仿制药杂质研究与控制策略

谢沐风上海市食品药品检验所xiemufeng@仿制药杂质研究与控制策略仿制药杂质研究与控制策略第1页(1)请将手机调至“振动”档(包含闹钟、叫醒、工作安排、约会等)，谢谢您配合！

(2)请勿交头接耳，保持会场平静。

(3)

无需拍照，会后与您分享讲义。仿制药杂质研究与控制策略第2页第2部分：万众瞩目标杂质研究

——仿制药研发中杂质研究思绪与控制策略

本人并非想标新立异、哗众取宠，只是具备了独立思索与理性思维，与众人交流以下，供参考（此次仅从宏观阐述……）仿制药杂质研究与控制策略第3页★

法国人乐了，因为中国人到法国旅游，基本不看名胜古

迹，一味购置奢侈品，让法国人赚得盆满钵满（现在改为日本人了，呵呵~~）；★英国人乐了，因中国药品研发人员争前恐后去该国药典

会购置杂质对照品，虽价格远高黄金，但仍乐此不疲；★美国人也乐了，因为中国药品研发人员为研究杂质，花

费几十万、甚至数百万去购置一台美国造分析仪器，让

他们移花接木地发大财~★而国人仍在苦闷中：为何拿出愚公移山精神与杂质

死磕，结果研制出来部分仿制药对于部分患者临床

疗效还是与原研药有差距，无法取得医生与患者认可？有这么一个段子——仿制药杂质研究与控制策略第4页从宏观讲述杂质对于临床意义●口服固体制剂仅是“锦上添花”：若主成份还未吸收，遑论那0.5%杂质；处理主要矛盾后再来研究杂质。故“杂质不是高科技，生物利用度才是高科技”。仿制药杂质研究与控制策略第5页从宏观讲述杂质对于临床意义●静脉滴注注射剂不良反应与杂质基本无关（有点儿“颠覆”，呵呵~~，详细讲述……）世界卫生组织N年前就已指出“能吃药不打针，能打针不输液”用药标准，盖因“是药三分毒”，药品（系指主成份）是把“双刃剑”，即有七分优点、三分缺点，……仿制药杂质研究与控制策略第6页对看起来与药品相关较常见不良事件，以下原因与这些事件关系较为亲密：★剂量★剂量（mg/kg或mg/m2）★

给药方案★疗程；★

总剂量★

其它基础特征，如肾功效状态★人口统计学特征，比如，年纪，性别，种族；★伴随用药★

药品浓度（如提供了数据）（基本与主成份和个人体质差异相关，与杂质无关!）造成药品不良反应发生原因——摘自ICH通用技术文件M4E(R1)：疗效（模块2-临床回顾和临床概述；模块5-临床研究汇报）仿制药杂质研究与控制策略第7页2012年本人看到媒体报道：

挪威人埃玛·格里森在《中国日报》撰文，

讲述自己在中国经历：我生病了，被人带到医院方便打点滴。打点滴？在挪威，只有快要死去病人才打点滴；而在中国，得个感冒都要打点滴，还不止1瓶液体，而是5瓶以上。MyGod!仿制药杂质研究与控制策略第8页部分媒体报道（详见所附资料……）1、过分医疗探因：患者热衷输液医院搞创收（来自01月09日17:29中央电视台新闻）2、静脉点滴大国之殇：高利润与高风险（来自21世纪经济报道-09-06）

仿制药杂质研究与控制策略第9页正是静脉输液给药方式滥用才造成：

必定发生小概率不良反应事件变成了绝对值无限增大大约率事件！

——这才是问题根源与关键，所以这些不良反应几乎与杂质无关。仿制药杂质研究与控制策略第10页(1)相当一部分同仁未能洞察本行业作为高科技行业关键之处，认为杂质是高科技！认为“强破坏试验”是高科技！本人臆断产生以上现象原因——仿制药杂质研究与控制策略第11页(2)未能从制药产业链全局和高度了解专业问题：药化→药分→工业药剂学→药分→生物药剂学→药理/药品代谢→对广大患者临床有效性（这才是重点、也是终点）。仅片面强调其中某一步骤技术要素，如此就会造成以偏概全专业思维，最终“用大炮打蚊子”，并将“技术做成了艺术”！本人臆断产生以上现象原因——仿制药杂质研究与控制策略第12页(3)因~年间注射剂药害事件，不知从何时开始被认为是杂质所为，从此拉开了对杂质深入研究大幕！本人臆断产生以上现象原因——仿制药杂质研究与控制策略第13页★已基本展现“剑走偏锋、误入歧途”之状态，甚至“上天入地、走火入魔”窘境！★详细试验时，已陷“刻舟求剑、缘木求鱼”学术思维窠臼，落入极度疑神疑鬼、谨小慎微研发思维桎梏。想为行业发展正本清源、想为众人工作拨云见日（详细“怎样理性开展仿制药杂质研究与质量控制”请登录“丁香园-分析技术版-杂质研究专栏”阅读本人撰写文章即可知晓，此次因为时间限制、无法展开）

