肿瘤分子靶向治疗

肿瘤分子靶向治疗1第1页，共87页，2023年，2月20日，星期六肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题

及其应对策略南方医院肿瘤中心南方医科大学南方医院肿瘤中心左强罗荣城

luorc01@163.com/2第2页，共87页，2023年，2月20日，星期六内容肿瘤分子靶向治疗的定义与分类肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题肿瘤分子靶向治疗的展望南方医院肿瘤中心3第3页，共87页，2023年，2月20日，星期六何谓肿瘤分子靶向治疗？南方医院肿瘤中心肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。分子靶向治疗药物特点：特异性地作用于肿瘤细胞，不作用或仅很少作用于正常细胞，对正常组织细胞的毒性很小。4第4页，共87页，2023年，2月20日，星期六肿瘤分子靶向治疗的分类南方医院肿瘤中心按分子大小分类小分子靶向药物大分子靶向药物按作用机制分类激酶阻断靶向治疗（TKI）抗肿瘤新生血管靶向治疗放射免疫靶向治疗凋亡激动靶向治疗……5第5页，共87页，2023年，2月20日，星期六肿瘤分子靶向治疗的分类按靶点多少分类单靶点靶向药物多靶点靶向药物按治疗模式分类单用靶向药物联合靶向药物生物化疗/生物放疗放射免疫靶向治疗南方医院肿瘤中心6第6页，共87页，2023年，2月20日，星期六已上市的分子靶向药物商品名药品名靶点Glivec（格列卫）Imatinib（伊马替尼）CD117Iressa（易瑞沙）Gefitinib（吉非替尼）EGFRTarceva（特罗凯）Erlotinib（厄洛替尼）EGFRTorisel（驮瑞塞尔）TemsirolimusmTOR抑制剂Celecoxib（西乐葆）Celebrex（塞来考昔）COX2抑制剂Velcade（万珂）Bortezomib（硼替唑咪）蛋白酶体抑制剂TykerbLapatinib（拉帕替尼）Her-1/2Nexavar（多吉美）Sorafinib（索拉非尼）多激酶抑制剂Sutent（索坦）Sunitinib（舒尼替尼）多激酶抑制剂南方医院肿瘤中心7第7页，共87页，2023年，2月20日，星期六已上市的分子靶向药物商品名药品名靶点Mabthera（美罗华）Rituximab（利妥昔单抗）

CD20Herceptin（赫赛汀）Trastuzumab（曲妥珠单抗）Her-2Erbitux（爱必妥）Cetuximab（西妥昔单抗）EGFRAvastin（安维汀）Bevacizumab（贝伐单抗）VEGFEndostar（恩度）Endostatin血管内皮南方医院肿瘤中心8第8页，共87页，2023年，2月20日，星期六小分子与大分子靶向药物的不同点与大分子靶向药物相比，小分子化合物的优势在于分子量小，可口服给药，并且易于化学合成，生产成本比较低廉；缺点在于其半衰期只有几小时，需每天服用。大分子靶向药物也有其自身优势，例如对肿瘤的靶向性强、半衰期长等，大分子靶向药物的半衰期一般达数天至数周，一般每1～4周给药1次。

南方医院肿瘤中心9第9页，共87页，2023年，2月20日，星期六内容肿瘤分子靶向治疗的定义与分类肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题肿瘤分子靶向治疗的展望南方医院肿瘤中心10第10页，共87页，2023年，2月20日，星期六肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题分子靶向治疗对机体免疫功能的影响

分子靶向治疗的疗效预测分子靶向药物的耐药性分子靶向治疗与中医药的有机结合南方医院肿瘤中心11第11页，共87页，2023年，2月20日，星期六分子靶向治疗对机体免疫功能的影响体液免疫细胞免疫南方医院肿瘤中心12第12页，共87页，2023年，2月20日，星期六分子靶向治疗对机体免疫功能的影响早期的靶向治疗主要是利用抗体直接封闭肿瘤细胞膜表面相关抗原，如CD20、CD33、CD52等，但这些抗原在正常淋巴细胞中也有表达，所以抗CD20抗体等药物会严重影响机体的免疫功能。

