格华止二型糖尿病的标准治疗专家讲座

1格华止®

(二甲双胍)-2型糖尿病标准及基础治疗格华止二型糖尿病的标准治疗第1页2影响糖尿病预后三大危险原因肿瘤发生风险↑心血管病变风险↑微血管病变风险↑VigneriP,etal.EndocrRelatCancer.;16(4):1103-23.StrattonIM,etal.BMJ;321:405–412.格华止二型糖尿病的标准治疗第2页3死亡百分比50403020100缺血性心脏病其它心脏病糖尿病癌症卒中感染其它糖尿病患者死亡原因分布

BonowRO,etal.AmJMed.;116(5A)2S-10S.格华止二型糖尿病的标准治疗第3页

ADVANCEUKPDS抚慰剂组发生相关事件例数

磺脲类/胰岛素组二甲双胍组大血管事件#520319126微血管事件*47722278ADVANCE和UKPDS研究显示：糖尿病患者大血管事件发生率高于微血管事件#临床事件*亚临床病变为主PatelA,etal.Lancet.;370(9590):829-40.HolmanRR,etal,NEnglJMed.;359(15):1577-894格华止二型糖尿病的标准治疗第4页5糖尿病与癌症发生风险提升相关癌症

RR(95%CI)肝脏(El-Seragetal.)13项病例对照研究2.50(1.8–3.5)7项队列研究2.51(1.9–3.2)胰腺(Huxleyetal.)17项病例对照研究1.94(1.53–2.46)19项队列研究1.73(1.59–1.88)肾脏(Lindbladetal.1999,Washioetal.)1项队列研究1.50(1.30–1.70)1项队列研究2.22(1.04–4.70)子宫内膜(Fribergetal.)13项病例对照研究2.22(1.80–2.74)3项队列研究1.62(1.21–2.16)直结肠(Larssonetal.)6项病例对照研究1.36(1.23–1.50)9项队列研究1.29(1.16–1.43)膀胱(Larssonetal.)7项病例对照研究1.37(1.04–1.80)3项队列研究1.43(1.18–1.74)非何杰金氏淋巴瘤(Mitrietal.)5项队列研究1.41(1.07–1.88)11项病例对照研究1.12(0.95–1.31)乳腺(Larssonetal.)5项病例对照研究1.18(1.05–1.32)15项队列研究1.20(1.11–1.30)前列腺(Kasper&Giovannucci)9项病例对照研究0.89(0.72–1.11)10项队列研究0.81(0.71–0.92)VigneriP,etal.EndocrRelatCancer.;16(4):1103-23.格华止二型糖尿病的标准治疗第5页6内容二甲双胍降低大血管血管并发症风险证据

对心血管危险原因影响延缓动脉粥样硬化二甲双胍不增加体重证据二甲双胍强效降糖，机制全方面耐受性良好、低血糖风险小新药研发及复方制剂均以二甲双胍作为联合治疗基础格华止二型糖尿病的标准治疗第6页7二甲双胍全方面干预CVD危险原因5二甲双胍胰岛素抵抗高血糖高血压高胆固醇血症肥胖Defronzo:二甲双胍能够改进胰岛素敏感性1仅二甲双胍能降LDL-C达10mg/dl4二甲双胍不增加体重4全方面降糖机制，降低A1c达1-2%2DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis;3Suppl1:S24-S40.NathanDM,etal.DiabetesCare.Jan;32(1):193-203.SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.;Issue4BolenS,etal.AnnInternMed.;147(6):386-99.JournalofDiabetesandItsComplications.Although12;2:110-119,1998.轻微降低舒张压3格华止二型糖尿病的标准治疗第7页动脉粥样硬化进展Nature.;451:953-9578格华止二型糖尿病的标准治疗第8页二甲双胍其它抗动脉粥样化作用作用潜在有益影响 氧化

细胞凋亡,氧化损伤

内皮粘附分子 动脉粥样化形成

单核细胞

→巨噬细胞

动脉粥样化形成

巨噬细胞摄取脂质

动脉粥样化形成 改进微循环

血流营养改进胰岛素抵抗以外，二甲双胍改进纤维蛋白溶解和血脂谱KurukulasuriyaRetal.Diabetes1999;48Suppl:A315;PavlovićDetal.DiabetesObesMetab;2:251-6;MamputuJCetal.DiabetesMetab;29:6S71-6.WiernspergerNFetal.DiabetesMetab;29:6S77-879格华止二型糖尿病的标准治疗第9页10口服降糖药对动脉粥样性血管疾病

