治疗慢性心功能不全的药物

治疗慢性心功能不全的药物第1页，共54页，2023年，2月20日，星期六第一节概述充血性心力衰竭

chronic(congestive)heartfailure，CHF在各种致病因素的作用下心脏的收缩和（或）舒张功能发生障碍，使心输出量绝对或相对下降，即心泵功能减弱，以致不能满足机体代谢需要的病理生理过程或综合征。

特点：心脏收缩和舒张功能障碍，动脉系统供血不足，静脉系统（肺循环和体循环）淤血。第2页，共54页，2023年，2月20日，星期六慢性心衰症状动脉系统供血不足：

CO

倦怠、乏力肺充血呼吸困难（劳力性、端坐）肝淤血

上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化

消化道淤血食欲、恶心、呕吐

肾脏淤血蛋白尿、肾功能减退

静脉系统淤血第3页，共54页，2023年，2月20日，星期六一、CHF时心肌的功能和结构变化

1、功能变化

影响心功能的因素：收缩性（Ca2+

收缩性）

前负荷（心室肌在舒张末期所承受的压力，即左室舒张末压）

后负荷（泵血阻力）、耗氧量、心率

①收缩功能障碍（心肌收缩性）

②舒张功能障碍（心室舒张功能受限，不协调，心室的顺应性降低）

③血流动力学参数的变化（心输出量、射血分数、心脏指数、心室压、±dp/dtmax

；左、右室舒张末压、右房压）.第4页，共54页，2023年，2月20日，星期六2、结构变化

①心肌细胞凋亡和/或坏死（心肌细胞数量）

②心肌细胞外基质（胶原、纤连蛋白等）增加，心肌组织纤维化

③心肌肥厚与心室重构（心肌重量，致形态和功能改变）第5页，共54页，2023年，2月20日，星期六二、CHF神经内分泌变化（早期代偿，后期恶化）

1、交感神经系统激活

NE浓度升高：胞内Ca2+

,心肌损伤血管收缩（后负荷）心率（耗氧量）

2、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活

AngⅡ浓度增高（循环与局部组织）：收缩血管、促NE释放，促ET-1生成，生长因子表达，心肌肥厚、醛固酮分泌

3、精氨酸加压素增多：收缩血管

第6页，共54页，2023年，2月20日，星期六

4、内皮素增多：收缩血管，促生长致心室重构

5、肿瘤坏死因子（TNF-α）增多（巨噬细胞、心肌细胞分泌）促进炎症反应，负性肌力作用

6、心房钠尿肽、EDRF、PGI2：排钠利尿、扩张血管（多为有益）第7页，共54页，2023年，2月20日，星期六三、受体信号转导变化1.1受体下调，密度2.1受体与G蛋白脱藕联，Gs（兴奋性G蛋白）

cAMP

胞内Ca2+心肌收缩力

第8页，共54页，2023年，2月20日，星期六四、CHF药物治疗的演变心肾模式（洋地黄和利尿药，40~60年代）心循环模式（强心，利尿+扩血管药，70~80年代）神经内分泌综合调控模式（受体阻断药，ACE抑制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代）现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量

第9页，共54页，2023年，2月20日，星期六五、治疗CHF药物的分类

1、强心苷类：地高辛等

2、利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米

3、血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利、依那普利等

4、血管紧张素Ⅱ（AT1）受体拮抗药：氯沙坦等

5、醛固酮受体拮抗药：螺内酯等6、血管扩张药：硝酸异山梨酯、肼屈嗪等

7、β受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔、卡维洛尔等

8、钙拮抗剂：氨氯地平等

9、非强心苷类正性肌力药：米力农、维司力农等（磷酸二酯酶抑制药）第10页，共54页，2023年，2月20日，星期六第二节药物

强心苷类（Cardiacglycosides，1775)

常用药物洋地黄毒苷

地高辛毛花苷-丙

毒毛花苷-K第11页，共54页，2023年，2月20日，星期六化学结构

强心苷=苷元（配基）＋糖

甾核、不饱和内酯环葡萄糖、稀有糖第12页，共54页，2023年，2月20日，星期六构效关系

1.苷元：是强心苷作用的关键部位

①C3位β–羟基必与糖结合，若脱掉糖，转为α构型失效②C14位β–羟基（强心必需)③C17位β–不饱和内酯环（打开，被饱和失效）④甾核上“OH”数目影响药动学（

OH多极性高）毒毛花苷-K（4个“OH”）速效、短效洋地黄毒苷（1个“OH”）慢效、长效数目作用加强稀有糖维持久

2.糖第13页，共54页，2023年，2月20日，星期六一、药理作用

(一）对心脏的作用

1.正性肌力作用（positiveinotropicaction)