南方医院肿瘤中心13第13页，共87页，2023年，2月20日，星期六分子靶向治疗对机体免疫功能的影响利妥昔单抗对机体免疫功能的影响

阿仑单抗对机体免疫功能的影响伊马替尼对机体免疫功能的影响达沙替尼对机体免疫功能的影响舒尼替尼对机体免疫功能的影响南方医院肿瘤中心14第14页，共87页，2023年，2月20日，星期六利妥昔单抗对机体免疫功能的影响利妥昔单抗（rituximab，美罗华）：一种抗CD20的人/鼠嵌合型IgG1单克隆抗体，主要用于B细胞NHL。CD20抗原：一种33～37kD的非糖基化磷蛋白，从前B细胞开始直至分化为浆细胞，CD20抗原在所有正常B细胞均表达，干细胞表面无CD20抗原表达。多项研究结果均显示，利妥昔单抗在封闭肿瘤细胞膜表面CD20抗原的同时，可以导致正常B淋巴细胞的减少，出现免疫功能的抑制和机会性感染风险的增加。南方医院肿瘤中心LimSH,etal.LeukLymphoma.2008,49(1):152-3.

PrajapatiV,etal.SkinTherapyLett.2007,12(6):6-9.

FanaleMA,etal.Drugs.2007,67(3):333-50.15第15页，共87页，2023年，2月20日，星期六利妥昔单抗对机体免疫功能的影响国内一项研究观察了rituximab联合化疗治疗B细胞NHL的疗效和毒副反应，共25例患者接受治疗，其中2例出现低免疫球蛋白血症（其中1例持续达半年），3例因免疫功能受损并发肺部感染（2例发生真菌感染）；出现免疫系统毒副反应主要考虑与rituximab封闭正常B淋巴细胞表面的CD20抗原，造成浆细胞的减少有关。南方医院肿瘤中心张明智,等.肿瘤基础与临床,2008,21(2):129-30.16第16页，共87页，2023年，2月20日，星期六分子靶向治疗对机体免疫功能的影响利妥昔单抗对机体免疫功能的影响

阿仑单抗对机体免疫功能的影响

伊马替尼对机体免疫功能的影响达沙替尼对机体免疫功能的影响舒尼替尼对机体免疫功能的影响南方医院肿瘤中心17第17页，共87页，2023年，2月20日，星期六阿仑单抗对机体免疫功能的影响阿仑单抗（Alemtuzumab,Campath-1H）：一种抗CD52的人源化单克隆抗体，美国FDA批准其用于难治性CLL。CD52抗原：一种21～28kD的糖肽，几乎在人类所有的淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞表面都表达，但在红细胞、血小板或骨髓干细胞表面不表达。目前，阿仑单抗治疗存在的主要问题是伴随B/T淋巴细胞减少的同时，出现明显的免疫抑制和机会性感染风险的增加，特别需要注意的是巨细胞病毒（CMV）的再激活。南方医院肿瘤中心KeatingMJ,etal.Blood,2002,99:3554-61.

RaiKR,etal.JClinOncol,2002,20:3891-7.18第18页，共87页，2023年，2月20日，星期六阿仑单抗对机体免疫功能的影响在接受阿仑单抗治疗前，患者应预防性应用甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异恶唑和一种抗病毒药物（如阿昔洛韦），以降低发生严重机会性感染的风险。阿仑单抗治疗的患者也有发生真菌感染的可能，但目前不推荐预防性应用抗真菌药物。由于正常淋巴细胞和单核细胞均表达CD52，因此与利妥昔单抗相比，阿仑单抗对免疫功能的抑制作用更明显。南方医院肿瘤中心KeatingMJ,etal.ClinLymphoma,2004,4:220-7.

EnbladG,etal.Blood,2004,103:2920-4.19第19页，共87页，2023年，2月20日，星期六分子靶向治疗对机体免疫功能的影响利妥昔单抗对机体免疫功能的影响阿仑单抗对机体免疫功能的影响

伊马替尼对机体免疫功能的影响达沙替尼对机体免疫功能的影响舒尼替尼对机体免疫功能的影响南方医院肿瘤中心20第20页，共87页，2023年，2月20日，星期六伊马替尼对机体免疫功能的影响伊马替尼（imatinib）：一种选择性抑制bcr-abl酪氨酸激酶，同时还是PDGFR和干细胞因子受体c-kit的强抑制剂。目前，伊马替尼主要用于治疗慢性粒细胞白血病和胃肠间质瘤（GIST）。由于依赖于abl蛋白的信号通路与T淋巴细胞激活相关，因此伊马替尼有可能影响到体内的T淋巴细胞反应。南方医院肿瘤中心21第21页，共87页，2023年，2月20日，星期六伊马替尼对机体免疫功能的影响目前国外有两项实验研究了伊马替尼在体外对T淋巴细胞的作用，结果均显示，伊马替尼可以明显抑制CD8+和CD4+T淋巴细胞的增殖，同时减少了IFN-γ的分泌和CD3+T淋巴细胞表面活性标志的表达，伊马替尼对T淋巴细胞的抑制作用呈剂量依赖性，但并不诱导T淋巴细胞的凋亡，因此，在停药后这种抑制作用可以恢复。CwynarskiK,etal.Leukemia,2004,18(8):1332-9.

