缺血再灌注临床

缺血再灌注临床第1页/共39页1９５５年，Sewell结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎，恢复血流，动物室颤而死亡简史认识就从这简单现象开始第2页/共39页１９６０年，第一次提出心肌再灌注损伤的概念

在心肌缺血恢复血流后，缺血心肌的损伤反而加重第3页/共39页１９6７年，Bulkley和Hutchins发现冠脉搭桥血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死１９８１年，Greenberg等证实猫小肠缺血3小时后再灌注时，粘膜损伤更严重第4页/共39页

缺血-再灌注损伤概念：在缺血的基础上恢复血流后，组织器官的损伤反而加重的现象。从实践到理论地总结第5页/共39页缺血-再灌注损伤特点：

1.可逆损伤不可逆损伤

2.具有器官普遍性

“钙反常”（calciumparadox)

“氧反常”（oxygenparadox)

“pH反常”（pHparadox)第6页/共39页第一节原因和条件

一原因

先缺血，后复灌二条件

1缺血时间

2侧支循环

3需氧程度

4再灌注条件第7页/共39页临床：

休克、DIC微循环再通冠脉解痉、各种动脉搭桥术心脑血管栓塞再通（溶栓治疗、自然再通）心肺手术体外循环后心肺复苏断肢再植、器官移植血供恢复等第8页/共39页第二节发生机制

自由基的作用钙超载白细胞的作用第9页/共39页一、自由基的作用O2第10页/共39页（一）自由基概念和类型

自由基——外层轨道上具有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称1.氧自由基2.脂性自由基3.其他第11页/共39页

1.氧自由基(oxygenfreeradical,OFR)由氧诱发的自由基种类：超氧阴离子（O·-2）

羟自由基（OH·）

氧自由基

H2O2、单线态氧（1O2）活性氧第12页/共39页2.脂性自由基：

氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后生成的中间产物

种类：烷自由基（L·）烷氧自由基（LO·）烷过氧自由基（LOO·）3.其它:Cl·、CH3·

、NO·第13页/共39页（二）自由基的代谢

生理情况下，98％氧接受4个电子还原成水，同时释放能量，仅有1－2％的氧经单电子还原成自由基。第14页/共39页

氧自由基的清除

（1）低分子清除剂

胞浆：还原型辅酶Ⅱ细胞内外水相：半胱氨酸、VitC、谷胱甘肽细胞脂质：VitE、VitA第15页/共39页（2）酶性清除剂

过氧化氢酶(CAT)过氧化物酶（H2O2）超氧化物歧化酶MnSODCuZnSOD第16页/共39页（三）缺血-再灌注时氧自由基生成增多的机制第17页/共39页

1黄嘌呤氧化酶增多（血管内皮源性）

黄嘌呤氧化酶(XO)10%

黄嘌呤脱氢酶(XD)90%

Ca2+依赖性蛋白水解酶

第18页/共39页

缺血:

ATP被消耗次黄嘌呤堆积

再灌注:

(1)钙超载→蛋白酶激活

（2）恢复供氧

黄嘌呤

+

O·-2+H2O2O·-2+H2O2

+尿酸

O2O2OH·XO在OFR形成中作用XO

XD第19页/共39页2.中性粒细胞激活（白细胞源性）NADH(I)NADPH(II)+O2NADPH氧化酶H++O-2·+H2O2NADH氧化酶C3,LTB4激活中粒己糖旁路活化呼吸爆发第20页/共39页3.线粒体功能障碍缺氧ATP线粒体Ca2+细胞色素氧化酶功能抑制氧单电子还原氧自由基含Mn的SOD第21页/共39页缺血,缺氧激活交感-肾上腺髓质系统儿茶酚胺单胺氧化酶氧自由基4.儿茶酚胺自身氧化途径第22页/共39页（四）自由基的损伤机制1.膜脂质过氧化（1）膜脂质微环境改变（2）膜蛋白功能受抑（3）促花生四烯酸代谢（4）线粒体膜：ATP生成障碍第23页/共39页蛋白质断裂蛋白质-蛋白质交联-S-S-CH3-S-脂质-脂质交联O二硫交联脂质-蛋白质交联氨基酸氧化OHHO脂肪酸氧化OHHO从氧化的脂肪酸释出的丙二醛MDA第24页/共39页自由基可使蛋白质分子中（酶）半胱氨酸的－SH（巯基）被氧化为二硫键。氨基酸残基氧化，形成二聚体或更大的聚合物，直接损伤蛋白质。2、抑制蛋白质的功能第25页/共39页3.破坏染色体及核酸80%由OH所致碱基羟化或DNA断裂，导致染色体畸变或细胞死亡。第26页/共39页二、钙超载Na+-Ca2+载体Ca2+BPrMtSRCa2+

