白血病诊治进展专家讲座

白血病诊治进展浙江大学血液病研究所浙江大学医学院从属一院金洁白血病诊治进展第1页概述定义发病率：2.71/10万；男:女约为1-1.6:1。AML>ALL>CML>CLL病因：病毒；化学毒物；药品；射线；遗传原因分类：急性白血病；慢性白血病；特殊类型白血病白血病诊治进展第2页急性白血病分类：

FAB分类：ANLL(AML):M0-7ALL:L1-3MIC-M分类：白血病诊治进展第3页

急性白血病骨髓象表现白血病诊治进展第4页临床表现：正常造血受抑制表现：贫血、出血、感染。器官脏器受浸润：肝、脾、淋巴结肿大；骨骼疼痛；中枢；皮肤黏膜；睾丸白血病诊治进展第5页AML-M5患者常有牙龈增生。白血病诊治进展第6页试验室检验血象：WBC、Hb、Plt骨髓象：常规+细胞化学血液生化：白血病细胞免疫标识：白血病细胞染色体检验：白血病诊治进展第7页急性粒细胞白血病骨髓象过氧化酶（POX）染色。白血病诊治进展第8页急性粒细胞白血病骨髓象苏丹黑（SB）染色。白血病诊治进展第9页AML-M5细胞化学染色：NSE阳性，而且被NaF抑制白血病诊治进展第10页AML-M3细胞遗传学改变t(15;17)白血病诊治进展第11页白血病诊治进展第12页白血病诊治进展第13页诊疗与判别诊疗诊疗：急性起病病史；体征：胸骨压痛，淋巴结、肝脾肿大；试验室Hb、Plt降低，WBC异常；骨髓白血病细胞≥20%判别诊疗：急性再生障碍性贫血特发性血小板降低性紫癜传染性单核细胞增多症

白血病诊治进展第14页治疗联合化疗：诱导缓解治疗：AML：DA、HAALL：VDCP、VDLPM3：维甲酸、三氧化二砷支持治疗：输血、细胞因子、抗感染巩固治疗干细胞抑制治疗白血病诊治进展第15页预后预后原因：染色体年纪白细胞数量免疫标识白血病诊治进展第16页急性髓细胞性白血病白血病诊治进展第17页预后不良原因高龄体能状态差不良细胞遗传学表现(最主要)不良基因突变或表示白血病诊治进展第18页前期病态造血前期骨髓增值性疾病细胞毒药品造成白血病白血病诊治进展第19页急性髓系白血病(AML)是一个异质性显著疾病成人最常见急性白血病1年发病率：3-4例/10万人预后较差5年OS：<50%老年患者2年OS：~20%异质性显著2临床特征形态学免疫表型核型遗传学分子生物学AML异质性1.CagnettaA,etal.LeukRes.Jun;38(6):649-59.2.NaoeT,etal.IntJHematol.Feb;97(2):165-74.白血病诊治进展第20页染色体核型与预后白血病诊治进展第21页白血病诊治进展第22页早期仅仅依靠细胞遗传学作为AML最主要预后指标中国AML诊治指南：患者细胞遗传学预后分层细胞遗传学预后等级<60岁≥60岁良好inv(16)t(8；21)，t(15；17)t(16；l6)t(15；17)中等正常核型孤立+8孤立t(9；11)其它异常正常核型染色体异常<3种(不论是否含有5、7、3q异常)不良复杂核型(≥3种)-5-75q-7q-11q23异常，除外t(9;11)inv(3)t(3：3)t(6；9)t(9；22)复杂核型(≥3种)中华医学会血液学分会.中华血液学杂志.;32(11):804-7白血病诊治进展第23页不一样细胞遗传学分组生存率（第2个疗程后）75%42%18%P<0.0001MRCAML10临床试验白血病诊治进展第24页预后好类型早幼粒白血病t(15;17)占10％85％-90%能够治愈低危、中危病人不再化疗，砷剂+维甲酸是一个可治愈疾病白血病诊治进展第25页核结合因子白血病：占15－20％1、RUNX1/MTG8—t(8;21)(q22;q22)2、CBFB/MYH11—inv16(p13q22)与t(16;16)p13q22)白血病诊治进展第26页t(8;21)andinv(16)ImportanceofHDara–cmultiplecyclest(8;21):60%5yrDFS白血病诊治进展第27页细胞遗传学风险分层方法存在不足预后良好更适合传统化疗细胞遗传学预后良好与预后不良患者需采取治疗方案较明确，而预后中等组尚无公认最正确方案预后中等组生存差异显著不一样研究5年OS范围较大：24%~42%问题：患者百分比最高生存差异显著预后中等？？？最正确治疗尚不明确预后不良异基因移植获益更多CagnettaA,etal.LeukRes.Jun;38(6):649-59.所以，需要深入对患者进行分层，进而指导治疗白血病诊治进展第28页很大一部分患者并无细胞遗传学异常近二分之一AML患者核型正常正常核型患者百分比随年纪增加而有所升高患者百分比年纪组BacherU,etal.Haematologica.Nov;90(11):1502-10.白血病诊治进展第29页肿瘤基因与预后白血病诊治进展第30页年基因突变检测初步报道正常核型AML