试验室标志物影响试验室指标磺脲类二甲双胍TZD格列奈类α-糖苷酶抑制剂PAI-1↔↓↓↓↔TPA↔↑↑↑↔血小板聚集↔/↓↓↔/↓↔/↓↔内皮反应性(FMD)↔↑↑↑↔氧化应激↔↓↓↔↓hs-CRP↔↓↓↔↓纤维蛋白原↔↓↓↔↓内膜中层厚度↔↓/↔↓↔↓血管细胞黏附↔↓↓↔--高胰岛素血症↑↓↓↑↔UwaifoGI,etal.AmJCardiol.;99(4A):51B-67B.

格华止二型糖尿病的标准治疗第10页UKPDS34证实：

较单纯饮食控制、磺脲和胰岛素治疗:

二甲双胍(格华止®)更含有心血管保护作用糖尿病相关死亡全因死亡任何糖尿病相关终点心肌梗死磺脲类/胰岛素二甲双胍(格华止®)-70-60-50-40-30-20-100-20%-42%*-8%-36%*P=0.021-7%-32%*P=0.0034-39%*-21%*与饮食治疗比较，P<0.05相对事件危险性改变(%)1020卒中14%-41%P=0.032UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998(9131);352:854–865.11格华止二型糖尿病的标准治疗第11页中位试验后随访8.8年后集合终点 1997 任何糖尿病相关终点 RRR:

32% 21%

P:

0.0023 0.01微血管疾病 RRR: 29% 16%

P:

0.19 0.31心肌梗死 RRR:

39% 33%

P:

0.010 0.005全因死亡 RRR:

36% 27%

P:

0.011 0.002RRR=RelativeRiskReduction,P=LogRankUKPDS试验后10年随访：

二甲双胍(格华止®)强化治疗组患者10年后大血管并发症及死亡风险获益含有后续效应HolmanRRetal.NEnglJMed.;359(15):1577-89.12格华止二型糖尿病的标准治疗第12页回顾性队列分析：二甲双胍治疗新诊疗T2DM患者严重心血管事件风险较小MargolisDJ,etal.PharmacoepidemiolDrugSaf.;17(8):753-9.胰岛素磺脲类二甲双胍格列奈类噻唑烷二酮健康信息网（THIN）数据库回顾性队列分析

入选英国约300个英联邦GP医疗中心63579名糖尿病患者

任何严重心血管事件包含心梗，不稳定性心绞痛，心脏性死亡，再灌注治疗0.512新诊疗2型糖尿病-，5644例对该治疗有利对该治疗不利评定时经过包含CVD病史（心梗、不稳定性心绞痛、心脏介入证实动脉粥样硬化性心血管疾病）等混杂原因调整13格华止二型糖尿病的标准治疗第13页DIGAMI2：二甲双胍有效改进2型糖尿病患者心梗后预后MellbinLG,etal.EurHeartJ.Jan;29(2):166-76.二甲双胍(200/981)*死亡(33/173)**心血管死亡(24/139)**死亡/再梗/卒中(56/304)**再梗/卒中(28/176)**非致死性心梗或卒中（p=0.03）非致死性心梗或卒中（p=0.0007）药品更加好药品更差风险率磺脲类(268/913)*死亡(51/155)**心血管死亡(41/122)**死亡/再梗/卒中(80/280)**再梗/卒中(40/164)**胰岛素(690/491)*死亡(134/72)**心血管死亡(105/58)**死亡/再梗/卒中(243/117)**再梗/卒中(145/59)**心肌梗死后：随访2.2年14*：出院时用药患者数/出院时不用药患者数**：用药组发生终点事件患者数/不用药组发生终点事件患者数格华止二型糖尿病的标准治疗第14页PRESTO研究：二甲双胍在PTCA后可显著降低死亡及心梗风险a

