重症急性胰腺炎发病机制研究进展专业知识讲座

重症急性胰腺炎发病机制研究进展温州医学院从属第一医院肝胆胰外科周蒙滔重症急性胰腺炎发病机制研究进展专业知识讲座1/45致病危险因子发病机制病理生理重症急性胰腺炎发病机制研究进展专业知识讲座2/45一、致病危险因子1.胆道疾病：引发胆总管末端阻塞或乳头括约肌痉挛，因为“共同信道”存在，使得感染胆汁逆流入胰管，或因为胆胰出口梗阻引发胰管内高压，均可引发胰腺组织直接损伤或腺泡破裂而发生胰腺水肿、出血或坏死，引发急性胰腺炎。2.十二指肠液向胰管内返流：十二指肠乳头邻近部位病变，均可引发十二指肠内压力增高，致使十二指肠液逆流进入胰胆管，其内含肠激肽等物质逐一激活了各种蛋白水解酶和磷脂酶A，从而引发胰腺组织“本身消化”。

重症急性胰腺炎发病机制研究进展专业知识讲座3/45致病危险因子3.暴饮暴食或过分饮酒：刺激胰液分泌增加，增加胰液中胰酶含量，形成小栓子堵塞小胰管；使Oddi括约肌痉挛水肿，形成胰管内高压，造成细小胰管破裂，引发“本身消化”；乙醇被乙醇脱氢酶作用下生成乙醛，后者对胰腺腺泡细胞直接毒性作用极大，故酒精引发胰腺炎比之其它原因引发胰腺炎更为凶险。重症急性胰腺炎发病机制研究进展专业知识讲座4/45致病危险因子4.高脂血症：约20%左右患者有高脂血症，若血脂高于11.3mmol/L极易发生急性胰腺炎；原因：三酰甘油在胰酶作用下生成游离脂肪酸，后者对腺泡有损害作用，是胆源性和酒精性胰腺炎之常见原因。5.高血钙症：高血钙则系甲状旁腺功效亢进所致，钙能诱导胰蛋白酶原激活从而造成胰腺本身破坏。同时高钙也能造成胰管结石阻塞胰管引发胰管内高压或刺激胰液分泌增加。重症急性胰腺炎发病机制研究进展专业知识讲座5/45致病危险因子6.创伤：上腹部钝器伤、穿通伤、手术操作，尤其是经Vater壶腹部操作，如内镜逆行性胆胰管造影（ERCP）和内镜经Vater壶腹胆管取石术等。7.胰腺微循环障碍：低血压、心肺旁路、动脉栓塞、血管炎以及血液粘滞度增高等原因均可造成胰腺微循环障碍造成急性胰腺炎。8.其它原因：胰腺炎致病危险因子还有很多，如饮食、感染、药品、高钙血症、妊娠等等。9.特发性胰腺炎。重症急性胰腺炎发病机制研究进展专业知识讲座6/45二、发病机制开启急性胰腺炎机制：造成胰酶不适时地异常激活胰酶细胞内激活胰酶激活后产生毒性作用病变加重机制：微循环障碍白细胞过分激活继发细菌感染遗传原因可能参加发病机制重症急性胰腺炎发病机制研究进展专业知识讲座7/45

正常情况保持酶原非活化状态机制细胞内大部分消化酶以酶原形式存在酶原颗粒中PH环镜能够维持酶原状态在胰腺实质与胰管之间、胰管与十二指肠之间以及胰管内胰液分泌压与胆道中胆汁分泌压之间存在正常压力梯度，不会发生异常返流Oddi括约肌和胰管括约肌都有抗返流作用重症急性胰腺炎发病机制研究进展专业知识讲座8/45（一）造成胰酶不适时地异常激活机制“共同通道”学说十二指肠液胰管内返流胰管阻塞与胰管内高压致病因子对腺泡细胞直接损伤重症急性胰腺炎发病机制研究进展专业知识讲座9/451.“共同通道”学说最早提出、被多数人接收学说由Opie(1901)首倡：因在尸体解剖时见到壶腹部有结石嵌顿挤压胆囊时可见胆汁反流入胰管内约78%患者存在共同通道病了解剖有时可见结石嵌顿在壶腹部临床上，国内50~70%伴有胆道疾患，且不少发生在胆道疾患急性发作期。重症急性胰腺炎发病机制研究进展专业知识讲座10/45胆胰管共同通道重症急性胰腺炎发病机制研究进展专业知识讲座11/45胆胰管共同通道（2）重症急性胰腺炎发病机制研究进展专业知识讲座12/45