与疾病预后关系NEnglJMed;358:1909-18.白血病诊治进展第31页伴随检测方法更新，更多基因突变在AML中被检测出NEnglJMed;366:1079-89.18genesin398patientsAtleastonesomaticalterationin97.3%ofthepatients白血病诊治进展第32页全基因组测序：2项研究AML基因组测序结果百分比较一致Leukemia()281586–1595;doi:10.1038197adultpatientswithdenovoAML200adultspatientswithdenovoAML199(>99%)hadatleastonemutationNengljmed368;22nejm.2060orgmay30,白血病诊治进展第33页基因突变结果是AML独立预后原因Independentlyofage,white-cellcount,inductiondose,andpost-remissiontherapy,andvalidatedthesignificanceofthesepredictorsinanindependentcohortNEnglJMed;366:1079-89.白血病诊治进展第34页DNA甲基转移酶基因DNMT3A突变DNMT3A突变常与NPM1/FLT3/IDH突变共存1DNMT3A突变是AML最常见突变之一仅次于NPM1与FLT3突变发生率：20-25%260-95%突变发生在密码子R8823与其它原因相关中等细胞遗传学高白细胞计数高龄预后意义还未明确，已发觉与不良预后相关预后意义与共存突变相关与NPM1-wt/FLT3-wt患者不良预后相关1.PatelJP,etal.NEnglJMed.Mar22;366(12):1079-89.2.MeyerSC,etal.LancetOncol.Aug;15(9):e382-94.3.CagnettaA,etal.LeukRes.Jun;38(6):649-59.白血病诊治进展第35页

异柠檬酸脱氢酶(IDH)基因突变IDH1/2突变常与NPM1/DNMT3A突变共存1IDH1/2突变发生率为15-30%细胞遗传学正常或老年患者更常见两种突变含有互斥性，且不与TET2突变等共存提醒功效上冗余2预后意义还未明确突变稳定，可作为监测疗效与MRD有效标识物31.PatelJP,etal.NEnglJMed.Mar22;366(12):1079-89.2.MeyerSC,etal.LancetOncol.Aug;15(9):e382-94.3.CagnettaA,etal.LeukRes.Jun;38(6):649-59.白血病诊治进展第36页MutationsinTET21.Nature.Aug26;466(7310):1129-33

10-11双加氧酶家族

经过催化5mc-5hmc来调控DNA甲基化5-hmC妨碍结合蛋白识别甲基化DNATET2突变存在于10%CN-AML

与不良预后相关胞嘧啶DNMTsSAM5-甲基胞嘧啶(5mc)TET1,TET2,TET3oKGSuccinate5-羟甲基胞嘧啶（5hmc）O2CO2competitiveInhibitionmultiple

conversionsTET2mutant2.Science.Jan25;339(6118):448-52.白血病诊治进展第37页指南:

分子遗传学异常(基因突变)已成为主要预后指标时间国家/地域指南基因突变与预后分层欧洲欧洲白血病网络成人AML诊治指南良好：NC伴NPM1突变且无FLT3-ITD，或NC伴CEBPA突变中等-I：NC伴NPM1突变与FLT3-ITD突变；NC伴NPM1野生型与FLT3-ITD突变；NC伴NPM1野生型且无FLT3-ITD突变中国成人AML(非急性早幼粒细胞白血病)诊疗指南良好：NC伴孤立NPM1突变中等：t(8;21)或inv(16)伴c-KIT突变不良：NC伴单独FLT3-ITD突变美国NCCN-AML指南第1版良好：NC伴NPM1突变且无FLT3-ITD，或NC伴孤立双等位基因CEBPA突变中等：t(8;21),inv(16),t(16;16)伴c-KIT突变不良：NC伴FLT3-ITD突变NC,细胞遗传学正常白血病诊治进展第38页白血病诊治进展第39页初发病人诱导缓解治疗临床试验蒽环类药品（DNR60-90mg/M2,IDA10-12mg/M2

