羟基氯喹的学习材料

羟基氯喹的学习材料第1页/共52页

MTX

LEF

HCQ

SSZ皮质激素RA的一线非生物制剂DMARDs第2页/共52页疗效肯定长期使用安全性好带来额外益处价格低廉，性价比高

羟氯喹在类风湿关节炎治疗中的地位第3页/共52页抗疟药的历史17世纪前秘鲁印第安人的生命之树1638年总统夫人金鸡纳的金鸡纳霜（quinine,Chinine，奎宁）1680年治疗风湿病1692年康熙帝引种曹寅求药，马未到人已死1820年法国化学家白里悌（Pelletier）与卡芬土（Caventou）首先制得纯品二战期间美国的SterlingWinthrop公司合成了氯喹（chloroquine）硫酸羟氯喹于1946年由Surrey和Hammer合成，1955年FDA批准治疗SLE2000年纷乐上市2010年赛能中国上市第4页/共52页青蒿，黄花蒿艾东汉《神农本草经》治小儿风寒惊热1967年成立的五二三项目晋《肘后备急方》“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”的抗疟记录1971年10月中药青蒿素筛选的成功1973年经临床验证1986年，青蒿素获得新一类新药证书，双氢青蒿素也获一类新药证书。2011年9月，屠呦呦获得拉斯克奖，是中国生物医学界迄今为止获得的世界级最高奖。第5页/共52页GSK生命科学杰出成就奖第6页/共52页常用非生物制剂DMARDs的作用机制药物免疫抑制作用抗血小板作用抗高血脂作用抗细胞异常增生作用抗病毒、真菌作用HCQ弱有有有有MTX强无无有无LEF强无无有无SSZ弱无无无有吴东海，王国春主编。临床风湿病学。113-151第7页/共52页药物病程疾病活动度低中高有不良预后特征无不良预后特征有不良预后特征无不良预后特征有不良预后特征无不良预后特征MTX+HCQ<6月√√√√6-24月√√√√>24月√√√√√√MTX+LEF<6月6-24月√√√√>24月√√√√MTX+SSZ<6月√6-24月√√√√>24月√√HCQ+SSZ<6月6-24月√>24月MTX+HCQ+SSZ<6月√√6-24月√√√√√>24月√√√2012年ACR非生物制剂DMARD治疗建议第8页/共52页MTX+HCQ是两药联合中最常用的方案BlancoFJ,etal.ReumatolClin.2011;7(2):88-93一项多中心、横断面、非对照的流行病学研究，共纳入于2006年7月-11月在西班牙15个地区诊断为类风湿关节炎或持续性关节炎的患者共915例。第9页/共52页1983-2009美国类风湿关节用药的变化

ArthritisCareRes2013Mar5.anopenlongitudinalcohortofRAfromNorthernCalifornia.Atotalof1,507establishedRA-Between1983~2009,theuseofanyDMARDincreasedfrom71%to83%(pfortrend<0.0001)-In2009,43%receivedabDMARD-34%wereonbothnbDMARDandbDMARD-40%weretreatedwithonlynbDMARDsThemostcommonlyusednbDMARDsin2009-methotrexate(49%),hydroxychloroquine(30%),leflunomide(13%)andsulfasalazine(7%).themostcommonlyusedbDMARDin2009-Etanercept(20%),infliximab(10%),adalimumab(9%)andabatacept(6%)Useoforalsteroidswascommon(40%-50%)andremainedsimilarthroughoutthestudyperiod.CONCLUSION:TherehasbeenasignificantincreaseintheuseofDMARDsforRAoverthepasttwodecades.However,15%oftheindividualswithaclinicaldiagnosisofRAwerenotreceivingDMARDsin2009.第10页/共52页HCQ与MTX联用可增强MTX的疗效前瞻性研究，共纳入既往未接受过传统DMARD治疗的早期RA患者74例，治疗3个月后评价DAS28评分的改变。Dissanayake

T,etal.