“共同通道”学说

胆石阻塞壶腹部共同通道胆汁逆流入胰管细菌使结合胆汁酸还原成游离胆汁酸激活胰液中酶原胰腺坏死AP

重症急性胰腺炎发病机制研究进展专业知识讲座13/45“共同通道”学说多数情况下显为胆汁逆流结果，但却未必是因结石嵌顿所致：如Schmieden和Sebening(1928)发觉壶腹部有结石者仅4.4%；Kelly(1971)发觉仅5~8%胆石性胰腺炎病例有壶腹部嵌顿结石。重症急性胰腺炎发病机制研究进展专业知识讲座14/45“结石移动”学说Acosta()发觉：36例胆石性胰腺炎，其中34例在急性发作期粪便中找到结石；结石性质与手术时取出胆石完全一致；在粪便中出现结石前可见患者症状好转及血、尿淀粉酶下降。所以推断，“共同通路”说虽属可信，但实际阻塞因子却未必因为结石嵌顿，而多数是因“结石移动”经过壶腹部时引发了乳头括约肌痉挛所致。重症急性胰腺炎发病机制研究进展专业知识讲座15/45

“共同通路”学说还有若干疑问：壶腹部梗阻情况尽管常见，但未必都有急性胰腺炎发生；“共同通路”在解剖上是终生一致，急性胰腺炎在儿童却属罕见；胰腺分泌压高于肝脏分泌压，即使壶腹部有阻塞，胆汁也似难于逆流入胰管；急性胰腺炎时，胰管内发觉胆汁机会并不多，而在胆管内发觉胰液之机会远为常见。重症急性胰腺炎发病机制研究进展专业知识讲座16/45

结石经过甚至嵌顿壶腹部却未必引发胰腺炎原因：(1)胰管直接注入十二指肠，解剖上不存在“共同通路”。(2)80%存在共同通路，其中56%其长度小于5毫米；而普通认为最少应有5毫米长，胆汁才有逆流入胰管机会，不然胆汁将直接排入十二指肠。(3)不论胆汁反流或胰液积滞所造成胰管内压力，必须到达相当高度才能造成胰腺腺泡破裂和胰液外溢，从而引发急性胰腺炎；换言之，胆管结石经过壶腹时停留或嵌顿时间必须相当长久，同时嵌顿又必须相当完全，方能引发急性胰腺炎。（4)普通胆汁逆流也未必能造成急性胰腺炎；因胆石症患者在术中作胆管造影时，有时也可见造影剂进入了胰管，而临床上却并无胰腺炎症状。重症急性胰腺炎发病机制研究进展专业知识讲座17/45看来，胆道结石或蛔虫迟缓经过或嵌顿、暴饮暴食、油腻酗酒所引发乳头括约肌水肿和痉挛，以及反流胆汁性质和压力等．都是急性胰腺炎发病条件(外因)；而共同通路存在、胰管和壶腹部解剖特点，以及机体神经调整障碍，则能够视为发病依据(内因)。发病依据当然是必要，但发病条件也是主要，这能够解释很多胆石症患者不一定并发急性胰腺炎，而急性胰腺炎发生也不单是因为共同通路存在。重症急性胰腺炎发病机制研究进展专业知识讲座18/452.十二指肠液胰管内返流

十二指肠内压力增高十二指肠液向胰管内反流肠激酶等胰液中各种分解蛋白酶和磷脂酶A激活AP十二指肠内压力增高原因:穿透性十二指肠溃疡、十二指肠憩室环状胰腺、十二指肠炎性狭窄胰腺钩突部肿瘤胃大部切除术后输入襻梗阻重症急性胰腺炎发病机制研究进展专业知识讲座19/45胰管内高压胰管显著扩张上皮细胞排列紊乱和腺泡细胞周围屏障功效受损胰管上皮细胞完整性受到破坏富含胰酶胰液进入胰腺组织间隙胰蛋白酶原被胶原酶激活为胰蛋白酶激活磷脂酶A、弹力蛋白酶、糜蛋白酶及胰血管舒张素造成一系列酶性损害及胰腺自我消化。

3.胰管阻塞与胰管内高压重症急性胰腺炎发病机制研究进展专业知识讲座20/45胰管内高压原因：当胰管完全或部分堵塞腺泡细胞连续或过分分泌胰液前述造成“共同通道”阻塞十二指肠液胰管内反流重症急性胰腺炎发病机制研究进展专业知识讲座21/454.致病因子对腺泡细胞直接损伤酒精