血运重建、心肌梗死或死亡随访时间（天）累计无事件百分比a0100200150250500.50.60.70.80.91.0二甲双胍治疗n=887胰岛素和磺脲类药品治疗n=1110Kaplan-Meier分析,p=0.005死亡 1% 3%*心肌梗死 1% 3%*血运重建 20% 22%单个终点

二甲双胍其它KaoJ,etal.AmJCardiol;93(11):1347-50.15格华止二型糖尿病的标准治疗第15页荟萃分析证实，二甲双胍降低心血管

死亡风险显著优于其它降糖药品研究数患者数优势比(95%CI)119860.85(0.69-1.05)113850.74(0.62-0.89)9130460.81(0.60-1.08)0.60.70.80.911.11.2心血管事件发生率心血管死亡率全因死亡倾向于二甲双胍倾向于任何对照组SelvinE,etal.ArchInternMed.;168(19):2070-80.16格华止二型糖尿病的标准治疗第16页17内容二甲双胍降低大血管血管并发症风险证据

对心血管危险原因影响延缓动脉粥样硬化二甲双胍不增加体重证据二甲双胍强效降糖，机制全方面耐受性良好、低血糖风险小新药研发及复方制剂均以二甲双胍作为联合治疗基础格华止二型糖尿病的标准治疗第17页肥胖是造成糖尿病相关死亡

增加独立危险原因YanLL,etal.JAMA.;295(2):190–8.心血管风险等级糖尿病死亡风险

(危害比)1001010.1低风险轻-中度风险中度风险中-高度风险高度风险BMI分级：正常体重(BMI18.5-24.9kg/m2)超重(BMI25-29.9kg/m2)N=17,643肥胖(BMI>=30kg/m2)18格华止二型糖尿病的标准治疗第18页中国BMI正常2型糖尿病和

糖尿病前期人群中，约27~45%伴中心性肥胖19王惠君等.中国流行病学杂志..;29(10):953-62.HeY,etal.PublicHealthNutr.Aug;12(8):1078-84.年中国营养与健康调查年中国营养与健康调查BMI<24腰高比≥0.5BMI18.5~23.99腰围≥85(男)/80(女)格华止二型糖尿病的标准治疗第19页20荟萃分析显示：二甲双胍对体重影响

——不会增加体重BolenS,etal.AnnInternMed.;147(6):386-99.有利于第一个药品不利于第一个药品合并效应(95%CI)研究数(人数)-2-1012345体重（Kg）权重平均差SUvs.二甲双胍(RCTs≥24周)二甲双胍+SUvs.二甲双胍SUvs.二甲双胍(RCTs<24周)TZDvs.二甲双胍SUvs.AcarboseTZDvs.SUSUvs.二甲双胍+SUSUvs.Repag3.5(3.0-4.0)4(538)2.4(1.1-3.6)9(1871)1.9(1.4-2.4)8(1374)1.9(0.5-3.3)6(2143)1.9(0.2-4.0)5(397)1.1(-0.9至3.1)3(368)0.05(-0.5至0.6)5(1011)0.03(-1.0至1.0)10()大部分口服降糖药会增加1-5千克体重格华止二型糖尿病的标准治疗第20页均数,治疗时间:6个月。体重(kg)BMI(Kg/m2)总体脂(L)总皮下脂肪(L)腹部皮下脂肪(L)内脏脂肪(L)肌肉质量与基础状态相比改变-3.3-1.2-2.8-2.1-1.2-0.60与基础状态相比下降%4%4%9%7%11%15%没有改变P值

0.0060.0060.0140.0250.013

0.01

NS二甲双胍体重控制源自降低体脂，尤其是内脏脂肪，对肌肉质量无影响KurukulasuriyaRetal.Diabetes.1999;48:A315(Abstract1399.5).21格华止二型糖尿病的标准治疗第21页22内容二甲双胍降低大血管血管并发症风险证据对心血管危险原因影响延缓动脉粥样硬化二甲双胍不增加体重证据二甲双胍强效降糖，机制全方面耐受性良好、低血糖风险小新药研发及复方制剂均以二甲双胍作为联合治疗基础格华止二型糖尿病的标准治疗第22页23二甲双胍降糖机制全方面，