2011EULAR-DAS28评分MTXMTX+HCQ-1.31-2.24P=0.003第11页/共52页HCQ联用MTX治疗提高MTX的血药浓度TheJournalofRheumatology.2002;29(10):2077-2083AUCng/ml第12页/共52页HCQ联合MTX治疗可降低MTX的肝毒性Aspirin,hydroxychloroquine,andhepaticenzymeabnormalitieswithmethotrexateinrheumatoidarthritis.ArthritisRheum.1990;33(11):1611-9.P=0.02第13页/共52页药代学参数（平均值）MTX(15mg片剂)MTX(15mg片剂)+HCQ(200mg片剂)P值血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-∞,ng/ml）177526950.005峰浓度（Cmax，ng/ml）3512920.025峰时(tmax，h)1.611.930.072联用HCQ可影响MTX的药代动力学指标TheJournalofRheumatology.2002;29(10):2077-2083MTX+HCQ联合用药增加MTX的AUC，延长tmax——增强MTX的疗效MTX+HCQ联合用药降低MTX的Cmax——减轻MTX急性肝损伤第14页/共52页MTX+HCQ二联方案是RA的基础用药方案第15页/共52页MTX+HCQ+SSZ联合第16页/共52页O'DellJR,etal.ArthritisRheum.2002;46(5):1164-70.三药联合治疗RA的疗效明显好于MTX+SSZ，略好于MTX+赛能随着时间的变化，赛能+MTX+SSZ组中ACR20%反应的患者比例最高，然后依次是赛能+MTX组，MTX+SSZ组，P=0.006ACR20%反应的患者比例1009080706050402006121824ACR20%反应的患者比例（%）P=0.006MTX+SSZMTX+HCQMTX+HCQ+SSZ第17页/共52页自2003年起美国退伍军人事务局RA（VRRA）登记处的数据以及自1998年起美国退伍军人事务局药物获益管理数据库的相关数据，比较MTX+HCQ+SASP联合治疗和MTX联合TNFb治疗RA的疗效比较。

前瞻性队列研究（90天，DAS评分）CannonGW,etal.Responsewithcombinationtherapy——-Methotrexate,Sulfasalazine,andHydroxychlorquine——appearssilimartotheresponsetoMethotrexateandAnti-TumorNecrosisFactorinUSVeteransintheVeteransAffairsRheumatoidArthritisRegistry.Arthritis&Rheumatism.2011;63(10):SupplS164MTX+HCQ+SSZ方案与MTX+TNFb方案的比较第18页/共52页研究结果CannonGW,etal.Responsewithcombinationtherapy——-Methotrexate,Sulfasalazine,andHydroxychlorquine——appearssilimartotheresponsetoMethotrexateandAnti-TumorNecrosisFactorinUSVeteransintheVeteransAffairsRheumatoidArthritisRegistry.Arthritis&Rheumatism.2011;63(10):SupplS16401.02.03.04.05.0治疗90天后患者的DSA28评分3.53.7HCQ+MTX+SSZ（n=56）MTX+TNF（n=74）01.02.03.04.05.0治疗90天后患者的ESR(mm/h)2121HCQ+MTX+SSZ（n=56）MTX+TNF（n=74）第19页/共52页MTX+HCQ+SSZ联合治疗对疾病活动度的疗效与MTX+TNFb无差异。研究结论CannonGW,etal.Responsewithcombinationtherapy——-Methotrexate,Sulfasalazine,andHydroxychlorquine——appearssilimartotheresponsetoMethotrexateandAnti-TumorNecrosisFactorinUSVeteransintheVeteransAffairsRheumatoidArthritisRegistry.Arthritis&Rheumatism.2011;63(10):SupplS164观察时间太短没有影像学数据第20页/共52页第21页/共52页第22页/共52页第23页/共52页影像学没有差异第24页/共52页副作用相当第25页/共52页疗效肯定长期使用安全性好带来额外益处价格低廉，性价比高羟氯喹在类风湿关节炎治疗中的地位第26页/共52页风湿科回头率最高的药物之一说明书中副作用越多的药物往往越安全羟氯喹是最安全的抗风湿药物之一第27页/共52页羟氯喹因不良反应而停药的比例较低02468101214161820来氟米特（2/15)甲氨蝶呤（9/116)柳氮磺胺吡啶（6/185)氯喹（3/131)羟氯喹（8/444)13.337.763.242.291.8常用DMARDs因不良反应而停药的患者比例（%MittalN,etal.RheumatolInt.2012;32(3):743-748选取确诊为RA的1000例连续患者，这些患者均符合ACR的诊断标准，随访至少6个月且处方了DMARDs。分析初始治疗6个月内各种DMARDs的不良反应及因不良反应而停药的患者比例。第28页/共52页剂量日>400mg或日6.5mg/kg疗程5-8年以上者CQ