令人遗憾是：当前国内杂质研究现实状况仿制药杂质研究与控制策略第14页我们已经走得太远，以至于忘记了为何而出发。

——黎巴嫩著名诗人纪伯伦（1883～1931）工作感悟仿制药杂质研究与控制策略第15页令人欣慰是——

年5月，国家药典委员会网站公布了“国家药品标准工作研讨会议纪要”。其中明确提出：药品质量标准关键在于临床，标准提升不是一味追求某个单一杂质控制；过去我们忽略了临床药学评价，今后要加强质量标准提升与临床用药有机结合。标准制/修订还应考虑社会和经济原因，应科学合理、不宜过分追求高指标，科学标准不一定都是高精尖，还应该从药品经济学角度给予客观考虑……。这是官方首次旗帜鲜明地阐述出杂质研究适度性，不禁令人拍手叫好，因许多有识之士早已翘首以盼、望眼欲穿。仿制药杂质研究与控制策略第16页无

独

有

偶：历经2年多筹备、万众期待美国FDA药品审评与研究中心(CDER)属下药品质量办公室(OPQ)于年10月正式成立，该部门领导、华裔科学家余煊强博士也曾屡次撰文指出：新部门成立后主要变革点就是“方向上改变，即过去质量标准是和数据连在一起，而不是和病人连在一起。今后，质量高不高，不是看标准高不高，而是看对病人效果”仿制药杂质研究与控制策略第17页★开展合理用药主题宣传教育活动十分主要、十分紧迫。★药品是一把双刃剑，药品用得合理，能够防治疾病；反之，不但不能治病，还会影响身体健康。轻则可能增加病人痛苦、提升医疗费用，重则可能使病人致残甚至死亡。★同时，公布了《用药十大标准》，其中第二条为：用药要遵照能不用就不用，能少用就不多用；能口服不肌注，能肌注不输液标准。12月10日，国家卫生和计划生育委员会在举行例行新闻公布会上说到：仿制药杂质研究与控制策略第18页更令人欣慰现象（详见所附资料……）1、年3月，中国医科大学航空总医院在北京各大医院中率先取消了普通门诊输液，剑指过分输液现象。2、年8月，安徽省卫计委下发了《关于加强医疗机构静脉输液管理通知》文件。指出：充分认识加强静脉输液管理主要意义、严格掌握静脉输液使用指征、尽可能降低无须要静脉输液、定时开展静脉输液处方点评、深入加强静脉输液管理监督检验、广泛开展科学规范进行静脉输液宣传。仿制药杂质研究与控制策略第19页3、为大医院取消门诊输液叫好！（《中国医药报》年7月25日报道）4、年11月，江苏省卫生计生委公布《转发深入加强抗菌药品临床应用管理工作通知》，其中要求，年7月1日起，全省二级以上医院(除儿童医院)全方面停顿门诊患者静脉输注抗菌药品;到年底前，全省二级以上医院(除儿童医院)全方面停顿门诊患者静脉输液。5、年1月，浙江省已“萧规曹随”江苏省了仿制药杂质研究与控制策略第20页第3部分：发达国家向非发达国家