乙醛氧自由基损伤胰腺,使腺泡细胞内脂质含量增高，线粒体肿胀和失去内膜，腺泡和胰小管上皮变性、坏死；甘油三脂在胰脂酶作用下生成游离脂肪酸，而游离脂肪酸对腺泡有损伤作用缺氧、高钙血症等均可直接破坏细胞膜、线粒体膜而造成腺泡细胞坏死重症急性胰腺炎发病机制研究进展专业知识讲座22/45（二）胰酶细胞内激活胰酶细胞内激活信号通道还未完全说明与以下原因亲密相关：与胆囊收缩素（CCK）CCK受体(CCK-R)腺泡细胞内游离钙浓度重症急性胰腺炎发病机制研究进展专业知识讲座23/45（三）胰酶激活后毒性作用在局部产生“本身消化”作用：各种蛋白酶和脂肪酶可造成组织细胞坏死，尤其是磷脂酶A可产生含有细胞毒性溶血卵磷脂，后者可溶解破坏细胞膜和线粒体膜脂蛋白结构，致细胞死亡；弹力蛋白酶可破坏血管壁和胰腺导管，使胰腺出血和坏死；胰舒血管素可使血管扩张，通透性增加；脂肪酶将脂肪分解成脂肪酸后，与钙离子结合形成脂肪酸钙（皂化斑）。重症急性胰腺炎发病机制研究进展专业知识讲座24/45全身损害作用：被激活磷脂酶A破坏肺泡表面卵磷脂，使肺泡表面张力改变，产生成人呼吸复窘迫综合症被激活磷脂酶A还可促使组织胺释放，产生循环衰竭。重症急性胰腺炎发病机制研究进展专业知识讲座25/45病变加重机制微循环障碍白细胞过分激活继发感染重症急性胰腺炎发病机制研究进展专业知识讲座26/45微循环障碍参加发病机制证据很多事实证实胰腺微循环障碍与急性胰腺炎发生发展关系亲密：早在1862年，Panum在胰动脉内注射蜡颗粒造成了胰腺缺血坏死动物模型；1962年，Preffer又汇报在胰十二指肠动脉内注射直径8-20um微球诱导出经典胰腺坏死模型；临床上也发觉继发于失血性休克胰腺炎患者。

重症急性胰腺炎发病机制研究进展专业知识讲座27/45病变早期作用胰腺微循环障碍能够诱导出急性胰腺炎模型事实说明胰腺微循环障碍能够开启急性胰腺炎，是急性胰腺炎发病原因之一，但发生率不高；在胰腺炎早期，往往存在微循环障碍，毛细血管先缺血继而血流淤积、毛细血管通透性增加和微血栓形成。试验证实，在牛磺胆酸钠诱导出急性胰腺炎模型早期就出现胰腺小叶间动脉收缩，毛细血管内红细胞流速下降，随即可见灌流增加，提醒缺血再灌注现象存在，在再灌注过程中可见叶间静脉内内白细胞粘附，并聚集成团。

重症急性胰腺炎发病机制研究进展专业知识讲座28/45病变加重中作用更主要是微循环障碍在胰腺炎发展过程中起着加重胰腺炎病变作用。巨噬细胞、中性粒细胞和内皮细胞过分激活引发促炎细胞因子和炎症介质过分释放，是胰腺微循环障碍发生主要机制。急性胰腺炎时血流动力学改变如血液粘滞度增高、红细胞聚集度增加以及红细胞变形能力下降加重了胰腺微循环障碍，促使病情恶化，使得水肿型胰腺炎向坏死性胰腺炎转化。

重症急性胰腺炎发病机制研究进展专业知识讲座29/45胰腺血循环解剖学特点胰腺小叶内动脉与分支之间无吻合存在，属终末动脉，较易受到缺血影响；在血液供给方面，胰岛细胞优于腺泡细胞得到血供；腺泡细胞主要由胰内门静脉系统供血，所以腺泡细胞轻易受到缺血损害。重症急性胰腺炎发病机制研究进展专业知识讲座30/45微循环障碍参加发病机制胰腺组织解剖学特点使得胰腺腺泡细胞轻易受到微循环障碍损伤；胰腺组织低灌注、炎症介质过分释放是引发胰腺微循环障碍主要机制；缺血再灌注参加微循环障碍过程；血流动力学改变加重了微循环障碍发展，最终造成病变恶化。重症急性胰腺炎发病机制研究进展专业知识讲座31/45白细胞过分激活1988年，Rindernecht提出急性胰腺炎“白细胞过分激活学说”，认为胰腺炎致死不是因为胰酶本身消化，而是白细胞过分激活所致。90年代以来，由白细胞过分激活引发过分炎症反应在急性坏死性胰腺炎等危重病中作用受到重视，与感染一起被认为是引发多脏器功效障碍综合症二大主要原因。重症急性胰腺炎发病机制研究进展专业知识讲座32/45SIRS开启胰酶本身消化和早期微血管收缩、缺血再灌注使胰腺组织受损，造成单核细胞、多形核粒细胞从血管内游出；单核-巨噬细胞系统首先被激活，释放出各种细胞因子，如α-TNF、IL-1、IL-6等；而α-TNF、IL-1被认为是细胞因子级链反应触发剂，可深入造成促炎细胞因子大量释放。