SeggewissR,etal.Blood,2005,105(6):2473-9.

南方医院肿瘤中心22第22页，共87页，2023年，2月20日，星期六伊马替尼对机体免疫功能的影响另外有两项实验研究了伊马替尼对树突状细胞（DC）的影响作用：一项结果显示，伊马替尼在体外可作用于CD34+造血干细胞，抑制CD34+细胞分化为DC细胞，同时降低了DC细胞表面CD1a以及共刺激分子CD80和CD40的表达，进而抑制了细胞毒性T淋巴细胞（CTL）介导的免疫反应。另一项实验同样证实，伊马替尼不仅仅抑制了转染bcr-abl基因的DC细胞的分化和成熟，同时还降低了其介导的T淋巴细胞增殖反应。AppelS,etal.Blood,2004,103(2):538-44.

BoisselN,etal.JLeukocBiol,2006,79(4):747-56.南方医院肿瘤中心23第23页，共87页，2023年，2月20日，星期六伊马替尼对机体免疫功能的影响以上研究结果均证实，伊马替尼对机体的细胞免疫功能具有较明显的抑制作用，这点需要我们高度重视。南方医院肿瘤中心24第24页，共87页，2023年，2月20日，星期六分子靶向治疗对机体免疫功能的影响利妥昔单抗对机体免疫功能的影响阿仑单抗对机体免疫功能的影响伊马替尼对机体免疫功能的影响达沙替尼对机体免疫功能的影响舒尼替尼对机体免疫功能的影响南方医院肿瘤中心25第25页，共87页，2023年，2月20日，星期六达沙替尼对机体免疫功能的影响达沙替尼（Dasatinib）：一种选择性抑制src-abl酪氨酸激酶的小分子化合物，它对abl蛋白的抑制作用显著高于imatinib，目前主要用于慢性粒细胞白血病，对部分imatinib耐药的患者同样有效。多项研究结果均显示，达沙替尼可以显著抑制T淋巴细胞的增殖、活化以及细胞因子的分泌，对机体的免疫功能具有较明显的抑制作用。BlakeS,etal.Clin

Immunol,2008,127(3):330-9.