“发射三枚烟雾弹”●一枚是相关物质：目标为引入歧途。●另一枚是溶出度：往往韬光养晦、瞒天过海。因为这是最为关键评价法：不会评价，就不知做出来“馒头是死面疙瘩还是五星级馒头”；只有会科学客观地评价，才能做出与原研制剂一致高品质仿制药来，即通常所讲“标准就是生产力”！●潜在杂质/基因毒性杂质：我们研究时一定要把握好“度”，不要陷入疑神疑鬼、无穷无尽境地中！仿制药杂质研究与控制策略第21页本行业“四高性”（高利润、高附加值、高科技、高端制造业）决定了：★全世界都公开就一定不是高科技，看不着才是高科技。★所以，很多品种各国药典、进口质量标准等收载检测法要么是“烟雾弹（相关物质）”、要么就是“韬光养晦、瞒天过海（溶出度试验）”★所以，我们决不能囿于其中便沾沾自喜、夜郎自大，一定要获取数批原研制剂样品，随即深度剖析与解读其关键指标(CQAs)，如此才能科学合理地指导自我仿制药研发与品质评价。仿制药杂质研究与控制策略第22页第一枚“烟雾弹”：溶出度

现有公开质量标准很多均采取高转速或高浓度表面活性剂或高溶解性介质等没有区分力溶出度试验条件★

国外公开质量标准检测原研制剂样品发觉：很多都是15~20min、85%以上，没有区分力。仿制药杂质研究与控制策略第23页第一枚“烟雾弹”：溶出度如英国药典：杂质罗列了很多、且还有对照品出售；而收载制剂却极少，甚至有些难溶性口服固体制剂竟然没有溶出度试验，缓控释制剂更是一个品种也没有释放度试验！莫非英国人缺心眼、呵呵~~

请记住：老外不是“二傻子”！仿制药杂质研究与控制策略第24页第一枚“烟雾弹”：溶出度再如：ICH迄今都没有专门针对溶出度试验指导标准，而杂质研究却有多个指导标准，因为他们早已不再生产原料药，给非发达国家套上了技术枷锁！

欧美总是鼓吹：体外溶出度不主要、体内BE试验才最主要！除非建立起体内外相关性。而真实情况呢~仿制药杂质研究与控制策略第25页★

FDACDER部门于年下六个月推出《“质量源于设计”理念应用于仿制药申报》2个模板。北京大学药品信息与工程研究中心组织翻译，购置网址：

/zh-cn/page/1362044792仿制药杂质研究与控制策略第26页

FDA溶出曲线数据库采取2.0%SDS，经剖析原研制剂，20min已达95%，没有区分力，改为1.0%SDS，使45min达90%，最为理想！仿制药杂质研究与控制策略第27页★

FDACDER部门属下仿制药审评办公室（OGD）于年推出了2个《原料药+制剂》仿制药申报模板，极赋参考价值。网址：/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/AbbreviatedNewDrugApplicationANDAGenerics/ucm120971.htm，网页●ModelQualityOverallSummaries○foranextendedreleasecapsule(PDF-235KB)○foranimmediatereleasetablet(PDF-314KB)里面杂质研究与控制极为科学理性，绝没有如我们部分CDE老师要求得那样……，不信您看看~

抛砖引玉一下……

仿制药杂质研究与控制策略第28页经典pH值依赖性药品：美国药典采取没有区分力快速释放介质1.2，我企业改为4.5！仿制药杂质研究与控制策略第29页★盐酸普拉克索片（商品名：森福罗）进口质量标准中确定了12个已知杂质。主成份规格仅为0.125mg、0.25mg和1.0mg。秉承“制剂质量标准仅关注降解杂质标准”，主成份是不可能在货架期内降解产生12个杂质，且主成份规格如此之小，每日最多服用3片，也无需如此深究杂质。果然，经对原研制剂3批样品测定，结果几乎均是未检出，仅有2-3个杂质在汇报限0.05%以上、判定限0.10%以下，根本无需针对性研究；且经对其进行加速试验6个月剖析，结果“没有含量不停增加杂质”。第2枚烟雾弹：杂质仿制药杂质研究与控制策略第30页★吡美莫司乳膏进口质量标准中确定了8个已知杂质，主成份规格1%，每支15g。每次使用量约0.5g，其中含主成份仅为5mg，含杂质0.125mg（总杂程度2.5%）；且因为给药路径为外用，杂质几乎没有任何安全性问题。烟雾弹：进口质量标准确定杂质情况仿制药杂质研究与控制策略第31页★年8月14日，中国药促会公布《对关于加紧处理药品注册申请积压问题若干政策研究意见》中有这么一段阐述：4、有些原研药企业为增加仿制难度，往往在质量标准上设置陷阱，比如提升杂质含量标准或增加与产品质量控制无关其它杂质项目等；……。提议对这类原研药仿制品种制订对应要求，并允许对原研药标准进行修正。”无独有偶仿制药杂质研究与控制策略第32页★

