合贝爽钙拮抗剂临床应用

1968年1974年1989年1999年NORDILSTUDY2002年DILTAZIM合心爽心血管疾病治疗领域的里程碑

地尔硫卓实验室研究Herbesser

日本上市Herbesser-Injection

日本上市合贝爽90缓释胶囊中国上市北欧（10881例）合贝爽研究发表

田边制药向全球药典提供质量标准《中国药典》

2000、05版地尔硫卓的质量标准为田边制药提供。NSOCH2CH2N(CH3)2OCH3OHHOMe地尔硫卓（合贝爽）1现在是1页\一共有25页\编辑于星期一盐酸地尔硫卓的药理作用1.抑制平滑肌细胞Ca内流冠脉血管末梢血管2.抑制心肌细胞Ca内流冠脉血管扩张末梢血管扩张降低心率抑制心肌耗氧量抑制Ca内流高血压心绞痛延长房室结传导3.抑制窦房结、房室结心律失常现在是2页\一共有25页\编辑于星期一★地尔硫卓注射剂的临床应用★降低心率平稳降压保护心肌的钙拮抗剂合贝爽有效、快速降低心率控制血压，不减少冠脉、脑、肾的血流治疗UAP3现在是3页\一共有25页\编辑于星期一房颤的治疗原则AF治疗的目的

——控制心率－基本措施

——纠正心律紊乱－选择性措施

——预防血栓栓塞－必要措施主要是判定室率控制还是节律控制开始选择的方案可能不成功，则转为另一个方案不论是室率控制还是节律控制，必须注意抗凝预防血栓的问题4现在是4页\一共有25页\编辑于星期一药物控制心室率——静脉用药药物推荐强度证据级别主要副作用无旁道时的心率控制β阻滞剂钙拮抗剂I类I类CB↓BP,传导阻滞↓HR,HF,哮喘↓BP,传导阻滞↓HR,HF,无旁道时的心率控制胺碘酮IIa类C

↓BP，肺毒性，甲低，甲亢，视神经炎，角膜色素沉着，窦缓，华法林相互作用合并心力衰竭洋地黄类胺碘酮I类IIa类BC地高辛中毒，传导阻滞，↓HR同上2006AHA/ACC房颤治疗指南5现在是5页\一共有25页\编辑于星期一ACC/AHA/ESC《房颤控制指南》2011地尔硫卓经多项临床随机试验证实，可以作为控制快速房颤心室率的I类用药：1、在紧急情况下，静脉地尔硫卓可以迅速控制房颤心室率，负荷量为静脉推注0.25mg/kg，2-7分钟起效，随后以5-15mg/小时维持。2、在静息、运动或者其他类型心血管应激时可以选择地尔硫卓的口服剂型（最好应用缓释制剂）控制心率，剂量为每日120-360mg.现在是6页\一共有25页\编辑于星期一地尔硫卓vs维拉帕米十篇钙拮抗剂控制房颤室率文献回顾均为控制房颤心室率的有效药物活动或静息时心率均能控制起效时间均为数分钟均可提高生活质量和运动耐量直接对照研究，两者疗效相当慎用或禁用于收缩功能降低的心衰患者，但维拉帕米的负性肌力作用更明显地尔硫卓、维拉帕米在哮喘和慢阻肺的病人长期应用，优于β受体阻滞剂7现在是7页\一共有25页\编辑于星期一地尔硫卓VSβ受体阻滞剂文献回顾β受体阻滞剂尽管所有β受体阻滞剂控制运动状态室率均有效，但控制静息态心率仅部分药物有效控制静息态心率的有效性是药物依赖的，吲哚洛尔和纳多洛尔最有效。塞利洛尔和拉贝洛尔无效剂量过大可导致运动耐量下降β受体阻滞剂更适宜用于肾上腺素能神经张力较高的情况下室率控制8现在是8页\一共有25页\编辑于星期一高血压急症的理想药物不影响肾小球滤过率以及肾血流量；很少或没有药物相互作用，尤其是与麻醉剂以及血管活性剂合用时；很少或无恶化并发症的潜在作用，例如充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺病急性发作以及轻微低血压的偏移作用(“矫枉过正”)；极少需要持续BP监测以及频繁的滴定；无急性耐药性；方便易用；安全——无毒性代谢产物；低成本（包括药物和监护的总成本）；可以多次重复配制用于短期及长期治疗的药剂；极小的交感神经激活作用9现在是9页\一共有25页\编辑于星期一2011年7月《中华心血管病杂志》刊登《中国高血压防治指南2010》修订版现在是10页\一共有25页\编辑于星期一一项综合了28项随机对照研究的荟萃分析证实：在血压控制水平相同的情况下，双氢吡啶CCB治疗使蛋白尿排泄量增加2%，而非双氢吡啶CCB治疗使蛋白尿排泄量降低30%重视非双氢吡啶CCB的肾脏保护Ref：侯凡凡院士《ChinaMedicalTribune》2009年RA:肾脏入球小动脉的阻力

RE:肾脏出球小动脉的阻力PGC:肾小体内压地尔硫卓扩张肾脏入球小动脉和肾脏出球小动脉⇒延缓肾小球硬化DHP-CCB只强烈的扩张肾脏入球小动脉⇒加速肾小球硬化木村玄次郎（国立循環器病中心腎・透析部門）：治療薬

３74（1998)维拉帕米地尔硫卓硝苯地平现在是11页\一共有25页\编辑于星期一12与对照组相比，合贝爽和ACEIs一样制止肾小球的硬化。反而氨氯地平及非洛地平之类的作用长久系列DHP钙拮抗剂倒促进了肾小球的硬化。合贝爽制止肾小球硬化

TarifNet.al.NephrolDialTransplant122244(1997)依那普利合贝爽合贝爽试验鼠研究

(肾脏疾病组)氨氯地平非洛地平维拉帕米维拉帕米非洛地平氨氯地平依那普利肾小球硬化的进展率收缩压

(mmHg)对照现在是12页\一共有25页\编辑于星期一P.S20：

slowtheprogressionofnephropathy,theuseofDCCBsasinitialtherapyisnotmoreeffectivethanplacebo.TheiruseinnephropathyshouldberestrictedtoadditionaltherapytofurtherlowerbloodpressureinpatientsalreadytreatedwithACEinhibitorsorARBs.