）+Ara-C100mg/M2

（3＋7方案）是主要化疗方案DCA方案白血病诊治进展第40页HAA方案治疗AML白血病诊治进展第41页HAA方案单中心结果单次诱导缓解率高达79%，总体缓解率达83%低危患者CR率到达100%，中危患者达82%

JJin,D-ZJiang,W-YMai,etal.Homoharringtonineincombinationwithcytarabineandaclarubicinresultedinhighcompleteremissionrateafterthefirstinductiontherapyinpatientswithdenovoacutemyeloidleukemia.Leukemia..20:1361–1367.白血病诊治进展第42页3年生存率为53％3年无复发生存率为52％

JJin,D-ZJiang,W-YMai,etal.Homoharringtonineincombinationwithcytarabineandaclarubicinresultedinhighcompleteremissionrateafterthefirstinductiontherapyinpatientswithdenovoacutemyeloidleukemia.Leukemia..20:1361–1367.使用HAA方案AML患者三年生存情况白血病诊治进展第43页扩大病例80例AML患者CR率为81％1个疗程CR率为75％3年总生存率为51％3年无复发发生率为53％刘辉钱文斌，金洁，等，以HAA方案诱导治疗成人初发急性髓系白血病疗效观察.中华血液学杂志.，29(1):1-4白血病诊治进展第44页

AML多中心临床试验

863课题协作组白血病诊治进展第45页

研究设计前瞻性、随机对照、多中心临床试验全国18家中心参加初发AML，年纪14-59岁CR，继续完成后续7个不一样化疗，包含中剂量Ara-C方案2个，MA、HA、DA、AA各一个化疗后原始细胞降低60%以上，继续原方案化疗后原始细胞下降<60%，退出本试验（退组）评

估Goyetal.JCO;24:24:4867-4874Study1HAA方案HAD方案DA方案一疗程后白血病诊治进展第46页研究目标主要终点：三种方案CR率，EFS次要终点：OS，PFS，DOR白血病诊治进展第47页参加单位天津血研所浙医一院华中同济苏州大学从属一院上海瑞金医院福建医科大学从属协和医院江苏省人民医院上海长海医院北京人民医院温州医学院从属一院山东齐鲁医院哈尔滨血液研究所上海华山医院浙江省中医院广东省人民医院南京江苏省人民医院广州南方医院白血病诊治进展第48页化疗方案HAA：

Hom2mg/m2，qd连用7天，IMorivgttAcla20mgqdivgtt1－7天

Ara-C100/m2ivgtt（皮下，分二次），1-7天HAD:Hom2mg/m2qd连用5-7天，IMorivgttDNR40mg/m2iv第1-3天

Ara-C100mg/m2ivgtt（皮下，分二次），1-7天DA:

DNR40（45

）mg/m2iv第1-3天

Ara-C100/m2ivgtt（皮下，分二次），1-7天

白血病诊治进展第49页化疗流程

病人入组，随机进入HAA,HAD,DA治疗组

CRPR(白血病细胞下降60%)NR/(白血病细胞下降<60%)

继续原方案治疗其它治疗方案

中剂量Ara-C巩固治疗2个疗程

DA,MA,HA,AA,EA,各巩固治疗一次退出试验观察3年DFS,RFS,OS,CRPR/NR白血病诊治进展第50页巩固方法选择选择化疗方案（巩固）:中剂量Ara-C：2g/m2，q12h，连用三天，连用2个疗程DA,MA,HA,AA各1次，停药观察白血病诊治进展第51页结果白血病诊治进展第52页Homoharringtonine-basedinductionregimens

(HAA&HAD)患者总数:609例中位年纪：37岁（14-59）中位随访时间:32.7月白血病诊治进展第53页结果-CR率DA:61%(125/205)HAA:73%(150/206)HAD:67%(133/198)HAAvsDA:P=0.0108HADvsDA:P=0.20白血病诊治进展第54页