年12月，针对中国人癌症高发，WHO给出9条防癌提议（网址：/news/politics/115513.htm）。其中第6条为：

不要长久服用可能致癌药品（连主成份本身都致癌，呵呵~~）。受一些观念影响，很多中国人都有不经医嘱而自行使用药品习惯，这就大大降低了他们用药安全性，甚至因用药不妥而致癌。据调查资料显示，中国每年最少有20万人因用药不妥而致癌。可致癌药品主要包含阿司匹林、氨基比林、氯霉素、土霉素、利血平、硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲喋呤、甲基睾丸酮、乙烯雌酚、苯巴比妥、异烟肼等西药以及花椒、藿香、款冬花、石菖蒲、砒石、雄黄等中药。第3枚烟雾弹：基因毒性杂质仿制药杂质研究与控制策略第33页★只要在质量标准要求程度下，杂质对于临床而言就没有安全性问题，故多寡没有可比性！如：各国药典均要求某一杂质程度0.5%，各企业产品检测结果有差异，但只要合格，质量上就没有可比性！★含量也是如此：只要合格，即可；无多寡之分！杂质研究把握好“度”——切勿陷入越小越好误区！仿制药杂质研究与控制策略第34页★只要在ICH指导标准要求判定限或质控限以下，杂质对于临床而言、不论何种给药路径都不存在安全性问题，故毫无必要降低杂质程度值和杂质含量。杂质：切勿陷入越小越好误区！仿制药杂质研究与控制策略第35页质量标准中制订相关物质检验项标准★

阐述原料药质量标准中必须确定相关物质原理

★

阐述制剂质量标准中可不确定相关物质情形

当原料药→0天制剂→至效期，两个步骤相关物质皆未改变，则可不确定。因制剂质量标准仅关注降解杂质。详细讲述应用至复方制剂研究与标准制订。

▲但注射剂必须确定。（因前几年“药害事件”）。仿制药杂质研究与控制策略第36页杂质谱研究思路●采取逆向工程法：

1、原研制剂杂质谱（这是起点，来指导仿制药开发）→

2、仿制原料药杂质谱→

3、仿制制剂杂质谱。

●切记与原研原料药杂质谱无关！

所以，绝无必要研究国外药典原料药项下全部杂质。仿制药杂质研究与控制策略第37页一、色谱条件建立

六类仿制药研发——解读现有质量标准(1)查询全部制剂与原料药质量标准。（着重看制剂质量标准，原料药质量标准仅是参考）

(2)进口质量标准杂质现今皆为代号；不要想取得杂质对照品、且无需取得。

(3)依据剖析结果购置杂质对照品。绝非将国外药典中全部杂质对照品皆购置来，此乃“劳民伤财”之举!!!

(4)也绝非将自我仿制品中杂质都做到0.1%以下，此乃“自断后路”!仿制药杂质研究与控制策略第38页(1)用现有质量标准中罗列全部已知杂质来验证现有质量标准色谱条件系统适用性（毫无必要！可采取以下方法）

★

直接沿用现有质量标准色谱条件，因耐受性已良好。★

对现有质量标准色谱条件进行微调，通常是降低流动相中有机相百分比或延长梯度洗脱时间，使全部色谱峰保留时间延长。（微调方法详见后）★

仅采取质量标准中与主成份最难分离那1~2个杂质验证分离度，杂质峰间无需强求。因为……（以上三法酌情选取其一）仿制药杂质研究与控制策略第39页★色谱条件微调方法：

(1)尽可能使用25cm长色谱柱。

(2)适当降低有机相百分比。

(3)主成份出峰时间最少15min以后（流速1.0ml/min）(4)梯度洗脱可适当延长时间或增大百分比。

随即，用以上建立色谱条件用于验证仿制原料药中目标杂质分离。（主要是仿制原料药起始物和各中间体、精制前粗品、或是针对性杂质分离效能）仿制药杂质研究与控制策略第40页研发时勿苛求完美！●

请不要对潜在杂质疑神疑鬼、患得患失。从规模化生产三批样品测定结果入手分析杂质起源即可。若“正向分析——研究潜在杂质”，就会陷入永无止境境地中。●还有我们应充分认知：任何检测法都不是万能，即便有“漏检杂质”，这些杂质含量也基本上在制剂判定限以下，不会给临床带来任何安全性问题；倘若较大，经过验证。再着手亦不迟，仿制药杂质研究与控制策略第41页怎样验证是否存在超出原料药判定限漏检杂质●

