缺血性脑血管病的抗栓治疗

缺血性脑血管病的抗栓治疗第1页/共60页亚太地区脑卒中发生率127.6105.997.372.668.465.557.056.343.242.441.039.931.0020406080100120140ChinaJapan

SouthKoreaVietnamMyanmarLaosIndonesiaUSACambodiaMalaysiaSingaporeThailandPhilippinesIncidenceper100,000Reference:AtlasofHeartDiseaseandStroke.MacKayJandMensahG.2004.Geneva.WHO.Figuresarenotage-adjusted.Allagesincluded第2页/共60页中国3个城市的卒中发病率我国是全球卒中大国Stroke.2006;37:63-68.年龄校正的发病率（/10万人年）我国每年新发脑卒中200万人

，卒中死亡人数165万人每年因卒中死亡的人数（万）WorldHealthOrganization.AtlasofHeartDiseaseandStroke.3个国家每年卒中死亡人数13576.1150020406080100120140160北京上海长沙0165775120406080100120140160180中国印度俄罗斯第3页/共60页2007年脑卒中发生率以每年8.7%的速度增加亚太NO12020年脑卒中280万脑卒中达370万8.7%/年2008国际“卒中”杂志上发表的中国-MONICA调查结果

第4页/共60页ZhuChen,TheThirdNationalSurveyonthecauseofdeath.MinistryofHealth,People‘sRepublicofChina.PekingUnionMedicalUniversityPress2008中国死因顺位恶性肿瘤第5页/共60页O'DonnellMJ,etal.Lancet.2010;376(9735):112-23.人群归因风险比(%)危险因素2007.3.1日至2010.4.23在22个国家进行的

INTERSTROKE（首次急性卒中且症状发生5d之内且住院72h之内）患者）研究显示：10个高危因素可解释90%的卒中风险高血压“人群归因风险比”高达34.6%,为卒中首要危险因素卒中的人群归因危险度分析第6页/共60页

~30%原发性脑出血~70%缺血性卒中Intracranialsmall

vesseldisease25-35%Cardiacsource

ofembolism20%Rarecauses5%Atherothromboembolism40-50%亚洲人群的卒中类型LiuM,etal.StrokeinChina.LancetNeurology2007;6:456-64Jiangetal.,Stroke2006;37:63-8.Zhangetal,Stroke2003;34:2091-6Yangetal;CerebrovascDis2004;17:303-13.第7页/共60页缺血性脑卒中急性期死亡率高19%BrJCardiol.2002;9(2):103-105.7天1个月12%19%死亡率（%）卒中后时间02468101214161820脑梗死急性期死亡率很高，卒中发作后7天的死亡率是12％，1个月的死亡率高达19％,卒中首次发作后30天的卒中复发率是2－3％，6个月的复发率是9％，1年的复发率是10－16％。是普通人群的9倍，是同年龄和性别人群的15倍第8页/共60页1.研究背景中国城市急诊卒中登记研究与加拿大卒中登记的比较第9页/共60页TIA或小卒中后卒中的复发危险

BMJ2004;328:326-328第10页/共60页第11页/共60页第12页/共60页第13页/共60页第14页/共60页第15页/共60页BMJ2000:320:692-696第16页/共60页第17页/共60页临床试验研究证明卒中是可以预防的(下降80%)二级预防可减少卒中复发的风险(下降50%)危险因素越多则受益越多预防是cost-effective卒中预防靠系统而非新技术（AntihypertensivesStatinsAntiplatelet）第18页/共60页内容卒中的危害和防控抗栓治疗基本方法抗血小板治疗在缺血性卒中预防和治疗中的地位第19页/共60页抗栓治疗溶栓治疗抗凝治疗抗血小板治疗降纤治疗器械取栓第20页/共60页第一代溶栓药链激酶（streptokinase,SK）尿激酶（urokinase,UK）第二代溶栓药

r-tPA

单链尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活剂（singlechainurokinasetype