SchadeAE,etal.Blood,2008,111(3):1366-77.南方医院肿瘤中心26第26页，共87页，2023年，2月20日，星期六分子靶向治疗对机体免疫功能的影响利妥昔单抗对机体免疫功能的影响阿仑单抗对机体免疫功能的影响伊马替尼对机体免疫功能的影响达沙替尼对机体免疫功能的影响舒尼替尼对机体免疫功能的影响南方医院肿瘤中心27第27页，共87页，2023年，2月20日，星期六舒尼替尼对机体免疫功能的影响舒尼替尼（sunitinib）：一种多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可竞争性抑制VEGFR、PDGFR及c-kit等。目前，舒尼替尼主要用于转移性肾透明细胞癌、GIST等的治疗。一项最新的研究结果显示，舒尼替尼能够明显抑制人T淋巴细胞的增殖，这种现象不仅仅在肾细胞癌患者，在其他肿瘤患者以及健康志愿者身上均可以发现。南方医院肿瘤中心MotzerRJ,etal.JAMA,2006,295(21):2516-24.28第28页，共87页，2023年，2月20日，星期六舒尼替尼对机体细胞免疫功能的影响舒尼替尼并不诱导T淋巴细胞的凋亡，它主要通过促进细胞周期阻滞在G0/G1期、抑制细胞因子的分泌、下调细胞表面活性标志的表达以及阻断Zap-70蛋白信号肽，从而抑制T淋巴细胞的增殖。因此，这种抑制作用是可逆性的，在停药后可以恢复。南方医院肿瘤中心29第29页，共87页，2023年，2月20日，星期六结语以上结果提示我们，在分子靶向治疗过程中，需要高度重视分子靶向药物对患者免疫功能的抑制作用；为了降低这种影响，在分子靶向治疗的基础上同时联合细胞免疫治疗，如CIK/IL-2、DC/CTL等，将是值得研究的重要课题之一。当然，分子靶向治疗对机体免疫功能的影响方面的研究还处于初步阶段；随着研究的深入，分子靶向药物对于正常细胞与癌细胞的生物学效应以及对机体免疫功能的影响，将会更为清晰，对临床应用的指导作用将更为明确。南方医院肿瘤中心30第30页，共87页，2023年，2月20日，星期六肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题分子靶向治疗对机体免疫功能的影响分子靶向治疗的疗效预测分子靶向药物的耐药性分子靶向治疗与中医药的有机结合南方医院肿瘤中心31第31页，共87页，2023年，2月20日，星期六分子靶向治疗的疗效预测伊马替尼与c-kit突变吉非替尼与EGFR突变西妥昔单抗与K-ras突变南方医院肿瘤中心32第32页，共87页，2023年，2月20日，星期六胃肠间质瘤（GIST）GIST是软组织肉瘤的一种病理亚型，大多数起因于一种蛋白酪氨酸激酶受体KIT（亦称CD117）的突变，85～95％GISTCD117阳性，5％GISTCD117阴性。GIST中c-kit基因的突变主要涉及11号、9号、13号和17号四个外显子，其中以11号外显子为最常见；除c-kit之外，部分GIST有PDGFR基因的激活突变，突变的PDGFR具有不依赖配体的自磷酸化功能，从而导致肿瘤的发生。南方医院肿瘤中心33第33页，共87页，2023年，2月20日，星期六GIST中KIT和PDGFR突变外显子9(11%)外显子11(67.5%)外显子13(0.9%)外显子17(0.5%)KITPDGFR总突变率:87.4%外显子12(0.9%)外显子14(0.3%)细胞膜细胞质外显子18(6.3%)南方医院肿瘤中心Heinrichetal.HumPathol.2002;33:484.Corlessetal.ProcAmAssocCancerRes.2003;44.AbstractR4447.34第34页，共87页，2023年，2月20日，星期六南方医院肿瘤中心35第35页，共87页，2023年，2月20日，星期六基因型指导伊马替尼的治疗剂量外显子9突变的患者应用Glivec治疗的剂量应为每日800mg，而外显子11突变的患者可为每日400mg。总体上：400mg仍是治疗初治的转移性GIST患者的标准剂量，出现疾病进展时可加量。检测突变有助于选择治疗剂量。南方医院肿瘤中心36第36页，共87页，2023年，2月20日，星期六分子靶向治疗的疗效预测伊马替尼与c-kit突变吉非替尼与EGFR突变西妥昔单抗与K-ras突变南方医院肿瘤中心37第37页，共87页，2023年，2月20日，星期六吉非替尼与EGFR突变吉非替尼（gefitinib）：一种口服的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，在不同类型的肿瘤中具有抗肿瘤作用，尤其是对于NSCLC。Lynch首次报道了EGFR突变与吉非替尼疗效的关系，提出存在EGFR突变的患者对于吉非替尼治疗更敏感。Bell对来自IDEAL1、IDEAL2、INTRACT1以及INTRACT2等4项临床试验的患者标本进行了研究，发现EGFR酪氨酸区域的基因突变与患者对吉非替尼的治疗反应相关。LynchTJ,etal.NEnglJMed,2004,350:2129-39.

DaphneWBell,etal.JClinOncol,2005,23:8081-92.南方医院肿瘤中心38第38页，共87页，2023年，2月20日，星期六吉非替尼与EGFR突变Shih经过多元回归分析指出EGFR突变是预测吉非替尼治疗反应的独立指标。Riely分析了EGFR突变类型与生存期的关系，发现存在外显子19缺失突变的患者较外显子21突变的患者有更长的中位生存期。Tokumo在对术后接受吉非替尼治疗的患者分析发现，外显子21L858R点突变的患者较外显子19缺失突变的患者有更长的总生存期。Jin-YuanShih,etal.IntJCancer,2006,118:963-9.

GregoryJRiely,etal.ClinCancerRes,2006,12(3):839-44.