对于包裹于主成份峰杂质，普通可经过二极管阵列检测器（DAD）探明；●对于“逸出”于所建色谱条件以外杂质，可经过最少两法测定主成份含量、观察结果是否“殊途同归”方法给予探明；●对于含量不停增加杂质，自会在稳定性考评（加速和长久）试验中“主成份含量下降量与总杂质增加量间相辅相成性（以下简称｀相辅相成性‘）”上表达出来，此时再着手亦不迟。

实际工作中，出现以上三种情形概率均是极少，因我国合成高手实在太多！仿制药杂质研究与控制策略第42页(1)测定原研制剂杂质谱（无需测定原研原料药）第一法：取1批原研制剂，进行加速试验6个月，厘清杂质分类。（普通三个月便可初现端倪）第二法：获取不一样时间段货架期样品给予测定，厘清杂质分类。（知己知彼、百战不殆！）(2)测定仿制原料药杂质谱经过加速试验6个月。(3)测定仿制制剂杂质谱

经过原料药制成0天制剂和0天制剂进行加速试验6个月。

对于仿制品中含量大于原料药判定限杂质提议厘清结构式与起源。二、测得各样品“杂质谱”仿制药杂质研究与控制策略第43页

ICH对制剂中杂质研究汇报限要求汇报限就是最小峰面积设定：即小于该程度杂质，没有任何研究价值，所以无需积分。

这是杂质研究“度-1”！主成份每日摄入量汇报限(%)＞1g0.05%≤1g0.1%仿制药杂质研究与控制策略第44页

ICH对制剂中杂质研究判定限要求解读：小于该程度值杂质无需判定结构，因含量介于汇报限~判定限杂质对于临床而言不会带来任何安全性问题，故无需再做深入研究。

●这是杂质研究“度-2”

●主成份每日摄入量鉴定限＞2g0.1%或2mg/日（取低者）100mg~2g0.2%或2mg/日（取低者）10mg~100mg0.2%或2mg/日（取低者）1~10mg0.5%或20μg/日（取低者）＜1mg1.0%或5μg/日（取低者）仿制药杂质研究与控制策略第45页

ICH对制剂中杂质研究程度要求解读：超出该程度值杂质必须对其进行毒理研究，以确定此种给药路径时该杂质对于临床程度值。对于仿制药研发，与原研制剂共有降解杂质程度借鉴现有质量标准即可。主成份每日摄入量界定限(%)＞2g0.15%100mg~2g0.2%或3mg/日（取低者）10mg~100mg0.5%或200μg/日（取低者）1~10mg1.0%或50μg/日（取低者）＜1mg1.0%或50μg/日（取低者）仿制药杂质研究与控制策略第46页

ICH对原料药中杂质研究程度要求每日主成份最大剂量汇报阈值判定阈值界定阈值≤2g/天0.05％0.10％或1.0mg/天（取低者）0.15％或1.0mg/天（取低者）＞2/天0.03％0.05％0.05％引申至：极小规格制剂→杂质绝对值含量已至极微量级；不论何种给药路径，这些杂质存在均不会带来任何安全性问题，故无需研究，包含残留溶剂、炽灼残渣等一系列杂质。（要有“有所为有所不为”思想意识！）仿制药杂质研究与控制策略第47页解读ICH设定杂质控制“三限”(1)汇报限：小于该程度杂质无关注价值，故无需积分；

(2)判定限：笼统法（主成份本身对照法或面积归一化法）测定结果小于该程度杂质，仅需汇报测定结果，无需研究、也无需判定结构式，因该程度以下杂质在临床上不会存在安全性问题；超出该程度杂质，需厘清结构式。

(3)质控限（也称“界定限”）：准确法（杂质外标法或主成份+校正因子法）测定结果小于该程度杂质，依然不会在临床上带来安全性问题；大于该程度杂质应进行动物毒理研究，确定临床使用时安全限，且药品中该杂质含量应在效期内小于该限。仿制药杂质研究与控制策略第48页测定注意事项……(1)对全部样品积分程度采取原料药汇报限0.05%。