针对病理生理,多重干预KirpichnikovD,etal.AnnInternMed.;137(1):25-33.FéryF,etal.Metabolism.1997;46(2):227-33.DeFronzoRA,etal.JClinEndocrinolMetab.1991;73(6):1294-301.GreenBD,etal.EurJPharmacol.;547(1-3):192-9.降低肠内葡萄糖吸收提升活性GLP-1水平间接改进胰岛素敏感性改进β细胞对葡萄糖应答经过抑制糖异生和糖原分解，降低肝糖输出提升外周组织葡萄糖利用降低游离脂

肪酸水平降低基础肝糖输出以到达减低空腹血糖降低餐后血糖降低餐后血糖降低血糖二甲双胍格华止二型糖尿病的标准治疗第23页24二甲双胍经过激活AMPK降低血糖ZhouG,etal.JClinInvest.;108(8):1167-74.二甲双胍磷酰化/激活AMPK↓SREBP-1表示↓SREBP-1活性↓肝基因表示：FAS，L-PK，S14↓ACC活性↓肝FA,VLDL合成（↑肝FA氧化）↓肝脂肪化↑肝胰岛素敏感性↑

肌肉葡萄糖转运↓肝糖输出↓血糖↓甘油三酯格华止二型糖尿病的标准治疗第24页25AMPK参加体内很多代谢过程LongYC,etal.JClinInvest.;116(7):1776-83.

肝脏降低血糖水平降低异位脂肪从容改进胰岛素敏感性骨骼肌降低肝糖输出降低脂质合成提升脂质氧化提升葡萄糖摄取提升脂质氧化提升线粒体发生脂肪组织胰腺降低脂解降低脂肪生成降低循环中脂质降低异位脂肪从容改进胰岛素敏感性降低胰岛素分泌降低胰岛素水平AMPK格华止二型糖尿病的标准治疗第25页26ADA/EASD权威认证：

二甲双胍治疗高血糖

——是最强效口服降糖药品之一干预方法预期HbA1c降低(%)二甲双胍1-2胰岛素1.5-3.5磺脲类1-2格列奈类0.5-1.5噻唑烷二酮类0.5-1.4GLP-1类似物0.5-1.0α-糖苷酶抑制剂0.5-0.8普兰林肽0.5-1.0DPP-4抑制剂0.5-0.8NathanDM,etal.DiabetesCare.;32(1):193-203.格华止二型糖尿病的标准治疗第26页27内容二甲双胍降低大血管血管并发症风险证据

对心血管危险原因影响延缓动脉粥样硬化二甲双胍不增加体重证据二甲双胍强效降糖，机制全方面耐受性良好、低血糖风险小新药研发及复方制剂均以二甲双胍作为联合治疗基础格华止二型糖尿病的标准治疗第27页格华止剂量效应研究证实：

1000mg-2500mg/d时消化系统紊乱无显著差异

剂量小于mg/d时，因消化系统紊乱停药率低于5%二甲双胍剂量

(mg/day)%患者消化系统紊乱发生率消化系统紊乱停药率GarberAJ,etal.AmJMed.1997;103(6):491-7.28消化系统紊乱包含腹泻、恶心、消化不良、食欲减退格华止二型糖尿病的标准治疗第28页2929UKPDS73研究：二甲双胍(格华止®)治疗低血糖发生风险低于磺脲类与胰岛素WrightAD,etal.JDiabetesComplications.;20(6):395-401.低血糖分级标准:1级:症状短暂且不影响日常活动;2级:暂时丧失活动能力但不需要他人帮助;3级:丧失活动力且需要他人帮助;4级:需要就医或注射葡萄糖.05101520253035全部低血糖2-4级低血糖低血糖年发生率（%）二甲双胍饮食磺脲类基础胰岛素基础+餐时胰岛素1.21.70.87.921.232.60.13.85.50.3格华止二型糖尿病的标准治疗第29页格华止®口服药代动力学：无肝胆代谢吸收Tmax2.5ht½1.5–4.9h绝对生物利用度50–60%峰值血浆浓度通常<1mg/mL(6mM)分布蛋白结合5%分布容积63–276L肝胆代谢无代谢排泄尿中原形排泄Basedonprescribinginformationformetformin(Glucophage®)30格华止二型糖尿病的标准治疗第30页与FDA商议制订COSMIC研究解除了

二甲双胍相关乳酸酸中毒问题迷惑二甲双胍干预与传统治疗结局比较研究(COSMIC)饮食或磺脲类血糖未控制2型糖尿病患者，随机

(4:1),开放,活性对照,平行组，为期1年临床试验二甲双胍

(n=7227)vs.其它常规治疗

(n=1505)主要终点:严重不良事件,死亡,住院

95%把握度检测二甲双胍治疗发生率为5/10,000病人年事件CryerDR,etal.DiabetesCare.Mar;28(3):539-43.

