雌激素药品他莫昔芬芙仕得拮抗雌激素受体下调雌激素受体无类雌激素样激动作用他莫昔芬耐药疗效芙仕得更符合激素受体阳性乳腺癌患者理想内分泌治疗药品标准乳腺癌内泌治疗的新理念第71页转移性乳腺癌内分泌治疗决议：总结与结语并非全部乳腺癌患者都需要化疗，对于LuminalA型早期乳腺癌，在标准辅助内分泌治疗基础上增加化疗并没有带来额外获益全部乳腺癌患者中约四成为转移性乳腺癌，对于激素受体阳性患者，内分泌治疗是首选，而且如有可能应尽可能延长内分泌治疗时间芙仕得作为新型抗雌激素药品，更符合激素受体阳性乳腺癌患者理想内分泌治疗药品标准乳腺癌内泌治疗的新理念第72页五、乳癌内分泌治疗需注意问题1、绝经期界定问题;2、Her-2在内分泌治疗中作用;3、AIs辅助治疗合理时间?4、AIs可否用于受体阴性乳癌？5、内分泌治疗骨质疏松问题;乳腺癌内泌治疗的新理念第73页1、绝经期界定问题在乳腺癌临床研究中，绝经界定有着不一样标准。因为绝经是否对于乳腺癌内分泌药品选择至关主要，年NCCN指南对此作了明确界定。乳腺癌内泌治疗的新理念第74页绝经标准：停经≧2年；既往接收了双侧卵巢切除术。

(1)年纪≧60岁。

(2)若年纪<60岁，必须具备以下两个条件才可界定为绝经：①在不接收化疗、TAM、托瑞米酚治疗或卵巢抑制干预下，闭经≧12个月；②FSH和雌激素水平处于绝经期范围；假如病人在服用TAM或托瑞米酚过程中出现闭经，而且病人年纪<60岁，只有FSH和雌激素到达绝经期水平，才可界定为绝经。乳腺癌内泌治疗的新理念第75页化疗常造成绝经前期病人闭经这主要决定于化疗方案组成和病人年纪有研究发觉化疗引发闭经，并不意味着卵巢功效障碍，不少化疗所致闭经病人，其雌2醇水平仍处于绝经前水平。AIs用于绝经前病人时，会反馈性引发病人促性腺激素分泌，在月经周期后应用来曲唑3-7d就可有效诱发卵巢排卵。一项相关研究发觉接收来曲唑治疗22例病人中，4例出现意外妊娠。乳腺癌内泌治疗的新理念第76页2、Her-2在内分泌治疗中作用Her-2表示状态指导内分泌治疗选择当前尚在探讨中。对于Her-2过分表示激素受体阳性绝经后病人，AIs较TAM可取得更高临床缓解率，研究样本还相对较小；教授组认为还不宜推荐应用Her-2状态来指导辅助性内分泌治疗方案设计；不少临床医生还是倾向于对Her-2过分表示绝经后病人，选择应用AIs.乳腺癌内泌治疗的新理念第77页3、AIs辅助治疗合理时间?ATAC和MA-17这两个辅助应用AIs最长试验，当前都还未提供完整治疗参数评价.当前已经有两项试验拟对AIs治疗时限进行评价NSABPB33(依希美坦)和MA-17(来曲唑)两个随机对照研究项目，将在AIs继续用至10年后，继续应用该药至11-15年，并与交慰剂进行比较，以评价AIs辅助应用合理