(2)小数点后2位即可，切不可多，如0.25%、0.08%。(3)测定技巧：对原研制剂可采取最终一并测定方式进行（样品置于冰箱冷藏）。

(4)顺便采取DAD检测器测定一下主成份纯度。

(5)切记：仅是借用现有质量标准“液相色谱条件”和“降解杂质程度值”。至于杂质数量、种类等仅是参考！仿制药杂质研究与控制策略第49页原研制剂“杂质谱”测定结果ABCD★杂质A不停增加：0.15%→0.50%（程度0.7%）

★杂质B不停增加：0.20%→0.68%（程度1.0%）

★杂质C不增加：一直保持在0.43%→0.45%

★杂质D不增加：一直保持在0.06%→0.07%仿制药杂质研究与控制策略第50页仿制原料药和仿制制剂“杂质谱”测定结果★杂质A不停增加：0.12%→0.48%（程度0.7%）

★杂质B不停增加：0.18%→0.66%（程度1.0%）

★杂质C不增加：一直保持在0.41%→0.43%

★杂质D不增加：未检出。★杂质E不增加：着重讲述……。

★杂质F增加：着重讲述……。仿制药杂质研究与控制策略第51页(1)针对共有降解杂质：仿制制剂降解速度小于原研制剂；由此，效期才能不短于原研制剂。(2)针对共有不增加杂质：★当原研制剂中该杂质含量大于制剂判定限时，仿制制剂含量小于原研制剂即可；★当原研制剂中该杂质含量小于制剂判定限时，仿制制剂可大于原研制剂，但不得过制剂判定限。(3)针对仿制品中特有杂质：含量不过制剂判定限。三、仿制药中杂质控制策略要做到宏观与微观结合，理论与实践齐飞，才能使研发工作事半功倍、一针见血。即：仿制药杂质研究与控制策略第52页对仿制制剂与仿制原料药要求★

针对共有不增加杂质（如杂质C

）

(1)原研制剂中该杂质含量（如0.8%）超出制剂判定限（如0.2%）仿制品中可存在，含量不超出原研制剂即可；且6个月稳定性考评结果、含量无改变。

(2)原研制剂中该杂质含量（如0.13%）小于制剂判定限（如0.2%）仿制品中可存在，含量也可超出原研制剂，但必须不超出制剂判定限。

结论：质量标准中无需单独控制，笼统要求即可。仿制药杂质研究与控制策略第53页对仿制制剂与仿制原料药要求★

针对原研制剂中特有未知杂质，含量在0.05%~判定限（0.2%）间（如杂质D）

仿制品中无，故无需研究。

引申至：国外药典原料药项下众多杂质、进口某制剂质量标准中收载众多杂质，只要是原研制剂特有，皆无需研究！仿制药杂质研究与控制策略第54页对仿制制剂与仿制原料药要求★

针对原研制剂中不停增加杂质（如杂质A和B）

(1)借鉴现有质量标准程度值（因为共有降解杂质）。

(2)经过液质联用探明结构式，购置来对照品/或自我合成（此时需验证结构式），验证校正因子。

(3)只要仿制制剂未超出质量标准中所要求程度值，即便超出原研制剂量亦可（经过缩短使用期）。但现今仿制品效期不允许短于原研品，故该杂质降解速度不能快于原研品，效期也不能短于原研制剂了。仿制药杂质研究与控制策略第55页对仿制品中汇报限以上特有杂质怎样控制★

针对原研制剂中不存在、仿制品中特有杂质

(1)

