肿瘤免疫学专题知识讲座专家讲座

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肿瘤免疫学

肿瘤免疫学专题知识讲座第1页肿瘤免疫学专题知识讲座第2页P4免疫诊疗肿瘤免疫诊疗，指测定肿瘤标识物、宿主对肿瘤抗原免疫应答和肿瘤患者免疫功效状态。在医学上，它是确定疾病病因和病变部位，或是确定机体免疫状态是否正确主要方法。一、分类因为肿瘤起源上时常是单克隆，而且含有源细胞特征，所以可用与特定分化阶段相关抗原单克隆抗体(mAb)，将肿瘤起源与肿瘤细胞分化按非常类似正常细胞分化中阶段分类。这种方法一个最突出用途是在白血病亚群中。肿瘤免疫学专题知识讲座第3页尤其是,mAb能够对于与淋巴样和髓样细胞群相关和与它们分化不一样阶段相关许多标志物下定义。由使用这种mAb系列取得资料对肿瘤一些类型分类，分类结果有可能建立肿瘤细胞进展和应答模式，以治疗按照这一方法进行亚分类肿瘤。所以，对特定肿瘤亚型来说，有可能预测是否现行治疗将是有效，是否需要不一样治疗方法。肿瘤免疫学专题知识讲座第4页AML，急性髓样白血病；T-ATT，胸腺急性淋巴母细胞白血病；T-CLL，T细胞慢性淋巴细胞白血病；C-ALL，普通急性淋巴母细胞白血病；B-CLL，B细胞慢性淋巴细胞白血病。肿瘤免疫学专题知识讲座第5页二、

监测mAb有时被用于测定病人血清中TAA（癌胚抗原,PSA,CA-125,CA-19-9）改变率，作为肿瘤进展和缓解期一个方法。用细胞学分析方法，一些TAA（肿瘤相关抗原）mAb可被用于搜寻微转移灶。癌胚抗原CEA和甲胎蛋白AFP大量存在可分别表明患有胃肠道或肝脏肿瘤。经过检测它们改变率可跟踪缓解和复发期。黏蛋白CA-125和CA-19-9(均为高分子质量糖蛋白)血清水平可用于跟踪卵巢癌状态及进展。前列腺特异抗原在前列腺癌中有一样作用。对特定可用于搜寻骨髓及淋巴结微转移灶。肿瘤免疫学专题知识讲座第6页肿瘤免疫学专题知识讲座第7页三、造影将放射性同位素与对适当TAA(如CEA)特异一个mAb连接，把这种组成物静脉注射到肿瘤患者体内，用闪烁摄影可照影肿瘤转移。当前，造影不但应用于各种肿瘤诊疗，还应用于其它疾病诊疗中，比如乳腺疾病，静脉肾盂造影是检验尿路器质性及功效性疾病主要伎俩之一等。肿瘤免疫学专题知识讲座第8页P5肿瘤细胞因子和细胞免疫治疗一、肿瘤细胞因子细胞因子是由造血系统、免疫系统中淋巴细胞或者基质细胞产生多肽、蛋白或糖蛋白。它经过旁分泌或自分泌方式分泌，并经过靶细胞膜上特异性受体发挥作用。细胞因子含有免疫调整、抗肿瘤、促进造血与组织修补等多生物学活性。肿瘤免疫学专题知识讲座第9页它在肿瘤治疗方面作用主要表达在以下4个方面：

①直接干扰细胞生长，杀伤肿瘤细胞；

②经过激活机体免疫系统（如NK细胞、肿瘤特异性细胞、毒性T细胞等）杀伤肿瘤细胞；

③经过抑制肿瘤细胞转移，控制肿瘤发展；

④作为放疗、化疗辅助伎俩，维持机体正常功效。肿瘤免疫学专题知识讲座第10页活化相关细胞肿瘤免疫学专题知识讲座第11页干扰素（IFN）

IFN由英国科学家Isaacs于1957年利用鸡胚绒毛尿囊膜研究流感病毒干扰现象时首先发觉，可分为α、β、γ三型。α、β干扰素分别由白细胞和成纤维细胞产生，主要经过抑制肿瘤细胞增殖和分化（阻止细胞由G0→G1），促进部分恶性细胞表型逆转发挥抗肿瘤作用。IFN-γ主要由NK细胞和T淋巴细胞产生，是一个很强免疫调整剂。