重症急性胰腺炎发病机制研究进展专业知识讲座33/45SIRS发展单核巨噬细胞释放出α-TNF、IL-1、IL-6等细胞因子还可刺激粒细胞活化，而多形核粒细胞激活在全身炎症反应过程中处于关键地位。激活后粒细胞释放大量破坏性炎症介质，其中PMN-弹力蛋白酶含量高、毒力强，能降解细胞外基质中各种成份，水解各种血浆蛋白如免疫球蛋白、补体蛋白、凝血和纤溶因子，甚至破坏功效完整细胞。这些破坏性炎症介质被吸收入血，造成全身炎症反应综合征加剧，引发多脏器功效障碍综合征。重症急性胰腺炎发病机制研究进展专业知识讲座34/45促炎、抗炎细胞因子参加炎症反应细胞因子有二种：促炎细胞因子与抗炎细胞因子，正常情况下，二者均呈低分泌状态，且处于动态平衡之中。病理情况下，二者平衡被打破，当促炎细胞因子过分释放，抗炎细胞因子相对处于劣势时，机体发生过分炎症反应综合征（SIRS）。当抗炎细胞因子处优势时，机体表现为赔偿抗炎反应综合征（CARS）。当二者都处于高分泌状态时，机体表现为混合炎症反应综合征（Mars）。参加急性胰腺炎炎症过程中促炎细胞因子包含α-肿瘤细胞因子、白介素-1、白介素-6、白介素-8和血小板活化因子；抗炎细胞因子有白介素-2和白介素-10。

重症急性胰腺炎发病机制研究进展专业知识讲座35/45全身炎症反应综合症急性胰腺炎引发全身炎症反应是一个非常复杂过程，包括单核巨噬细胞、粒细胞、血小板、淋巴细胞、内皮细胞和纤维母细胞等各种细胞参加，还有凝血、纤溶、激肽和补体等系统介入。在这个过程中，单核巨噬细胞在损伤因子作用下合成与释放各种细胞因子，起开启作用；多形核粒细胞激活并释放包含PMN-弹力蛋白酶在内大量破坏性炎症介质，起关键作用；而补体系统与内皮细胞则起促进作用。

重症急性胰腺炎发病机制研究进展专业知识讲座36/45感染尽管感染也可能是早期开启急性胰腺炎病因之一，但仅发生在极少数患者；绝大多数感染都是继发；胰腺组织继发感染是胰腺炎病变加重最主要原因；胰腺炎后期死亡主要原因；轻型胰腺炎患者其感染发生率低于1%；重症急性胰腺炎患者继发感染发生率为40%~70%。

重症急性胰腺炎发病机制研究进展专业知识讲座37/45继发感染——菌群移位机制肠粘膜屏障受损，肠粘膜通透性增高：病变早期，机体为确保主要生命脏器血供而降低对肠道血流灌注，肠道因缺氧而使肠粘膜屏障受到破坏；加上长久禁食使得肠粘膜绒毛营养情况下降，加剧了肠粘膜屏障破坏。同时存在肠麻痹，肠道内菌群过分生长，造成肠道内菌群和内毒素移位至胰腺及胰外侵犯坏死组织内，引发胰腺坏死继发感染。

重症急性胰腺炎发病机制研究进展专业知识讲座38/45继发感染转归感染坏死灶可被局限，外周逐步由渗出纤维蛋白包绕，形成纤维素性囊壁，与游离腹腔和后腹膜隔开，被包裹起来感染坏死组织受宿主本身及细菌产生各种酶作用而逐步被溶解成脓液，胰腺及胰周脓肿形成；肠道内细菌还可经过侵入肠系膜淋巴结，形成“亚临床感染”；突破肠系膜淋巴结局部防御屏障，侵入肝、脾等网状内皮系统，可形成血培养阴性全身感染；当网状内皮系统抗感染防御屏障衰竭时，细菌进入血液循环造成全身脓毒血症发生。重症急性胰腺炎发病机制研究进展专业知识讲座39/45病原学特点多为混合性感染；不少为二重感染者；致病菌多为借居于宿主肠道内革兰氏阴性杆菌、厌氧菌和真菌。瑞金医院在1987年10月至1993年6月间对88例重症急性胰腺炎患者细菌学调查结果显示75例培养阳性，其中81.3%（61/75）为混合感染，混合感染者中有75.4%（46/61）为二重感染。