plasmogenactivator,scuPA）溶栓药物

第21页/共60页2013年AHA/ASA急性脑卒中早期治疗指南-溶栓1.建议给能在缺血性卒中发病3h内给予治疗的入选患者应用静脉rtPA治疗（0.9mg/kg，最大剂量90mg）（I类，证据水平A）。2.适合静脉rtPA溶栓的患者，其治疗获益有时间依赖性，治疗应尽快开始。到院-用药时间（团注给药时间）应在60分钟内（I类，证据水平A）。（新建议）3.建议给予适合且能在卒中后3～4.5小时之间用药的患者以静脉rtPA治疗（0.9mg/kg，最大剂量90mg）（I类，证据水平B）。这段时间内溶栓治疗的入选标准与3小时时间窗治疗相似，加上以下排除标准：患者年龄＞80岁、口服抗凝剂且无论国际标准化比值（INR）如何、基线NIHSS评分﹥25、影像显示缺血损伤累及超过1/3的大脑中动脉供血区，或既有卒中史又有糖尿病史。（对2009年静脉rtPA指南有修订）第22页/共60页4如果患者适于静脉rtPA治疗，应给予静脉rtPA，即使正在考虑动脉溶栓（Ⅰ类，证据水平A）。（与以前的指南相同）5.动脉内溶栓可以用于仔细选择的患者，这些患者有大脑中动脉闭塞引起的严重卒中，病程＜6h，某些方面不适于静脉rtPA治疗（I类，证据水平B）。动脉内溶栓的最佳剂量尚不确定，FDA尚未批准rtPA用于动脉溶栓。（对以前的指南有修订）6.如同静脉溶栓那样，动脉溶栓从症状出现到再灌注的时间越短，临床结局越好。应当尽量减少用药前的延误（I类，证据水平B）。（新建议）第23页/共60页抗凝治疗肝素、低分子肝素维生素K拮抗剂（华法林）阿加曲班（达贝）达比加群酯利伐沙斑（拜瑞妥）第24页/共60页第25页/共60页第26页/共60页AF者的危险分级分级AFI/ACCPSPAFⅢ表现年发生率%表现年发生率%高HTN,DM,TIA,卒中,CAD,心衰，65岁6SP＞160,IVD,TIA，卒中,女性75岁6中2HTN,无其他因素3低无高中度危险1无高中度危险1CHADS评分充血心衰

1高血压

175岁以上

1糖尿病

1卒中症状或TIA 2

N

CHAD2评分患者卒中调整年卒中发生率(95%CI)012021.9(1.2-3.0)1463172.8(2.0-3.8)2523234.0(3.1-5.1)3337255.9(4.6-7.3)4220198.5(6.3-11.1)565612.5(8.2-17.5)65218.2(10.5-27.4)房颤患者卒中一级预防时，一般推荐当CHADS2评分大于或等于2分（高危）时，推荐口服华法林抗凝治疗，中危（CHADS2评分=1）时，推荐ASA或华法林，低危（CHADS2评分=0）时，推荐ASA。第27页/共60页2013年AHA/ASA急性脑卒中早期治疗指南-抗凝治疗建议1.目前，阿加曲班或其他凝血酶抑制剂治疗急性缺血性卒中的有用性尚不明确（Ⅱb类，证据水平B）。这些药物应当在临床试验中使用。（新建议）2.紧急抗凝用于缺血性卒中同侧颈内动脉严重狭窄患者的有用性尚不明确（Ⅱb类，证据水平B）。（新建议）3.治疗急性缺血性卒中患者，不建议将紧急抗凝用于预防早期复发性卒中、阻止神经症状恶化或改善结局（Ⅲ类，证据水平A）。如果进一步的数据表明极早期静脉内给予抗凝剂治疗继发于大动脉血栓形成或心源性栓塞的梗塞患者有效，这一建议还会改变。如果患者适合静脉溶栓，不应该用紧急抗凝代替静脉溶栓（Ⅲ类，证据水平A）。（与以前的指南相同）4.不建议将紧急抗凝用于中度到重度卒中的患者，因为它增加严重颅内出血并发症的风险（Ⅲ类，证据水平A）。（与以前的指南相同）5.不建议在静脉rtPA后24h内开始抗凝治疗（Ⅲ类，证据水平B）。（与以前的指南相同）第28页/共60页心源性栓塞的抗栓治疗——心源性栓塞病因抗栓药物房颤能接受抗凝推荐华法林：目标剂量：INR:2.0~3.0不能接受抗凝推荐抗血小板药物：氯吡格雷+阿司匹林使用华法林者需经常检查INR并调整华法林剂量大多数指南建议：第29页/共60页内容卒中的危害和防控抗栓治疗基本方法抗血小板治疗在缺血性卒中预防和治疗中的地位第30页/共60页抗血小板治疗阿司匹林(环氧化酶抑制剂)氯吡格雷（ADP受体拮抗剂）双嘧达莫（磷酸二酯酶抑制剂）西洛他唑（磷酸二酯酶抑制剂）糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂（阿昔单抗）5-羟色胺受体选择性拮抗剂（沙格雷酯）抗血小板药物是卒中二级预防的主要药物，可使TIA或非心源性缺血性卒中再发风险降低11-15%，出血是主要并发症（ASA为每年1%，双联抗血小板为2%）第31页/共60页