对于延缓肾病的进程，二氢吡啶类钙通道阻滞剂（DCCBs）与安慰剂相比没有显著差异。因此，DCCBs应该被限制在已经使用ACEIs或ARBs治疗的患者，为了进一步降低血压之用。

美国《ADA指南》:地尔硫卓具非压力依赖的肾脏保护作用P.S19：

Inthesettingofalbuminuriaornephropathy,inpatientsunabletotolerateACEinhibitorsand/orARBs,considertheuseofnon-DCCBs,β-blockers,ordiureticsforthemanagementofbloodpressure.Useofnon-DCCBsmayreducealbuminuriaindiabeticpatients,includingduringpregnancy无法耐受ACEIs和/或ARBs时，白蛋白尿或肾病患者可以考虑使用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（non-DCCBs）、β阻滞剂或利尿剂控制血压。non-DCCBs可以降低糖尿病患者的（包括孕期患者）白蛋白尿。Ref：DlabetesCare，volume30，Supplement1，January2007现在是13页\一共有25页\编辑于星期一

结合指南，考虑到给予高血压急症者最佳治疗和个体化选用药物的原则，地尔硫卓可以作为哪一些高血压合并症的选择???14现在是14页\一共有25页\编辑于星期一1.高血压脑病 3.痉挛性子痫或胎儿窘迫2.恶性高血压合并 4.严重高血压伴有

a.急性心肌梗死 a.夹层动脉瘤

b.不稳定心绞痛 b.术后血压高心率快

c.急性肾功能衰竭 c.颅脑损伤

d.颅内出血 d.大面积烧伤

e.急性左心功能衰竭

5.高血压合并肺动脉高压⑶高血压急症对恶性高血压、高血压性脑病、夹层动脉瘤、急性左心衰等高血压急症的有效率100.0%

Ref：SFDA批准的药品说明书合并以下症状的高血压急症15现在是15页\一共有25页\编辑于星期一高血压急症处理原则出血性脑卒中：降压对脑循环的利弊仍不明确降压可减少再出血和脑水肿，但有可能加重脑缺血。处理较脑梗塞积极大面积脑出血的患者，应小心降压，使SBP<200mmHg，DBP<120mmHg高血压患者可使平均动脉压保持在100-130mmHg16现在是16页\一共有25页\编辑于星期一脑出血病人的脑循环改变Ref：岩手医科大学高次救急脑神经外科提供17现在是17页\一共有25页\编辑于星期一合贝爽注射剂对颅内压变化影响较小对象：实施外科血肿摘除术患者35例药剂：合贝爽注射剂12例，硝酸甘油注射剂13例，尼卡地平注射剂10例方法：各药物用药后，血压变化同等水平（平均降低10mmhg以上）时颅内压的比较NeurologicalResearch16:97-99(1994)脑18现在是18页\一共有25页\编辑于星期一脑19现在是19页\一共有25页\编辑于星期一20地尔硫卓对心脏的作用对心脏的负性频率作用具有 －剂量依赖性,即在一定范围内,剂量越大,心率减慢的幅度越大 －使用依赖性,即起搏冲动频率越快,对心脏慢反应细胞(窦房结、房室结等)的阻滞作用越强对心脏的负性肌力作用 －具有剂量依赖性,即在一定范围内剂量越大,负性肌力作用越明显 －与心功能不全的严重程度有关,心功能不全越严重,负性肌力作用越明显恰当地选择患者与应用合适的剂量现在是20页\一共有25页\编辑于星期一21地尔硫卓的量效关系曲线冠状动脉大动脉心肌现在是21页\一共有25页\编辑于星期一22地尔硫卓对血液动力学影响EoliaPharmacol.Japan,77,195(1981)现在是22页\一共有25页\编辑于星期一地尔硫卓注射剂在指南中地位2005年12月合贝爽注射剂首次进入《中国高血压指南》2006年03月合贝爽注射剂获ACC/AHA/ESC《AF指南》控制室率IB推荐2006年11月合贝爽注射剂在ACC/AHA《AMI/ACS治疗指南》取得IB推荐2007年07月美国《ADA指南》推荐合贝爽具非压力依赖的肾脏保护作用2008年06月合贝爽注射剂获《日本冠脉痉挛性心绞痛诊疗指南》推荐2009年10月《中国高血压指南2009基层版》推荐合贝爽缓释胶囊2010年08月ESC公布《房颤治疗指南》合贝爽注射剂获室率控制IA推荐2011年03月ACCF/AHA/HRS

《房颤治疗指南》合贝爽注射剂获室率控制IA推荐2011年05月卫生部发布《中国高血压指南2010》修订版，合贝爽注射剂再次获得推荐为急症降压药物2011年07月《中华心血管病杂志》刊登全文《中国高血压指南2010》修订版，合贝爽注射剂获得明确推荐为急症降压药物