TokumoM,etal.AnnalsofOncology,2005,11:1167-73.南方医院肿瘤中心39第39页，共87页，2023年，2月20日，星期六分子靶向治疗的疗效预测伊马替尼与c-kit突变吉非替尼与EGFR突变西妥昔单抗与K-ras突变南方医院肿瘤中心40第40页，共87页，2023年，2月20日，星期六EGFR单克隆抗体--西妥昔单抗西妥昔单抗（cetuximab,Erbitux）：一种抗EGFR的人/鼠嵌合型IgG1单克隆抗体，能特异性的阻断配体（EGF、TGF-α）介导的EGFR信号传导。西妥昔单抗主要用于治疗转移性结直肠癌（mCRC）、局部晚期及复发/转移头颈部鳞癌（SCCHN），并取得了非常好的疗效。南方医院肿瘤中心KarapetisCS,etal.NEnglJMed,2008,359(17):1757-65.

BonnerJA,etal.NEnglJMed,2006,354(6):567-78..

VermorkenJB,etal.NEnglJMed,2008,359(11):1116-27.41第41页，共87页，2023年，2月20日，星期六EGFR单克隆抗体与EGFR胞外部分结合，竞争性抑制配体（EGF、TGF-

）与EGFR的结合，从而阻断下游的信号传导。EGFR单克隆抗体的作用机制南方医院肿瘤中心42第42页，共87页，2023年，2月20日，星期六西妥昔单抗与K-ras基因目前的研究证实，表达野生型K-ras基因的结直肠癌患者，对西妥昔单抗和化疗联合治疗的疗效较好；而K-ras基因为突变型的患者，则在化疗的基础上加用西妥昔单抗并没有表现出额外的益处。南方医院肿瘤中心KarapetisCS,etal.NEnglJMed,2008,359(17):1757-65.

NormannoN,etal.NatRevClinOncol,2009,6(9):519-27.

JeanGW,etal.Pharmacotherapy,2008,28(6):742-54.43第43页，共87页，2023年，2月20日，星期六CRYSTALIII期临床研究南方医院肿瘤中心VanCutsemE,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract2)44第44页，共87页，2023年，2月20日，星期六CRYSTAL研究K-ras基因表达分析回顾性研究FOLFIRI±Erbitux一线治疗mCRC，观察肿瘤的K-ras基因表达状态对有效率和PFS的影响。K-ras可评估人群的疗效再评价从存放的肿瘤组织标本中提取基因组DNA测序方法检测K-ras基因第12、13密码子的突变状态南方医院肿瘤中心45第45页，共87页，2023年，2月20日，星期六CRYSTAL研究：K-ras基因表达可评估人群南方医院肿瘤中心587例患者进行K-ras表达状态检测540(45%)例患者:K-ras检测可评估348(64.4%)K-ras野生型192(35.6%)K-ras突变型GroupA:105(54.7%)GroupB:87(45.3%)1198例患者(ITT)GroupA:172(49.4%)GroupB:176(50.6%)FOLFIRIERBITUX+FOLFIRI46第46页，共87页，2023年，2月20日，星期六按照K-ras基因表达状态评估的患者人群基线分析K-ras可评估人群（%）K-ras野生型

（n=348）K-ras突变型

（n=192）年龄＜65岁65.859.9男性57.857.8ECOG0/196.697.9先前接受辅助治疗21.612.5疾病受累部位≤285.383.3局限于肝脏19.321.9南方医院肿瘤中心47第47页，共87页，2023年，2月20日，星期六CRYSTAL研究K-ras表达状态和疗效的相关性

次要终点:有效率K-ras野生型(n=348)P=0.0025K-ras突变型(n=192)P=0.46南方医院肿瘤中心48第48页，共87页，2023年，2月20日，星期六CRYSTAL研究：ITT人群与K-ras不同状态患者

疗效数据对比ITT人群K-ras野生型K-ras突变型FOLFIRIFOLFIRI＋ErbituxFOLFIRIFOLFIRI＋ErbituxFOLFIRIFOLFIRI＋Erbitux例数（n=599）（n=599）（n=176）（n=172）（n=87）（n=105）ORR（%）394743594036P=0.0038P=0.0025P=0.46PFS（months）8.08.17.6HR0.850.681.07P=0.048P=0.017P=0.75南方医院肿瘤中心49第49页，共87页，2023年，2月20日，星期六CRYSTAL研究K-ras表达状态和疗效的相关性