阿司匹林治疗急性缺血性卒中这两项研究奠定了阿司匹林在缺血性卒中急性期治疗中的循证医学地位1997年Lancet上发表了两项大型随机临床对照研究——国际卒中试验（IST试验）和中国急性卒中试验（CAST试验）第32页/共60页阿司匹林治疗急性缺血性卒中

InternationalStrokeTrial

国际卒中研究（IST）IST在36个国家的467家医院19435例发病48小时内的缺血性卒中患者随机接受阿司匹林300mg/dX14天安慰剂主要终点14天死亡、6个月死亡或残疾ChineseAcuteStrokeTrial

中国急性卒中研究（CAST）中国413家医院,21106例发病48小时内的缺血性卒中患者随机接受阿司匹林160mg/dX4周安慰剂主要终点4周治疗期内死亡、出院时死亡或残疾InternationalStrokeTrialCollaborativeGroup,Lancet1997;349;1569-81CAST(ChineseAcuteStrokeTrial)CollaborativeGroup,Lancet1997;349;1641-49第33页/共60页脑梗死复发率非梗死死亡全因死亡卒中或死亡事件发生率（%）012345678910阿司匹林对照组CAST中国急性脑梗死研究：21106例起病48hrs内脑梗死患者，ASA160mg/dvsPlac.×4WsIST国际脑梗死研究：36国家，413医院，19435例起病48hrs内脑梗死患者，ASA300mg/dvsPlac.×14days获益/1000

74

59

P<0.0000010.050.050.05阿司匹林显著降低急性期死亡率及梗死复发率IST/CAST

荟萃分析第34页/共60页缺血性卒中急性期足量应用阿司匹林

卒中再发风险CAST试验阿司匹林160mg/dIST试验阿司匹林300mg/d28.2%23.8%卒中再发风险Lancet.1997;349:1569-81.Lancet.1997;349:1641-49.卒中急性期阿司匹林应用剂量：300mg/d

