体细胞免疫治疗的管理及临床应用

体细胞免疫治疗的管理及临床应用作者：中ft大学肿瘤医院生物治疗研究中心潘科夏建川来源：中国医学论坛报日期：2011-02-12体细胞免疫治疗的概念体细胞免疫治疗是肿瘤生物治疗的一类，是指向肿瘤患者输入具有抗肿瘤活性的免疫细胞，直接杀伤肿瘤或激发机体抗肿瘤免疫反应，从而达到治疗肿瘤的目的。自体体细胞免疫治疗是指应用肿瘤患者自体的体细胞，经体外操作后回输（或植入）人体的治疗方法（见示意图）。这种体外操作包括细胞在体外的传代、扩增、修饰、筛选及经药物或其他能改变细胞生物学行为的处理。经体外操作后的体细胞可用于肿瘤治疗，也可用于肿瘤预防。、自体淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）、自体肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）、自然杀伤细胞、单核细③体内接种体外处理过的自体肿瘤细胞（瘤苗）和树突状细胞（DC）疫苗等。开展体细胞免疫治疗项目应具有安全性和有效性,并有严格的质量控制标准和操作规范。体细胞免疫治疗的管理其一，开展体细胞免疫治疗的单位应具备以下3其二，临床方案的试用单位应是经国家食品药品监督管理局（SFDA）认定的抗肿瘤药物临床试验基地。生物制剂的使用应严格遵守SFDA在体细胞培养过程中的有关规定。SFDA安全标准，确保在整个制备过程中无任何污染。其四，实验室负责人应具有医学、生物学或免疫学专科以上专业文凭。承担体细胞免疫治疗的人员（包括负责医师、护士和实验室操作人员）应有从事与实施该项体细胞治疗方案有关的经验或接受培训的经历。最后，开展的体细胞免疫治疗项目应具有安全性和有效性,并有严格的质量控制标准和操作规范。研究表明，经化疗或放疗预先清除淋巴细胞，去除免疫负调节的不利因素后，TIL治疗晚期黑色素瘤患者可获得更好的疗效。体细胞免疫治疗的临床应用肿瘤浸润淋巴细胞TIL是继LAK细胞后发现的又一类具有抗癌活性的免疫效应细胞。TILTIL-2（IL-2）刺激用量仅LAK1‰LAK50~100TIL的杀伤活性IL-2的存在。因此，TIL在临床应用上更具优势。美国国立癌症研究所罗森堡的研究组对TIL的临床应用进行了较为系统深入的研究，主要针对黑色素瘤的治疗。1988年，RosenbergTILIL-220例恶性黑色素瘤11IL-2TIL在肿瘤免疫治疗中的初步尝试。199484例，试验设计与之前研究基本相同，将患者分TIL+IL-2TIL+IL-2治疗组。TIL+IL-235%31%，无显著差异。大部分患者在治疗过程中未出现不良反应。然而，尽管早期临床试验显示TIL治疗后能够观察到患者抗肿瘤免疫反应，但这些反应的持续时间很短。在29例可观察到疗效的患者中，仅5例肿瘤完全消退，且中位部分缓解（PR）持续时间仅4个月。因此，治疗方案仍需进一步改进。在另一项研究中，Rosenberg93TIL治疗。研究将患者分32（200（1200的放疗预处理进行淋巴细胞清除。TIL49%52%72%治疗后大部分患者可维持＞3年的抗肿瘤免疫反应，有患者则可维持＞5年。研究表明，经化疗或放疗预先清除淋巴细胞，去除免疫负调节的不利因素后，TIL治疗晚期黑色素瘤患者可获得更好的疗效。CD3AKCD3单克隆抗体活化的杀伤细胞80年代，人们就已经发现针对TCD3分子的单克隆抗体具有很强的丝CD3单克隆抗体McAb）2~3天后，可见淋巴细胞明显增殖。CD3McAbT细胞均可被抗CD3McAbIL-2（20U/ml）继续培养即可维持其活跃增殖。CD3McAbTCD3AK细胞对于靶细胞的杀伤是主要组织相容性复合物（MHC）非限制性的。1993年，柯蒂CD3AK细胞试用于肾癌、黑色素瘤、肝癌等恶性肿瘤晚期患者的治CD3AK细胞全身治疗后，未发现明显不良反应，外周血白细胞、淋巴细胞计CD3AK细胞聚集于肿瘤组织周围。1997年，张（Chang）1112例肾癌患者，预先对他们进行了灭活肿瘤细胞连同卡介苗免疫，取其引流淋巴结制备CD3AK细胞。研究发现，经CD3AK细胞治疗1PR2例获完全缓解（CR）、PR。