次要终点：总生存期（OS）ITT人群K-ras野生型K-ras突变型FOLFIRIFOLFIRI＋ErbituxFOLFIRIFOLFIRI＋ErbituxFOLFIRIFOLFIRI＋Erbitux（n=599）（n=599）（n=176）（n=172）（n=87）（n=105）生存期（OS）18.619.92124.917.717.5（95％CI）(16.9-19.8)(18.5-21.3)(19.2-25.7)(22.2-27.8)(14.4-20.6)(15.6-20.2)风险比0.930.841.03（95％CI）（0.81-1.07）（0.64-1.11）（0.74-1.44）P值5南方医院肿瘤中心50第50页，共87页，2023年，2月20日，星期六CRYSTAL研究：结论FOLFIRI＋Erbitux对于野生型K-ras基因的患者获益更显著。PFS：9.9vs8.7（HR=0.68，P=0.017）有效率：59%vs43%（P=0.0025）K-ras表达野生型和突变型的患者在3/4度毒副反应发生率相似。南方医院肿瘤中心51第51页，共87页，2023年，2月20日，星期六OPUSIII期临床研究BokemeyerC,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract4000)南方医院肿瘤中心52第52页，共87页，2023年，2月20日，星期六OPUS研究K-ras基因表达分析回顾性研究FOLFOX±Erbitux一线治疗mCRC，观察肿瘤的K-ras基因表达状态对有效率和PFS的影响。南方医院肿瘤中心53第53页，共87页，2023年，2月20日，星期六OPUS研究：K-ras基因表达可评估人群233(69%)subjects:K-ras可评估患者134(58%)K-ras野生型99(42%)K-ras突变型GroupA:52(53%)GroupB:47(47%)337subjects(ITT)GroupA:61(46%)GroupB:73(54%)FOLFOXERBITUX+FOLFOX南方医院肿瘤中心54第54页，共87页，2023年，2月20日，星期六OPUS研究：患者人群基线分析K-ras可评估人群（%）K-ras野生型

（n=134）K-ras突变型

（n=99）年龄＜65岁63.462.6男性55.249.5ECOG0/188.890.9先前接受辅助治疗18.717.2疾病受累部位≤277.677.8局限于肝脏28.425.3南方医院肿瘤中心55第55页，共87页，2023年，2月20日，星期六OPUS研究：K-ras基因表达状态对有效率的影响K-ras野生型：n=134（58%）P=0.011南方医院肿瘤中心56第56页，共87页，2023年，2月20日，星期六OPUS研究：ITT人群与K-ras不同状态患者

疗效数据对比ITT人群K-ras野生型K-ras突变型FOLFOXFOLFOX＋ErbituxFOLFOXFOLFOX＋ErbituxFOLFOXFOLFOX＋Erbitux例数（n=169）（n=168）（n=61）（n=73）（n=47）（n=52）ORR（%）364637614933P=0.064P=0.011P=0.106PFS（months）HR0.9310.571.83P=0.62P=0.016P=0.019南方医院肿瘤中心57第57页，共87页，2023年，2月20日，星期六OPUS研究：结论对于K-ras表达野生型患者FOLFOX联合Erbitux可以显著提高：有效率提高达24％（61%vs37%,P=0.011）PFS显著延长（7.7vs7.2,P=0.016）复发转移风险降低43％FOLFOX联合Erbitux安全性良好。南方医院肿瘤中心58第58页，共87页，2023年，2月20日，星期六西妥昔单抗在mCRC的治疗总结K-ras基因的表达状态可以作为西妥昔单抗治疗mCRC的疗效预测因子。西妥昔单抗开辟了mCRC个体化治疗的新纪元。VanCutsem教授指出，在肿瘤治疗领域，我们已经真正进入了个体化治疗时代，可以根据患者的具体情况进行个体化治疗。南方医院肿瘤中心VanCutsemE,etal.AnnOncol,2009,20(4)49-50.59第59页，共87页，2023年，2月20日，星期六结语尽管分子靶向药物伊马替尼、吉非替尼及西妥昔单抗在各自的治疗领域取得了重大进展，然而，在其他肿瘤领域，类似的研究仅仅处于初步阶段，要达到真正意义上的分子标志指导下的个体化治疗，还有大量的工作需要完成。如意大利学者发现，在接受西妥昔单抗联合FOLFIRI或DP治疗的胃癌患者中，存在K-ras或BRAF突变与否与疗效无明确相关性。国内沈琳教授的EXTRA研究中，血清EGFR配体TGF-α的表达与疗效和TTP有明显相关性，值得进一步探讨。南方医院肿瘤中心60第60页，共87页，2023年，2月20日，星期六肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题分子靶向治疗对机体免疫功能的影响分子靶向治疗的疗效预测分子靶向药物的耐药性分子靶向治疗与中医药的有机结合南方医院肿瘤中心61第61页，共87页，2023年，2月20日，星期六分子靶向药物的耐药性目前多药耐药基因（MDR1基因）扩增及其编码产物P-糖蛋白（P-gp）的过度表达是已发现的最重要的一种MDR机制，它是通过将药物排出细胞外，降低肿瘤细胞内的药物浓度，从而产生耐药。分子靶向药物主要通过抑制肿瘤表面相关生长因子受体或信号传导，从而使肿瘤细胞生长受到抑制，其耐药机制与传统化疗药物完全不同。信号传导是一个多因素、多环节、交叉对话的网络调控系统，分子靶向药物耐药因素是多方面的。南方医院肿瘤中心62第62页，共87页，2023年，2月20日，星期六分子靶向药物的耐药性吉非替尼的耐药HER-2抑制剂赫赛汀的耐药单抗类EGFR抑制剂的耐药南方医院肿瘤中心63第63页，共87页，2023年，2月20日，星期六吉非替尼的耐药EGFR突变与吉非替尼耐药性的研究主要集中于外显子20T790M突变。Tokumo报道了2例病例，均携带2种EGFR突变类型，分别为外显子20T790M合并外显子21L858R和外显子21L858R合并外显子19D761Y，2例患者均出现了对吉非替尼的耐药。Susumu报道了1例对吉非替尼耐药的71岁老年男性患者，携带外显子20T790M和外显子21L858R突变。南方医院肿瘤中心MasakiTokumo,etal.LungCancer,2006,53:117-21.