第35页/共60页缺血性卒中急性期早期应用阿司匹林

CASTCollaborativeGroup.Lancet1997;349:1641–9.脑梗死首次发生后6小时内使用阿司匹林获益最多使事件发生率下降36%始发症状距治疗时间（小时）CAST中国急性脑梗死研究IST国际脑梗死研究事件发生率（%）0-10-20-30-40-500-67-1213-2425-48第36页/共60页2013年AHA/ASA急性脑卒中早期治疗指南1.推荐在卒中后24~48h内，口服阿司匹林（初始剂量为325mg）治疗大多数患者（I类，证据水平A）。（与以前的指南相同）2.氯吡格雷治疗急性缺血性卒中的有用性尚不肯定（Ⅱb类，证据水平C）。需要进一步的研究验证紧急使用氯吡格雷治疗急性卒中的有用性。（对以前的指南有修订）3.静脉替罗非班和依替巴肽的有效性尚不肯定，这些药物应当在临床试验中使用（Ⅱb类，证据水平C）。（新建议）4.不建议用阿司匹林代替卒中其他急性干预措施，包括静脉rtPA（Ⅲ类，证据水平B）。（与以前的指南相同）5.不建议用抑制糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的其他静脉抗血小板药物（Ⅲ类，证据水平B）。（对以前的指南有修订）。需要进一步的研究验证紧急使用这些药物治疗急性卒中的有用性。6.不建议用阿司匹林（或其他抗血小板药）作为静脉溶栓治疗24h内的辅助治疗（Ⅲ类，证据水平C）。（对以前的指南有修订）第37页/共60页TIA和小卒中患者早期卒中复发危险ABCD2：0-7

分级：0-3（低危）、4-5（中危）、6-7/DWI（+）高危

TIA首次发作后两天内发生卒中的危险性分别为：总分小于4分的患者，卒中风险为1%，总分4或者5分的患者，卒中风险为4.1%；总分6或者7分的患者，卒中风险为8.1%。危险因素评分Age年龄大于601Bloodpressure血压>140/90mmHg1Clinicalfeatures偏瘫构音障碍

21Durationsofsymptoms10-59分钟

60分钟以上12Diabetes糖尿病1第38页/共60页ATC2009荟萃分析——阿司匹林明显降低缺血性脑卒中发生率Lancet2009;373:1849–602009年5月30日，Lancet上发表了ATC2009荟萃分析：共入选16个二级预防试验，17000例高危患者。共统计43000人年数、3306个严重的血管事件缺血性脑卒中男性女性总计0.73（0.50-1.06）0.91（0.52-1.57）0.78（0.61-0.99）0.500.751.01.251.5951234553140176P=0.04事件（发生率/年）阿司匹林组安慰剂组每年事件发生比率阿司匹林：安慰剂阿司匹林组更佳阿司匹林组更差抗血小板治疗预防高危患者死亡、心肌梗死及卒中的随机临床试验的协作荟萃分析第39页/共60页最佳剂量——75-150mg/d

-32%阿司匹林剂量(mg/d)血管事件风险降低比例%BMJ.2002;324:71-86P<0.0001

500-1500160-32575-150<75

0-5-10-15-20-25-30-35小剂量阿司匹林防治心脑血管事件效果最佳抗血小板治疗预防高危患者死亡、心肌梗死及卒中的随机临床试验的协作荟萃分析2002ATT荟萃分析结论第40页/共60页1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–1339.2.AntiplateletTrialists'Collaboration.BMJ2002;324:71–86.累积事件发生率(心肌梗死,缺血性卒中或血管性死亡)随访月数8.7%*