如杂质E，为原料药合成中间体杂质。厘清起源于结构式，最低要求：含量不得过制剂判定限（笼统法测定）或制剂质控限（准确法测定）

，且加速试验不增加。强烈提议：不要因杂质量大于判定限就去进行毒理研究、推算程度，证实本身产品杂质量小于该程度“钻牛角尖”作法！将这类杂质做到制剂判定限以下是评价合成人员技术水平关键考评指标！结论：质量标准中无需单独控制，笼统要求即可。仿制药杂质研究与控制策略第56页(2)如杂质F，为仿制制剂中新增降解杂质。原料药中不存在、0个月制剂中也不存在，但加速试验开始后出现。别怕：只要效期内含量不过制剂质控限即可。结论：质量标准中无需单独控制，笼统要求即可。源自：我国药审中心年12月11日一篇电子刊物：从ICH指导标准谈非特定杂质控制（作者：黄晓龙）——依据以上要求能够引申出：在仿制药研发或改剂型药品以及药品上市后变更等研究中，即使出现了新杂质，只要新杂质含量低于表1（原料药）或表2（制剂）中判定程度，就能够认可这些新杂质安全性。（其实ICH指导标准中早已说明~）仿制药杂质研究与控制策略第57页对仿制品中汇报限以上特有杂质控制逻辑树第1步：仅积分汇报限0.05%以上杂质峰。第2步：采取笼统法测定，如未过0.08%，则研究结束，质量标准确定程度为原料药判定限0.10%或制剂判定限0.2%。第3步：如超出0.08%，改用准确法测定，并厘清结构式、起源、甄别是否具备基因毒性官能团。第4步：质量标准确定：程度不过原料药质控限0.15%或制剂质控限0.2~0.5%。

切忌对全部汇报限以上杂质均采取准确法测定，并进行大量、毫无意义方法学验证。仿制药杂质研究与控制策略第58页最近“极为时髦”基因毒性杂质研究：欧盟：高于判定限杂质才要研究以排除基因毒性风险；美国：高于界定限杂质才要研究以排除基因毒性风险；日本：口服、没那么多疑神疑鬼杂质；中国：高于汇报限杂质就要排除基因毒性风险。应答方案：针对仿制品中原料药判定限(0.10%)以上杂质需厘清起源与结构式。如具备文件报道结构式（非普通性杂质）再深入，不然无需。仿制药杂质研究与控制策略第59页

A为烷烃基、芳香基或H；X为卤素，包含F、Cl、Br、I；EGW为吸电子取代基，如氰基、羰基或酯基等仿制药杂质研究与控制策略第60页质量标准确定法：杂质定量法★

虽杂质对照品法最为准确，但对照品取得与验证令人发憷！（自行酌情定夺……）

乐于采取“相对保留时间-校正因子结正当”。

(1)杂质对照品仅用于研究时验证校正因子（怎样验证）和系统适用性试验用（讲述怎样配制该溶液）。如经过文件可取得校正因子，可无需购置杂质对照品。

(2)为确保相对保留时间准确性，质量标准中必须指明色谱柱型号与详细参数。（不要认为此种方式会被看作方法耐受性不佳。耐受性与固定色谱柱型号无关！）仿制药杂质研究与控制策略第61页杂质校正因子测定（主要针对降解杂质）如文件报道值已翔实确凿，则可直接采取；采取液质联用仪或其它检测伎俩，甄别出降解杂质结构式，随即从国外药典会或某试验室购置来（必须有纯度值），测得该杂质校正因子。或经过自我合成制备→结构式确认→取得纯度值→测得校正因子（单点法即可）。需提醒是：不论何种路径取得杂质对照品，纯度值无需很高，只要该值准确、误差范围以内即可。仿制药杂质研究与控制策略第62页质量标准确定法★质量标准中应尽可能确定系统适用性试验：

(1)采用杂质对照品

(2)采取强破坏试验法

(3)采取最难分离杂质。仿制药杂质研究与控制策略第63页质量标准中采取强破坏试验法验证系统适用性经典图谱仿制药杂质研究与控制策略第64页质量标准中杂质确定法——分类确定★

质量标准中怎样制订杂质与程度

绝无必要照搬照抄现有质量标准！总之：应现有已知杂质针对性测定，也有未知杂质笼统性测定。如：★杂质A不得过0.7%（依据现有质量标准）、★杂质B不得过1.0%（依据现有质量标准）、★其它最大未知杂质不得过0.5%（依据原研制剂测定结果和现有质量标准确定）、★其次未知杂质不得过0.2%（依据ICH对制剂未知杂质判定限要求）、★总杂质不得过1.5%（依据现有质量标准）。仿制药杂质研究与控制策略第65页举例：盐酸普拉克索片（规格0.25mg）仿制进口质量标准：梯度洗脱、3个波长、12个代号杂质（且分别有校正因子、相对保留时间等。完全是“烟雾弹”！）。

研发最高境界“有所为有所不不为、绝非使蛮劲儿和轴劲儿”，呵呵~~仿制药杂质研究与控制策略第66页举例：复方制剂相关物质研究思绪第一步：查询每一个主成份单方制剂国内外质量标准，观察是否有目标降解杂质。（应可寻找到……）