肿瘤免疫学专题知识讲座第12页肿瘤免疫学专题知识讲座第13页

肝癌、喉癌、卵巢瘤、直肠癌等实体瘤都有显著作用，其中以对血液系统恶性肿瘤疗效最为显著

。

T细胞淋巴瘤、非霍奇金及霍奇金淋巴瘤等淋巴系统肿瘤；干扰素在临床上对各类肿瘤如毛细胞白血病、急性白血病、骨髓瘤等血液系统肿瘤；干扰素对各种肿瘤治疗作用肿瘤免疫学专题知识讲座第14页白细胞介素（IL）白细胞介素是由各种细胞产生并作用于各种细胞一类细胞因子。因为最先是在白细胞产生又在白细胞间发挥作用，所以得名。白细胞介素2又名T细胞生长因子（Tcellgrowthfactor，TCGF），由Th细胞产生，为Ts和TC（杀伤）细胞分化增殖所需调控因子，它对B细胞、自然杀伤（NK）细胞、抗体依赖性杀伤细胞和淋巴因子激活杀伤（LAK）细胞等均可促进其分化增殖。它在抗恶性肿瘤、免疫缺点病和本身免疫性疾病治疗和诊疗方面有潜在主要意义。

肿瘤免疫学专题知识讲座第15页白细胞介素2作用肿瘤免疫学专题知识讲座第16页白细胞介素3（interleukin-3，IL-3）由激活T细胞产生，可刺激一些细胞分化为成熟T细胞，还能刺激骨髓多能造血干细胞和各系统细胞分化、增殖，可促进自然细胞毒细胞（naturalcytoxicitycell）杀瘤活性。

其它T细胞分泌白细胞介素作用仍在研究中肿瘤免疫学专题知识讲座第17页肿瘤坏死因子（TNF）肿瘤坏死因子(TNF)是由巨噬细胞、淋巴细胞分泌细胞因子。体外发觉TNF对肿瘤含有直接溶解和抑制增殖作用,在体内可引发肿瘤坏死,使肿瘤体积缩小甚至消退。TNF最大特点是能够专一杀伤肿瘤细胞而无碍于正常细胞。TNF杀伤肿瘤组织细胞可能与以下机理相关。①直接杀伤或抑制作用：TNF与对应受体结合后向细胞内移，被靶细胞溶酶体摄取，造成溶酶体稳定性降低，各种酶外泄，引发细胞溶解。肿瘤免疫学专题知识讲座第18页

②经过TNF对机体免疫功效调整作用，促进T细胞及其它杀伤细胞对肿瘤细胞杀伤。③TNF作用于血管内皮细胞，损伤内皮细胞或造成血管功效紊乱，使血管损伤和血栓形成，造成肿瘤组织局部血流阻断而发生出血、缺氧坏死。综合来说，即使细胞因子对特异免疫应答产生是关键，但单独使用时，它们主要增强免疫细胞非特异性活性。为了成为有效抗肿瘤制剂，可能需要将它们与更特异免疫刺激结合。肿瘤免疫学专题知识讲座第19页二、细胞免疫治疗肿瘤免疫学专题知识讲座第20页淋巴因子激活杀伤细胞（LAK）细胞免疫治疗包括细胞毒性细胞在体外扩增与活化，然后将它们再注射到体内。未来自肿瘤病人外周血淋巴细胞培养在IL-2中，以扩增和激活细胞毒性LAK细胞。这些细胞主要是NK细胞，所以没有T细胞特异性，反而与极少或不表示细胞表面MHCⅠ类分子肿瘤细胞反应并杀伤它。这种方法即使可使一些肿瘤发生退化，但假如使用大剂量IL-2，则出现显著毒性。肿瘤免疫学专题知识讲座第21页NK细胞与肿瘤相互作用肿瘤免疫学专题知识讲座第22页肿瘤细胞免疫治疗流程图肿瘤免疫学专题知识讲座第23页肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）与LAK细胞一样，也由肿瘤细胞取得、扩增和用IL-2激活尤其是TIL是从病人肿瘤样品中分离出来淋巴细胞，主要为CD8+T细胞，最少其中一部分被认为对肿瘤抗原是特异。肿瘤免疫学专题知识讲座第24页肿瘤免疫学专题知识讲座第25页用LAK和TIL治疗肿瘤免疫学专题知识讲座第26页巨噬细胞激活杀伤细胞（MAK）将单核细胞从肿瘤病人外周血中分离出来，在注射回病人之前，在体外与活化这些细胞以增加细胞毒性细胞因子(如IFNγ)一起培养。即使这些细胞是高细胞毒性和吞噬性，但他们是比较非特异性，而且可能需要TAA抗体一起注射才会非常有效。肿瘤免疫学专题知识讲座第27页免疫细胞抗肿瘤肿瘤免疫学专题知识讲座第28页P6肿瘤抗体免疫治疗一抗肿瘤抗体特异性大量为抗人肿瘤而制备mAb都不是真正肿瘤特异。当前可被认为是TSA抗体例子：1.B细胞肿瘤独特型抗体(如CLL)2.一个胞外功效区缺失表皮生长因子受体(EGF-R)突变型肿瘤免疫学专题知识讲座第29页二、单独用抗体肿瘤治疗mAb经过细胞凋亡或补体活化、ADCC或吞噬作用杀伤肿瘤细胞。当前已经证实有效人源化mAb包含下述分子：1HER2/neu，用于乳腺癌治疗；2CD20，用于B细胞肿瘤治疗；假如mAb是人或人源化，与在该肿瘤上高表示一个抗原反应，则将它们用于治疗很轻疾病和用于免疫系统功效健全病人可能是可行。肿瘤免疫学专题知识讲座第30页用抗体肿瘤治疗（a）仅用于抗体；（b）抗体毒素/放射性核素组成物；（c）双特异性抗体；（d）清洗来自骨髓或干细胞群肿瘤细胞肿瘤免疫学专题知识讲座第31页当前，用mAb治疗人类肿瘤还极少成功。在某种程度上，这些失败可能原因是：1.使用mAb缺乏特异性；2.血清中存在抗原可溶形式，干扰了抗体与肿瘤细胞相互作用；3.在抗体介导杀伤作用发生之前，抗原-抗体复合物自肿瘤细胞表面调变或丢失；4.肿瘤细胞旁支（选择）不表示抗原；5.因为使用是小鼠mAb，它与人效应细胞无很好接触面，而且是外源，诱导阻断mAb效用人抗小鼠抗体应答。肿瘤免疫学专题知识讲座第32页三、用免疫毒素(IT)肿瘤治疗IT是与毒素或放射性同位素连接TAAmAb。给病人注射后，IT寻找出肿瘤细胞抗原，并与他们结合和介导他们本身致死打击。毒素，如蓖麻蛋白，是关键胞内过程强抑制剂，一个单一分子即可杀死一个细胞。与放射性同位素结合mAb因高能粒子衰变和释放造成DNA损伤而介导杀伤。这种IT将杀伤旁观者细胞（附近那些细胞），这些细胞可能引发正常细胞损伤，也杀伤毗连未表示目标抗原肿瘤细胞，含有毒副作用。肿瘤免疫学专题知识讲座第33页用抗体肿瘤治疗（a）仅用于抗体；（b）抗体毒素/放射性核素组成物；（c）双特异性抗体；（d）清洗来自骨髓或干细胞群肿瘤细胞肿瘤免疫学专题知识讲座第34页四、用双特异性抗体(BsAb)肿瘤治疗BsAb是由两种不一样共价连接mAb结合部位组成，一个特异性是针对TAA（如HER2/neu），另一个是对杀伤细胞上一个开启分子（如T细胞上CD3）。作用机理：将其注射到肿瘤病人体内，BsAb与免疫效应细胞特异性结合，然后去搜寻并杀伤肿瘤细胞。用抗体肿瘤治疗（a）仅用于抗体；（b）抗体毒素/放射性核素组成物；（c）双特异性抗体；（d）清洗来自骨髓或干细胞...肿瘤免疫学专题知识讲座第35页五、本身移植骨髓清洗肿瘤免疫学专题知识讲座第36页P7肿瘤疫苗