结果JinJ,WangJXetal.LancetOncologyMay11白血病诊治进展第55页副反应白血病诊治进展第56页结论多中心临床研究证实HAA方案比DA方案增加了EFS和RFSHAA方案延长了中低危成人AML总生存时间和无复发生存时间HAA方案可作为中低危AML一线治疗方案白血病诊治进展第57页新试验药品白血病诊治进展第58页AML新型靶向药品药品靶向基因突变已完成研究DNMT抑制剂TET2、DNMT3A、TP53、IDH?I/II/III期FLT3抑制剂Quizartinib(AC220)SorafenibMidostaurinPonatinib…FLT3-ITD、c-KITI/II/III期组蛋白甲基转移酶DOT1L抑制剂MLL-重排临床前IDH抑制剂IDH1/2临床前核输出抑制剂1NPM1临床前JAK抑制剂JAK2I期PLK1抑制剂2PLK1改变I/II期1.ChungSS.CurrOpinHematol.Mar;21(2):87-94.2.HatzimichaelE,etal.AmJBloodRes.;3(1):29-51.尽管一些突变(如ASXL1、WT1、BCOR)含有预后价值，但尚无相关靶向治疗研究白血病诊治进展第59页展望临床表现·一般检查·血液、骨髓检查细胞遗传学·核型分析·FISH分子遗传学·候选基因序列分析·下一代测序技术治愈AML传统化疗、allo-HCTHMAs靶向治疗认识疾病治疗疾病白血病诊治进展第60页复发性AML诊疗标准诱导化疗取得CR白血病患者骨髓内发觉原始细胞大于5％髓外出现白血病浸润白血病诊治进展第61页难治性AML诊疗标准1）标准方案诱导化疗2个疗程未获完全缓解初治病例2）第1次完全缓解后6个月内复发者3）第1次完全缓解后6个月后复发、经原方案再诱导化疗失败者4）2次或2次以上复发者。白血病诊治进展第62页

难治复发性AML治疗策略治疗标准包含：①使用无交叉耐药新药组成联合化疗方案②中、大剂量阿糖胞苷组成联合方案

③造血干细胞移植(HSCT)④使用耐药逆转剂⑤新靶向治疗药品或生物治疗等后3种方法因为疗效有限或尙处于试验阶段，暂均归为临床试验方法。白血病诊治进展第63页急性淋巴细胞白血病治疗成人急淋应采取儿童治疗模式伴有BCR/ABL融合基因患者应在化疗方案中加入酪氨酸激酶抑制剂白血病诊治进展第64页慢性白细胞分类：CML、CLL、HCL发病年纪：CML、CLL白血病诊治进展第65页慢性粒细胞性白血病白血病诊治进展第66页慢性粒细胞性白细胞临床表现：起病隐匿；症状不经典；脾肿大，可有轻度贫血试验室检验：血象、骨髓象、染色体

(ph)、bcr/abl、白细胞

NAP白血病诊治进展第67页血常规WBC增高，嗜中性粒细胞为主，嗜碱细胞增高，嗜酸细胞增高Hb正常或轻度降低Plt增高或正常白血病诊治进展第68页骨髓常规增生极度活跃粒系增生显著，嗜碱细胞、嗜酸细胞明细增生巨核细胞增多中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）减低白血病诊治进展第69页费城染色体（Ph）阳性细胞遗传学检验：费城染色体（Ph）阳性白血病诊治进展第70页b.荧光原位杂交（FISH）一个灵敏细胞遗传学检验方法采取能直接与染色体中特定DNA序列（如CML中BCR-ABL）相结合荧光探针/染料含BCR和ABL特异性DNA序列细胞能分别被绿色和橙色荧光染料标识能分析更多细胞（500个中期细胞）=>比传统细胞遗传学技术更灵敏不会产生假阳性结果既能检测骨髓细胞，也能检测外周血细胞，所以尤其适适用于不易获取骨髓情况NationalComprehensiveCancerNetwork.ClinicalPracticeGuidelinesinOncology:ChronicMyelogenousLeukemia,version2..Availableat:/professionals/physician_gls/PDF/cml.pdf.AccessedJanuary23,.FaderlS,TalpazM,EstrovZ,KantarjianHM.AnnInternMed.1999;131:207-219.

BCR(22号染色体上绿色荧光)ABL(9号染色体上橙色荧光)Ph转位产生双融合信号（黄色）白血病诊治进展第71页BCR/ABL基因阳性分子学检验：BCR/ABL融合基因阳性白血病诊治进展第72页慢性期加速期急变期73FaderlS,TalpazM,EstrovZ,etal.NEnglJMed.1999;341:164-172.FaderlS,TalpazM,EstrovZ,KantarjianHM.AnnInternMed.1999;131:207-219.中位连续时间3-5年中位连续时间3-18个月中位生存期3-6个月疾病分期及进展白血病诊治进展第73页HLA=humanleukocyteantigen.Faderletal.Oncology(Huntingt).1999;13:169.Galeetal.Blood.1998;91:1810.化疗药品：干扰素、白消安、羟基脲对生存期改进帮助有限2.异基因造血干细胞移植AllogeneicStemCellTransplant（allo-SCT）当前认为能够根治CML唯一方法成功率仅50-60%，术后生活