直接作用于心脏（在体、离体、体外培养细胞）收缩加强、敏捷表现：①心脏左室压力上升最大速（dp/dtmax)②心肌最大缩短速率(Vmax）－收缩速度加快（敏捷）

③左室功能曲线左移、上升（见图）第14页，共54页，2023年，2月20日，星期六第15页，共54页，2023年，2月20日，星期六结果：

（1）衰心心输出量衰心心收缩力CO

交感强力外阻

恶性循环，CO进一步减少强心苷第16页，共54页，2023年，2月20日，星期六第17页，共54页，2023年，2月20日，星期六第18页，共54页，2023年，2月20日，星期六（2）衰心工作效率[

]

①室壁张力T=P(室内压）×R(心室半径）②心肌收缩力③每分射血时间＝每博射血时间×心率

肾上腺素？心肌耗氧因素强心苷作功

耗氧量第19页，共54页，2023年，2月20日，星期六强心苷作用机制－抑制Na+-K+-ATP酶

正性肌力作用：酶活性部分抑制（约20％）Na＋

Na＋-Ca2+交换内Ca2+

中毒机制：酶活性抑制>30%

中毒（心律失常）细胞内失K+

最大复极电位细胞内Ca2+堆积后除极与触发活动（治疗量）（过量）接近阈电位自律性

0相除极速度、幅度传导抑制第20页，共54页，2023年，2月20日，星期六第21页，共54页，2023年，2月20日，星期六第22页，共54页，2023年，2月20日，星期六2、负性频率CHF病人由于代偿作用会导致心率加快，以补偿心衰所引起的心脏输出减少。但同时也加剧了心脏的负担，耗氧增加，心肌损伤加大。衰心心输出量兴奋迷走神经心率强心苷第23页，共54页，2023年，2月20日，星期六3、对心肌电生理的作用电生理特性窦房结心房房室结浦肯野纤维自律性降低

增高传导性减慢有效不应期缩短

缩短第24页，共54页，2023年，2月20日，星期六4.对心电图的影响

治疗量：T波压低，双相，倒置

ST-T波呈鱼钩状

P-R间期延长（房室传导减慢）

Q-T间期缩短（复极加快，浦肯野纤维、心室肌APD缩短）

P-P间期延长（心率）

中毒量：各种心律失常第25页，共54页，2023年，2月20日，星期六（二）对肾脏的作用

强心苷CO

肾血流量

Na+-K+-ATP酶（肾小管细胞）Na+重吸收利尿

抑制RAAS活性（三）对血管的作用

正常人收缩血管，外周阻力增加，局部血流减少，

心衰病人强心苷抑制交感神经，外阻降低，局部血流增加第26页，共54页，2023年，2月20日，星期六二、体内过程

吸收率起效作用消半衰期消除肝肠循环

(%)

时间失时间方式(%)洋地黄毒苷90-100

2-4h

3-10d

5-7d

肝为主26

地高辛60-85

1-2h

1-2d

33-36h

60-90%

肾排

毛花苷C

20-30

10-301-1.5d33h90-100%

少

min毒毛花苷K2-55-106h19h100%

少

min肾排第27页，共54页，2023年，2月20日，星期六三、临床应用

1.CHF：增加心输量，降低舒张末压与容积，改善血流动力学，缓解症状（水肿、呼吸困难），提高生活质量。伴高血压、瓣膜病、先天性心脏病疗效好严重二尖瓣狭窄及缩窄心包炎无效

贫血、甲亢、VitB1缺乏、肺心病、心肌炎诱发CHF较差

2.心律失常

心房颤动：减慢房室结传导，减慢心室率

心房扑动：缩短心房肌ERP，房扑房颤心室率

阵发性室上性心动过速第28页，共54页，2023年，2月20日，星期六四、不良反应

1、胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛

2、神经系统：头痛、疲乏、眩晕、恶梦、视力模糊、色视障碍（黄、绿视）

停药指征

3、心脏毒性：最严重，最高发，约50%的发生率

第29页，共54页，2023年，2月20日，星期六强心苷抑制Na+-K+-ATP酶Ca2+快速型心律失常K+房室传导阻滞K+心动过缓第30页，共54页，2023年，2月20日，星期六中毒救治：

1.停药

2.血K+

应补K+

（口服或静滴）

3.心动过缓、传导阻滞（阿托品）

4.苯妥英钠（阻止强心苷与受体结合）

5.利多卡因（室颤首选）6.地高辛抗体Fab片段（中和地高辛）第31页，共54页，2023年，2月20日，星期六五、药物相互作用

1、奎尼丁提高地高辛血浓度（组织置换）

2、胺碘酮、钙结抗药、普罗帕酮

提高地高辛血浓度

3、苯妥英钠地高辛浓度第32页，共54页，2023年，2月20日，星期六

全效量法（洋地黄量、负荷量，即有

效控制症状的足够剂量）

适用于急、重症（少用，中毒率达20％）

每日维持量给药方法地高辛全效量0.25mgtid×2

维持量0.25mg/天每日维持量0.25mg/天，6－7天达稳态浓度给药方法第33页，共54页，2023年，2月20日，星期六血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药及血管紧张素Ⅱ受体拮抗药一、血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药（ACEI)