KobayashiS,etal.NEnglJMed,2005,352(8):786-92.64第64页，共87页，2023年，2月20日，星期六吉非替尼的耐药JeffreyA利用H3255细胞（L858R突变）经过逐渐增加剂量后筛选出吉非替尼耐药细胞株H3255GR，测序结果显示，H3255GR存在T790M突变而亲本细胞未发现，提示T790M突变可能更广泛的存在，是吉非替尼耐药的标志。目前多认为外显子20T790M突变合并其他突变是引起吉非替尼耐药性的原因之一。南方医院肿瘤中心JeffreyAEngelman,etal.JClinInvest,2006,116:2695-706.65第65页，共87页，2023年，2月20日，星期六分子靶向药物的耐药性吉非替尼的耐药HER-2抑制剂赫赛汀的耐药单抗类EGFR抑制剂的耐药南方医院肿瘤中心66第66页，共87页，2023年，2月20日，星期六HER-2抑制剂赫赛汀的耐药细胞表面粘蛋白如MUC4位阻HER-2受体，导致赫赛汀无法有效与HER-2结合，从而产生耐药。南方医院肿瘤中心Price-SchiaviSA,etal.IntJCancer,2002,99(6):783-91.

NagyP,etal.CancerRes,2005,65(2):473-82.67第67页，共87页，2023年，2月20日，星期六HER-2抑制剂赫赛汀的耐药通过其它受体旁路启动HER-2下游的信号通路导致赫赛汀耐药HER-2与EGFR的同时过表达与赫赛汀耐药有关，西妥昔单抗能在一定程度上克服赫赛汀耐药，提示同时抑制HER-2和EGFR有可能逆转赫赛汀耐药。EGFR/HER-2酪氨酸激酶双重抑制剂lapatinib能抑制赫赛汀耐药株的增殖。南方医院肿瘤中心RitterCA,etal.IntJClinPharmacolTher,2004,42(11):642-3.

KonecnyGE,etal.CancerRes,2006,66(3):1630-9.68第68页，共87页，2023年，2月20日，星期六HER-2抑制剂赫赛汀的耐药通过其它受体旁路启动HER-2下游的信号通路导致赫赛汀耐药HER-2及磷酸化的p95都能与HER-3形成稳定的异源二聚体并活化下游PI3K及MAPK信号通路，提示共表达HER-3可能是赫赛汀耐药机制之一。新一代的重组人源化HER-2单抗pertuzumab（帕妥珠单抗）能通过阻断EGFR/HER-2和HER-2/HER-3的异源二聚化及其启动的下游信号通路，在逆转赫赛汀耐药方面发挥一定的作用。南方医院肿瘤中心RobinsonAG,etal.ClinBreastCancer,2006,7(3):254-61.