>HCQ年龄>65岁安全性：1538例服用HCQ发生的眼毒性ACR

2010,62(6):775-784第29页/共52页羟氯喹与氯喹在眼组织的代谢差异羟氯喹不易通过血-视网膜屏障羟氯喹在眼组织中半衰期短于氯喹

氯喹在眼组织中浓度降低速度是15天降低19％，相当于在眼组织的半衰期大于50天。羟氯喹在眼组织中浓度降低速度是15天降低32％，相当于在眼组织的半衰期是29天。EvanW.ETAL,ToxicologyappliedPharmacology,1965,7,627-36第30页/共52页羟氯喹视网膜病变发生率接近正常4643例应用羟氯喹病人研究发现：视力丧失发生率非常低，每1000病人年0.3-0.4。与不服用羟基氯喹组无差异。2003年美国ACR第67届年会第1741论文第31页/共52页视网膜病变危险因素Michael.Et.lRecommendationsonScreeningforChloroquineAndHydroxychloroquineRetinopathy,AReportbytheAmerican.AcademyofOphthalmology,Ophthalmol.109:7;1377-82;2002第32页/共52页ACR/美国眼科学会HCQ监测指南(2011更新)基线及用药后一年内需做视网膜检查、视野及其他试验：多灶视网膜电图（multifocalelectroretinogram，mfERG）眼光谱连续断层摄影术spectraldomainopticalcoherencetomography(SD-OCT)眼底荧光自显影图fundusautofluorescence(FAF)前5年可以最短6个月随访1次，也可根据年龄、肝肾功能、体重、是否伴有视网膜疾病、治疗时间和累积剂量延长随访时间,无风险者可不查5年以后,建议每年随访1次，眼底病变常发生在剂量>5mg/kg/day，累积剂量1000g，用药5~7年以上者早期是可逆性的，mfERG可以发现早期病变，而仅做眼底检查只能发现晚期病变。第33页/共52页羟氯喹说明书中有关妊娠的描述老版纷乐：妊娠和哺乳期妇女禁用赛能和新版纷乐：羟氯喹可通过胎盘。有关羟氯喹在妊娠期的应用资料有限。应该指出的是，治疗剂量中的4-氨基喹啉与中枢神经系统损害有关，包括耳毒性（听觉和前庭毒性、先天性耳聋）、视网膜出血和视网膜色素沉着。所以，妊娠期妇女应避免应用羟氯喹，除非根据医生的评估潜在治疗益处大于潜在风险时方可应用。哺乳期妇女应慎用羟氯喹，因为在母乳中可分泌有少量的羟氯喹，并且已知婴儿对4-氨基喹啉的毒性作用非常敏感。第34页/共52页当病情复发或加重时，可用的药物有羟氯喹、柳氮磺吡啶（需补充叶酸）、硫唑嘌啉（剂量应该低于2mg/kg.d）

、环孢素A等。妊娠前应停用的药物有甲氨喋呤、来氟米特、利妥昔单抗、阿巴西普等，但不同的药物停药时间不同。妊娠期间RA的药物治疗必须个体化（根据患者病情活动情况等而量身定制）。

OstensenM,FörgerF.ManagementofRAmedicationsinpregnantpatients.NatRevRheumatol.2009;5(7):382-390RA患者妊娠期的药物选用第35页/共52页氯喹、羟基氯喹与妊娠第36页/共52页临床体会

妊娠分类C：在动物的研究中证实对胎儿有副反应(致畸或使胚胎致死或其他)，但在妇女中无对照组或在妇女和动物研究中无可以利用的资料。药物仅在权衡对胎儿的利大于弊时给予推荐在妊娠期继续使用羟氯喹，在妊娠期如果停用羟氯喹会增加疾病活动程度和复发的风险不建议未用羟氯喹的患者加用羟氯喹ClowseME，etal．ArthritisRheum.2006;54(11)：3640-3647第37页/共52页疗效肯定长期使用安全性好带来额外益处价格低廉，性价比高羟氯喹在类风湿关节炎治疗中的地位第38页/共52页羟氯喹作用机制抑制T和B细胞受体的钙信号干扰溶酶体蛋白水解酸化吸收和阻挡紫外线光对皮肤的损伤抑制抗原提呈抑制Toll样受体信号抑制巨噬细胞产生细胞因子结合和稳定DNA抑制磷脂酶A2，从而拮抗前列腺素的作用Ben-Zvi,I.etal.Hydroxychloroquine:FromMalariatoAutoimmunity.ClinRevAllergyImmunol,2011.第39页/共52页其他作用Ben-Zvi,I.etal.Hydroxychloroquine:FromMalariatoAutoimmunity.ClinRevAllergyImmunol,2011.第40页/共52页近期研究抗血管新生作用(ClinExpDerm2009;34:570)拮抗单核巨噬细胞TNF-alpha,IL1-beta,IL-6(BrJDerm2008;159:1124)阻断MMPandTIMP-1(Lupus2010;19:683-688)通过活化Caspase3增加RA滑膜细胞凋亡(ClinExpImmunol2006;144:503)阻断TLR-7and-9活化(ArthritisRheum2006;54:3068)最新，HCQ抑制Toll受体信号,一个最具亮点的新的重要作用，可能是HCQ对很多自身免疫病具有作用的原因。第41页/共52页仍在研究中……HCQ改善痛风患者血尿酸及血脂HCQ改善SLE的骨质疏松额外益处：第42页/共52页研究目的：阐明服用HCQ是否可以降低RA患者的糖尿病发生风险

HCQ治疗与RA患者的糖尿病发生风险JAMA.2007；298(2):187-193HCQ降低RA患者的糖尿病发生风险第43页/共52页

研究设计RA患者

(均未诊断过糖尿病或经过相关治疗，n=4905)观察糖尿病