31格华止二型糖尿病的标准治疗第31页在排除二甲双胍使用禁忌症之后，

COSMIC研究未观察到乳酸酸中毒发生二甲双胍(n=7227)常规治疗

(n=1505)p全因死亡：1.1(0.9to1.4)1.3(0.8–2.0)0.596全因住院：9.4(8.8to10.1)10.4(8.9to12.1)0.229乳酸酸中毒住院或死亡未观察到乳酸酸中毒其它代谢原因住院0.9(0.7to1.2)0.9(0.5to1.6)1.000优势比(95%CI)CryerDR,etal.DiabetesCare.Mar;28(3):539-43.32格华止二型糖尿病的标准治疗第32页33内容二甲双胍降低大血管血管并发症风险证据

对心血管危险原因影响延缓动脉粥样硬化二甲双胍不增加体重证据二甲双胍强效降糖，机制全方面耐受性良好、低血糖风险小新药研发均以二甲双胍作为联合治疗基础格华止二型糖尿病的标准治疗第33页34二甲双胍是新研发降糖药品

首选活性对照或联合治疗研究对象出处首篇发表联合治疗文件结论沙格列汀(saxagliptin)DiabetesObesMetab.Jun;11(6):611-22Saxagliptingivenincombinationwithmetforminasinitialtherapyimprovesglycaemiccontrolinpatientswithtype2diabetescomparedwitheithermonotherapy:arandomizedcontrolledtrial.沙格列汀+二甲双胍作为初始降糖治疗显著改进血糖参数且耐受性与单药相同西他列汀(sitagliptin)DiabetesCare.;29(12):2638-43Efficacyandsafetyofthedipeptidylpeptidase-4inhibitorsitagliptinaddedtoongoingmetformintherapyinpatientswithtype2diabetesinadequatelycontrolledwithmetforminalone已批mono适应症，在SFDA申请与二甲双胍联适用药适应症西他列汀+二甲双胍治疗有效且耐受性良好利拉鲁肽(Liraglutide)ExpClinEndocrinolDiabetes.;114(8):417-23.FiveweeksoftreatmentwiththeGLP-1analogueliraglutideimprovesglycaemiccontrolandlowersbodyweightinsubjectswithtype2diabetes利拉鲁肽+二甲双胍改进空腹血糖，较二甲双胍+格列美脲降低体重DiabetMed.;22(8):1016-23.Effectsofliraglutide(NN2211),along-actingGLP-1analogue,onglycaemiccontrolandbodyweightinsubjectswithType2diabetes.与二甲双胍相比，利拉鲁肽一天一次改进血糖控制和体重，并显示安全且总体耐受性良好。艾塞那肽(Exenatide)DiabetesCare.;26(8):2370-7.Effectonglycemiccontrolofexenatide(syntheticexendin-4)additivetoexistingmetforminand/orsulfonylureatreatmentinpatientswithtype2diabetes艾塞那肽+二甲双胍或SU后可抵达理想降糖效果格华止二型糖尿病的标准治疗第34页35二甲双胍是其它降糖药

复方制剂首选药品复方治剂名称研发企业Avandamet(二甲双胍+罗格列酮)葛兰素史克ACTOplusmet(二甲双胍+吡格列酮)武田PrandiMet(二甲双胍+瑞格列奈)诺和诺德JANUMET(二甲双胍+西格列汀)默沙东Galvus®+met(二甲双胍+维格列汀)诺华格华止二型糖尿病的标准治疗第35页36格华止®50年（1957-）

——二甲双胍历史就是格华止历史19501960197019801990医生支持率十年期临床首次使用1957糖尿病预防计划（DPP）格华止