第二步：经过杂质谱比较研究，对未改变/增加杂质，质量标准中不予确定（原研制剂一定要平行做稳定性考评试验）。

第三步：质量标准中仅确定降解杂质，既可确定采取杂质对照品法、也可确定采取“相对保留时间-校正因子结正当”（推荐前者）。

第四步：不提议采取笼统法测定未知杂质。仿制药杂质研究与控制策略第67页三类仿制药研发——无现有质量标准(1)查询文件，建立色谱条件；同时采取原料药合成中间体验证色谱条件系统适用性。

(2)购置1批原研制剂（如购置不来、研发休眠）

(3)进行原研品6个月加速试验和长久试验。

(4)解读原研品，取得“杂质谱”。

(5)回到上述思绪：其中降解杂质程度设定是难点：

★查询文件★依据临近效期原研制剂杂质量来推定★进行加速试验★迫不得已采取杂质毒理试验。仿制药杂质研究与控制策略第68页深度解读探求药品内在稳定性四级”伎俩”（按由弱到强次序）(1)长久试验（包含中间试验）(2)加速试验（重中之重、不可或缺！）

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杂质研究全方面性与完善性

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制剂处方筛选与工艺合理性评价

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制剂包装合理性

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其它很多方面……(3)影响原因试验(4)强破坏试验仿制药杂质研究与控制策略第69页客观了解强破坏试验和影响原因试验作用(1)

是期望经过较为激烈外界刺激来洞悉药品易受何条件影响、发生降解或质变，从而在药品生产、包装、贮藏、运输等步骤上躲避掉该条件，以确保药品在效期内质量稳定性

(2)

如验证有较大漏检杂质存在，可采取该两法去“寻找那丢失杂质”。

(3)

确保在遭遇不知情某极端条件时、即便产生杂质也能确保被检出。

(4)

所以绝对无需研究该两条件下产生杂质，仅验证分离度即可。仿制药杂质研究与控制策略第70页强破坏试验意义★

研究主成份杂质谱、降解路径和帮助建立相关物质测定法。

★

可知晓主成份易受何条件影响，从而来指导处方开发与工艺设计，预防杂质生成。如易受热降解，则湿法制粒应被排除，而采取干法制粒。（这才是该试验最大用处）

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杂质产生5~15%最正确。仿制药杂质研究与控制策略第71页强破坏试验深度剖析★

对该理念产生历史背景……

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试验结论：基本上没有推翻现有色谱条件，实际是……

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破坏方法：没有统一要求、自己看着办……

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一定要赋予二极管阵列检测器检测主峰纯度测定……

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怎样应答“物料平衡/质量守恒”要求。（该试验理念与14号资料稳定性考评中“含量与相关物质改变应相辅相成”理念是不一致，所以不应强求）仿制药杂质研究与控制策略第72页摘自“相关物质研究与新药注册”一文——CDE陈震老师发表于《中国医药工业杂志,11期》

在破坏试验中应关注物料平衡情况，不过因为降解产物和主药响应可能存在差异或降解产物无法被检出、降解产物可能深入降解以及存在多条降解路径等原因，物料不平衡现象还是较为常见。仿制药杂质研究与控制策略第73页试验中细节与技巧——★

引申至本身对照法与归一化法“交换妙用”：

绝正确“艺高人胆大”！（详尽讲述……）

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申报资料中所附色谱图

相关物质研究代表性图谱均应附上，尤方法探索过程、方法学验证、经典样品测定、稳定性考评等图谱；至于非相关物质图谱，因为仅关注主成份峰，故象征性地附几张经典图谱应可。

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申报资料中所附色谱图标识要做到美观大方、一目了然。仿制药杂质研究与控制策略第74页溶液稳定性试验判定不能单从主成份入手！还要注意全部组分百分比改变，绝对值改变！仿制药杂质研究与控制策略第75页杂质-1（为已知杂质）青蒿琥酯杂质-2杂质-3新杂质时间(h)峰面积百分比峰面积百分比峰面积百分比峰面积百分比均未检出0148110.14%1036960099.26%575110.55%50320.05%0.5360280.35%1014652598.89%557860.54%223310.22%1595200.57%1038238898.58%580980.55%317170.30%1.5689800.66%1034454198.45%595210.57%338980.32%2789480.75%1036038698.33%591720.56%380650.36%3917080.86%1043288898.16