相对风险降低04812160369121518212427303336累积事件发生率(%)p=0.043氯吡格雷

(n=9,599)*意向治疗分析ASA

(n=9,586)CAPRIE研究:首次证明预防缺血性血管事件氯吡格雷比阿司匹林更有效第41页/共60页研究卒中亚组分析

氯吡格雷疗效并不优于阿司匹林CAPRIE亚组分析脑卒中心肌梗死其他血管源性死亡总事件事件年发生率P脑卒中非致死性致死性非致死性致死性氯吡格雷298173311744337.15%0.26阿司匹林322163714724617.71%氯吡格雷n=5979阿司匹林n=6064Lancet.1996;348:1329CAPRIE第42页/共60页CAPRIE亚组研究人群危险降低/增高P值卒中患者7.3%0.26氯吡格雷(nyrs=6054*)阿司匹林(nyrs=5979)心梗患者3.7%0.66氯吡格雷(nyrs=5787)阿司匹林(nyrs=5843)PAD患者23.8%0.0028氯吡格雷(nyrs=5795)阿司匹林(nyrs=5797)全部患者8.7%0.042氯吡格雷(nyrs=17636)阿司匹林(nyrs=17519)*nysr为危险患者年Lancet1996;348:1329–39.第43页/共60页ESRS：0-3分低危，4-6分中危，7-9分极高危氯吡格雷与阿司匹林相比用于缺血事件高危患者试验,CAPRIE）评分量表3～6分者，年卒中复发风险为7％～9％，7分及以上者，年卒中复发风险达11％第44页/共60页阿司匹林与氯吡格雷出血风险无差异CAPRIE：氯吡格雷与阿司匹林预防缺血性事件比较研究（N=19185）AmJCardiol.2002;90(7):760-762.发生率(%)P=NSP=NS9.30.49.30.60510任何出血颅内出血氯吡格雷（75mg/d)阿司匹林(325mg/d)第45页/共60页0.20.5125利于阿司匹林利于氯吡格雷副作用RR(95%CI)任何出血1.00(0.92-1.09)任何消化道出血1.34(1.11-1.61)致命颅内出血1.00(0.50-2.00)非消化道/非颅内大出血0.73(0.49-1.09)消化不良1.18(1.05-1.32)腹泻0.75(0.65-0.87)便秘1.39(1.18-1.65)皮疹0.77(0.68-0.86)N=19185,ASA325mg/dvs.CLO75mg/d,1-3yrs阿司匹林325mg/dvs.氯吡格雷75mg/d阿司匹林与氯吡格雷不良反应荟萃分析TheAmericanJournalofMedicine.2006;119:624-638.第46页/共60页Multicenter,randomized,placebo-controlledtrialEnrollment:2000-2002Setting:507stroke/neurologycentersin28countriesAnalysis:Intention-to-treatMeanfollow-up:18monthsN=7,599patientswithrecentstrokeand≥1additionalCVriskfactorAspirinplusclopidogrel(n=3,797)Clopidogrel(n=3,802)Primaryoutcome:Firstoccurrenceofischemicstroke,MI,CVdeath,orhospitalizationforacuteischemicevent

Lancet.2004.364(9431):331-337.第47页/共60页InclusionCriteriaIschemicstroke/TIAinprior3months≥1riskfactorsinpast3years:IschemicstrokeMIAnginapectorisDiabetesmellitusSymptomaticPADExclusionCriteriaAge<40yearsSeverecomorbidconditionsIncreasedriskofbleedingScheduledformajorsurgeryorvascularsurgeryContraindicationsforaspirinorclopidogrelInterventionsaspirin(75mg)plusclopidogrel(75mg)dailyorclopidogrel(75mg)plusmatchingplaceboLancet.2004.364(9431):331-337.第48页/共60页第49页/共60页ClopidogrelwithAspirininAcuteMinor

StrokeorTransientIschemicAttack第50页/共60页第51页/共60页PRoFESS：预防再次缺血性卒中的用药方案国际上最大规模预防再次缺血性卒中的研究，35国家，695家医院N=20,33222×2析因设计研究对象：缺血性卒中患者75mg氯吡格雷+替米沙坦80mg200mg

ER-DP+25mgASAbid+替米沙坦80mg75mg氯吡格雷+安慰剂35国家696分中心主要终点：复发性卒中200mg

ER-DP+25mgASAbid+安慰剂平均随访2.5年注：ASA=阿司匹林ER-DP=缓释双嘧达莫Clopidogrel=氯吡格雷第52页/共60页缺血性卒中、MI、或血管性死亡注：aCox模型的协变量为年龄、ACEI类药物使用的基线资料、改良Rankin评分、糖尿病基线资料。ASA=阿司匹林ER-DP=缓释双嘧达莫Clopidogrel=氯吡格雷时间（年）—从随机开始终点事件累积风险率

ASA+ER-DPClopidogrelHRa95%CIPvalue1333(13.1%)1333(13.1%)0.990.92-1.070.83No.atriskASA+ER-DP10,1819669937090716896437022971043Clopidogrel10,1519651932090506855437122881014氯吡格雷阿司匹林+双嘧达莫第53页/共60页PRoFESS:主要安全终点与氯吡格雷组比较，ASA+ER-D