CD3AK种肿瘤，在消除、缩小病灶，提高患者免疫水平，延缓、抑制肿瘤复发等方面均有显著疗效。与其他过继性免疫治疗细胞相比，CIK细胞具有增殖速度快、杀伤活性高、肿瘤杀伤谱广、副作用小、对正常骨髓造血功能影响轻微等优点。1991γ-IL-1IL-2、CD3McAb的作用下，外周血单个核细胞可被定向诱导并大量增殖成为具有抗肿瘤活性的杀伤细胞。TILCD3AK细胞后出现的新型抗肿瘤免疫效应细胞。与其他过继性免疫治疗细胞相比，CIK细胞具有增殖速度快、杀伤活性高、肿瘤杀伤谱广、副作用小、细胞被认为是新一代肿瘤过继性细胞免疫治疗的首选方案之一。内格林（Negrin）2005CIKI期临床试验。研7例霍奇金淋巴瘤（HL）23CIK细胞回输治疗。结果显示，CIK细胞回输后没有患者出现严重的毒副反应，1例发生无症状的轻度低血压、1度发热、1例由于疾病进展出现血小板减少症。短期疗效观察显示，2PR、2例疾病稳定（SD）（其中1例生存期＞1年）。因特罗纳（Introna）4例急性髓性白血病（AML）、3HL、1例慢性粒单核细胞白血病、1B-2CIK细胞治疗，每位患者回输的CIK细胞数量均值为12.4×106/kg，回输次数＞1次。结果表明，所有患者耐受性均良好，没有出现急性及延迟型相关反应，4物抗宿主病（GVHD）反应，230GVHDCIK细胞治疗后，1SD、1例血液功能改善、3CR。该研究证实了异体CIK细胞治疗的安全性，对临床免疫治疗肿瘤有很大启示。NKallo-HSCT的成功率。另外，采用异基因反应性NK细allo-HSCT后患者复发率。自然杀伤细胞（NK）T、B3类淋巴细胞，其分布比较广泛，约占正常外5%~10%1%~2%NK细胞是先天性免疫系统的重要组成部分，是机体抗御感染和防止细胞恶性转化的重要免疫调节细胞。TMHCNKNK细胞对于肿瘤细胞的杀伤具有持续性。有研究表明，1NK27个肿瘤细胞。NK细胞目前主要用于白血病治疗，其可促进异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的成功率。彼得斯allo-HSCTNKNK细胞可巩固移植物植入。另一方面，采用异基因反应性NK细胞行供者淋巴细胞输注可更有效地降低allo-HSCT后患者的复发率。帕萨维克（Passweg）NK-DLI5allo-HSCT31例复发，给NK细胞。结果表明，所有患者耐受性良好，未出现例患者嵌合率提高。伯恩斯（Burns）IL-2NK细胞治疗自体干细胞移植后的淋巴瘤及乳腺癌患者，与对照组相比，疗效并无显著性提高。而米勒（Miller）NK胞进行输入治疗，19AML5CR。凯尔（Koehl）IL-2NK3例急性白血病患者，所有患者耐受性良GVHD。鲁布尼茨（Rubnitz）NKAML的Ⅰ期临床试验。10例患者用环磷酰胺NKIL-2治疗。结果显示，回输后所有患者杀伤细胞抑制性受体（KIR）NKGVHD，2年无疾100%。研究结果表明，单纯的异基因NK细胞治疗也是安全有效的。KRN700024SDMoDC11NSCLCNKT细胞扩增，3SD。自然杀伤T细胞自然杀伤T细胞（NKT）最早是从C57BLP6小鼠胸腺中检测出的一种特殊类型的T淋巴细胞。NKTTT细胞受体CD3NK细胞表面特异分子如NK1.1、CD161、CD16、CD122等。T细胞不同，NKTMHC-Ⅰ或Ⅱ类分子递呈的肽类抗原，而是识别由MHC-CD1dNKTKRN700024例实体瘤患者，采用直接注射KRN7000（剂量为50~4800μg/m2）的方式激活患者体内NKT细胞。结果表明，5例患者血清中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）水平提高，7例达SD。尼达（Nieda）等在一项Ⅰ期临床试验中，对12例晚期肿瘤患者给予α-半乳糖酰基鞘氨醇（α-GalCer）负载单核细胞来源的树突状细胞（MoDC）治疗。TTK上调表达，NKIL-12IFN-γ含量也增加。临床疗效观察显示，2例患者肿瘤标志物水平下降，1例患者出现广泛性肿瘤坏死反应。Chang5例晚期肿瘤患者开展了类似研究。结果显示，患者经α-GalCerMoDC细NKT6NKT（CM