Ca2+

——细胞内钙积聚Ca2+泵Ca2+Ca2+第27页/共39页(一)钙超载的机制钙超载：各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象。

1.

Na+-Ca2+异常交换

胞内Na+↑、H+↑、NE-1R-PLC-PKC2.生物膜损伤，通透性↑↑

疏松、膜磷脂降解、OFR第28页/共39页

1、Na+／Ca2+交换异常1）细胞内高Na+对Na+／Ca2+交换蛋白的直接激活2）细胞内高H+对Na+／Ca2+交换蛋白的间接激活缺血ATP钠泵活性[Na+]i酸中毒再灌注组织间隙H+↓细胞内H+仍高(+)Na+-H+交换(+)Na+-Ca2+蛋白胞内钙↑第29页/共39页与Gqα结合PLCβ磷脂酶肌醇（PIP2）三磷酸肌醇（IP3）甘油二酯（DG）肌浆网上的IP3操纵的钙通道开放释放钙离子α1肾上腺素能受体缺血

蛋白激酶C活化细胞膜Na+/H+交换蛋白活化Na+／Ca2+交换蛋白3）蛋白激酶C活化对Na+／Ca2+交换蛋白的间接激活第30页/共39页2.生物膜损伤致细胞内钙超载(1)细胞膜损伤无钙液膜外板与糖被膜分离Ca2+(+)磷脂酶膜磷脂降解自由基膜脂质过氧化(2)线粒体及肌浆网损伤线粒体和SR释放Ca2+钙泵能量不足膜通透性(3)ATP产生第31页/共39页（二）钙超载引起损伤的机制1.线粒体功能障碍→ATP生成↓

2.激活膜磷脂酶→生物膜损害

3.引起心律失常

4.促进氧自由基生成

5.使肌原纤维挛缩，断裂，细胞破坏

第32页/共39页三白细胞的作用（一）再灌注时白细胞激活1、再灌注时中性粒细胞和血管内皮细胞表达粘附分子增加，加剧了缺血组织内白细胞聚集和激活。2、趋化因子释放增加：激活中性粒细胞可释放具有趋化作用的炎症介质，如白三烯。再灌注时可使细胞膜磷脂降解释放促大量趋化因子，如白三烯（LTs）、血小板活化因子（PAF）、补体和激肽等。第33页/共39页（二）中性粒细胞介导的再灌注损伤

1、微血管损伤

1)微血管内血液流变学改变：中性粒细胞与血管内皮细胞粘附；血小板沉积；红细胞聚集。

2)微血管口径的改变：血管内皮肿胀及中性粒细胞与血管内皮细胞粘附均可造成管腔狭窄。

3）微血管通透性增高

引发水肿，其机制可能与白细胞释放的某些炎症介质有关。第34页/共39页无复流现象

结扎犬的冠状动脉造成局部心肌缺血后，再打开结扎的动脉，使血流重新开放，缺血区并不能得到充分的灌注，而成为无功能的管道，故称此现象为无复流或无再灌注现象。第35页/共39页第三节机体的变化

第36页/共39页一、心脏（一）心功能变化-心舒缩功能↓

（二）心电变化-再灌注性心律失常

（三）心肌能量代谢变化

（四）心肌超微结构变化心肌顿抑：心肌并未因缺血发生不可逆损伤，但在再灌注血流已恢复或基本恢复正常后一定时间内心肌出现的可逆性收缩功能降低的现象。第37页/共39页1.尽早恢复血流