卡托普利（captopril）依那普利（enalapril）西拉普利（cilazapril）贝拉普利（benazapril）雷米普利（ramipril）第34页，共54页，2023年，2月20日，星期六血管紧张素原肾素

AngⅠ

缓激肽PGI2、NO

ACE

AngⅡ

失活肽舒血管抗生长增殖收缩血管促NE释放促醛固酮分泌促ET-1分泌促细胞增殖ACE抑制剂第35页，共54页，2023年，2月20日，星期六1、治疗CHF的作用机制

ACE抑制药抑制循环与局部组织ACEAngⅡ

缓激肽①扩张血管，降低前后负荷，CO②扩张冠脉，增加冠脉供血，保护心肌，增加运动耐量③肾血管阻力，肾血流量，肾小球滤过，尿量④减少醛固酮释放，减轻水钠潴留⑤减少NA释放和ET-1分泌，保护心脏⑥抑制心肌和血管的肥厚、增生，阻止或逆转重构肥厚第36页，共54页，2023年，2月20日，星期六逆转重构肥厚的机制AngⅡ增加心肌细胞内DNA、RNA含量，增加蛋白合成AngⅡ

AngⅡ受体激活多条信号转导途径①AngⅡ与AT1

结合激活PLC

三磷酸肌醇、二酰甘油细胞内Ca2+

激活C-fosxc-myc

促细胞生长②激活酪氨酸蛋白激酶通路激活核内转录因子促细胞生长③激活丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）核蛋白磷酸化促细胞生长第37页，共54页，2023年，2月20日，星期六2、临床应用－广泛用于治疗CHF

改善血流动力学，改善左心室功能提高运动耐力，逆转心肌重构肥厚改善生活质量，降低死亡率

为治疗CHF的基础药物，与利尿药、地高辛合用第38页，共54页，2023年，2月20日，星期六二、血管紧张素Ⅱ受体（AT1）拮抗

氯沙坦（losartan）

缬沙坦（valsavtan）

厄贝沙坦（irbesartan）治疗CHF作用同ACE抑制药完全阻断AngⅡ的作用（ACE和糜酶途径）对缓激肽无影响（避免干咳、血管神经性水肿）第39页，共54页，2023年，2月20日，星期六利尿药中效能：噻嗪类（氢氯噻嗪、氯酞酮、吲达帕胺等）高效能：呋塞米、托拉塞米等低效能：螺内酯、阿米洛利第40页，共54页，2023年，2月20日，星期六一、药理作用

水钠排泄血容量前负荷利尿药钠排泄胞内Ca2+

外围阻力后负荷

改善心功能，CO，缓解淤血症状第41页，共54页，2023年，2月20日，星期六二、临床应用

轻度CHF——单用噻嗪类

中度CHF——袢利尿药或噻嗪类和留钾利尿药合用

重度CHF、慢性CHF的急性发作、急性肺水肿——呋塞米第42页，共54页，2023年，2月20日，星期六β受体阻断药美托洛尔（metoprolol）比素洛尔（bisoprolol）卡维洛尔（carvedilol）

CHF

交感神经活性增高心肌耗氧量，损伤心肌

RAAS活性

β受体下调（肌浆网摄入Ca2+，加剧

CHF舒张功能障碍）第43页，共54页，2023年，2月20日，星期六一、药理作用及机制

1、阻断β受体，阻断儿茶酚胺的心脏毒性

2、抑RAAS和精氨酸加压素的作用，扩张血管，减轻水钠潴留，降低心脏前后负荷，减少心肌耗氧量

3、减慢心率，延长左室充盈时间，增加心肌血流灌注

4、抗心率失常作用，降低CHF猝死的发生率

5、卡维洛尔阻断α受体，降低后负荷。第44页，共54页，2023年，2月20日，星期六二、临床应用负性肌力作用－可能使CHF恶化（1975年前禁用）用途：

1.扩张型心肌病的CHF2.伴有高血压、心律失常、冠心病、心梗等

3.常规治疗无效者第45页，共54页，2023年，2月20日，星期六应用注意

1.小剂量（大剂量可加重心衰）

2.疗效发挥需2－3月

3.合用其他抗CHF药（如利尿药、

ACEI、强心苷等）

4.严重心动过缓、左室功能减退、房室传导阻滞、低血压及支气管哮喘慎用或禁用。第46页，共54页，2023年，2月20日，星期六钙拮抗药短效制剂：硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米

—致CHF恶化，CHF者的病死率，不用长效制剂：氨氯地平

——大规模研究仍在进行中（可能与心肌肥厚、抗AS、抗TNF-α及白介素等作用有关）第47页，共54页，2023年，2月20日，星期六非强心苷正性肌力药磷酸二酯酶抑制药