一、预防与治疗疫苗预防疫苗是诱导对与肿瘤发生相关病毒免疫。预防方法是集中于诱发对已知与肿瘤发生相关病毒产生免疫力疫苗。如，乙肝疫苗预防被次病毒感染并降低肝癌发病率；人乳头病毒疫苗阻止宫颈癌发生。

治疗疫苗是给机体输入含有抗原性肿瘤疫苗，刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫，以到达治疗肿瘤、预防肿瘤转移和复发目标。肿瘤免疫学专题知识讲座第37页二用肿瘤和肿瘤抗原免疫接种肿瘤免疫接种是注射已经被杀伤或经照射病人肿瘤细胞，以此诱导或增强病人对其肿瘤免疫力。但此种方法极少成功。用肿瘤抗原免疫接种是用适当TAA和它们潜在免疫原性肿瘤抗原肽，经过给患者免疫接种，激发患者本身对肿瘤细胞特异性免疫应答，去除肿瘤而不损伤周围正常细胞。肿瘤免疫学专题知识讲座第38页肿瘤抗原免疫肿瘤免疫学专题知识讲座第39页三、用转染肿瘤免疫接种实际上大多数肿瘤细胞不表示对诱导免疫应答非常主要协同刺激分子，但假如将这些协同刺激分子转染到肿瘤细胞中就会增强其免疫原性。如B7转染肿瘤细胞诱发强烈反抗肿瘤CTL应答。B7转染肿瘤细胞CTL应答诱导杀伤肿瘤细胞转染肿瘤免疫接种过程肿瘤免疫学专题知识讲座第40页转染肿瘤免疫示意图肿瘤免疫学专题知识讲座第41页另外一个方法包括用细胞因子基因转染肿瘤细胞，像被肿瘤表示特定细胞因子一样，可吸引、扩增和激活免疫系统细胞，并诱导或增强对肿瘤抗原免疫。在试验模型中，用细胞因子基因（如HLA、肿瘤抗原基因、IL-2）转染肿瘤细胞能能诱导对肿瘤免疫，造成其退化和排斥。细胞因子基因肿瘤细胞转入吸引扩增激活免疫系统细胞对肿瘤抗原免疫诱导或增强肿瘤免疫学专题知识讲座第42页四、用载