AgusDB,etal.CancerCell,2002,2(2):127-37.69第69页，共87页，2023年，2月20日，星期六HER-2抑制剂赫赛汀的耐药HER-2下游PI3K/AKT及Ras/MAPK信号通路的持续活化赫赛汀耐药株中PI3K/AKT信号通路即使在赫赛汀存在的情况下仍持续活化，持续活化的AKT导致赫赛汀介导的细胞生长抑制的缺失，从而产生耐药。PTEN功能缺失导致PI3K/AKT信号通路持续活化及赫赛汀耐药，通过蛋白酶体抑制剂增加PTEN表达水平后，能恢复耐药株对赫赛汀的敏感性。热休克蛋白90（HSP90）抑制因子17-AAG能够抑制PDK1的活化，使AKT失活，逆转赫赛汀耐药。过度活化的IGF-IR信号通路有可能旁路活化PI3K和MAPK信号通路导致赫赛汀耐药。南方医院肿瘤中心ChanCT,etal.BreastCancerResTreat,2005,91(2):187-201.

FujitaT,etal.AnticancerDrugs,2006,17(4):455-62.

ZsebikB,etal.ImmunolLett,2006,104(1-2):146-55.

NahtaR,etal.CancerRes,2005,65(23):11118-28.70第70页，共87页，2023年，2月20日，星期六HER-2抑制剂赫赛汀的耐药细胞表面粘蛋白的过表达通过其它受体旁路启动HER-2下游的信号通路HER-2下游信号通路的持续活化南方医院肿瘤中心71第71页，共87页，2023年，2月20日，星期六分子靶向药物的耐药性吉非替尼的耐药HER-2抑制剂赫赛汀的耐药单抗类EGFR抑制剂的耐药南方医院肿瘤中心72第72页，共87页，2023年，2月20日，星期六单抗类EGFR抑制剂的耐药目前对单抗类EGFR抑制剂耐药机制的研究主要集中于信号通路的旁路活化，推测EGFR抑制剂获得性耐药可能与以下几点有关：丰富的EGFR旁路，如IGF-1R、PDGFR等，其活性超过EGFR而直接活化其下游的信号通路。功能性PTEN基因的失活引起AKT通路的过度活化。EGFR下游效应分子的结构性活化，如Ras活化引起Raf-MAPK的上调，与EGFR失去偶联。南方医院肿瘤中心JonesHE,etal.EndocrRelatCancer,2004,11(4):793-814.

KokuboY,etal.BrJCancer,2005,92(9):1711-9.

SheOB,etal.ClinCancerRes,2003,9(12):4340-6.73第73页，共87页，2023年，2月20日，星期六EGFR信号通路EGFR可被配体（EGF和TGF-）激活

EGFR活化可导致受体的二聚体化受体的二聚体化启动了细胞内信号级联反应和基因活化，从而促进细胞周期的进程南方医院肿瘤中心Baselga,etal.EurJCancer2001;37Suppl4:S16-S22.74第74页，共87页，2023年，2月20日，星期六EGFR靶点的重要作用抑制细胞凋亡促进细胞增殖促进细胞的低分化促进血管生成促进细胞的转移和侵袭南方医院肿瘤中心Baselga,etal.EurJCancer2001;37Suppl4:S16-S22.75第75页，共87页，2023年，2月20日，星期六EGFR抑制剂西妥昔单抗的耐药目前的研究已证实，K-ras突变会导致结直肠癌患者对西妥昔单抗原发性耐药，所有考虑给予西妥昔单抗治疗的患者，必须首先进行K-ras基因型的检测，如果是突变型，则没有必要给予这类的昂贵药物治疗。与结直肠癌不同，目前研究者们对西妥昔单抗用于头颈部鳞癌并没有进行条件限制。南方医院肿瘤中心RaoulJL,etal.BMCCancer,2009,14(9):112.

JeanGW,etal.Pharmacotherapy,2008,28(6):742-754.KarapetisCS,etal.NEnglJMed,2008,359(17):1757-1765.

76第76页，共87页，2023年，2月20日，星期六南方医院肿瘤中心以5-8F（人鼻咽癌细胞株）为研究对象，采用逐步增加剂量法，成功诱导建立了西妥昔单抗耐药细胞5-8F/Erbitux。耐药细胞5-8F/Erbitux不存在与传统化疗药物相似的MDR。H-ras基因扩增与过表达是导致5-8F/Erbitux对西妥昔单抗耐药的主要机制之一，