第八章抗高血压药

第八章抗高血压药第1页/共59页第八章抗高血压药

第2页/共59页血压：流动的血液对血管壁产生的侧压力或压强。第3页/共59页高血压高血压是一种主要由于高级神经中枢功能失调,引起的全身性疾病；表现为体循环动脉血压增高。是世界很多国家最常见的心血管疾病，尤其在中老年人群中。逐年增加，我国的患者超过2亿。

第4页/共59页高血压的分类原发性高血压(高血压病)：90%继发性高血压(症状性高血压)：10%原发性醛固酮增多嗜铬细胞瘤肾动脉狭窄妊娠……第5页/共59页病理基础CNS-交感神经-NA和RAAS对血压的生理调节有重要影响，两系统功能性平衡失调是高血压发病的重要病理基础。主要的病理变化是全身细小动脉在初期发生痉挛而在后期发生硬化；第6页/共59页患者交感N活性增高血中NA升高心肌收缩强HR加快血管收缩血压升高交感神经系统第7页/共59页肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）症状明显的患者血浆肾素活性升高，血中ATⅡ含量升高。RAAS的激活将强烈收缩血管，久也将造成恶性循环。醛固酮增多促进水肿，ATⅡ还能促进NA释放，加重发病过程第8页/共59页高血压的后果病因尚未完全阐明:早期仅见全身小动脉痉挛—重要脏器供血↓—功能障碍，器质性病变：神经系统：血压升高，神经功能失调心：外周阻力增加—左心室后负荷加重—左心室肥厚、扩张—左心衰竭(高血压性心脏病)；脑：脑小动脉硬化、内皮损伤、内膜增厚、腔体变窄，使血压进一步升高，血压波动时—血管痉挛—形成血栓或动脉破裂—偏瘫，失语，神志不清；肾：细小动脉硬化，狭窄，部分肾单位发生纤维化玻璃样改变，另一部分则有代偿性肥大—失代偿时—肾功能不全（尿毒症）。是脑卒中和冠心病的主要危险因素。使患者寿命降低10-15年。第9页/共59页血压水平类别收缩压mmHg舒张压mmHg理想血压<120<80正常血压<130<85正常高值130-13985-89第10页/共59页高血压分类(起病缓急及病情进展)缓进型高血压急进型高血压病(恶性高血压)：少见。高血压危象：全身细小动脉暂时性痉挛导致的血压急剧升高，既可发生于急进型高血压病病，亦可发生于缓进型高血压病各期。第11页/共59页高血压的分类与诊断标准(WHO,1999）类别收缩压mmHg舒张压mmHg靶器官损害程度1级高血压(轻度)140~15990~99无器官损伤2级高血压(中度)160~179100~109已有器官损伤，但功能尚可代偿3级高血压(重度)180110损伤的器官功能，已失代偿第12页/共59页抗高血压药抗高血压药多是通过影响以上两个系统、舒张血管、减少血容量而发挥降压效应定义：又称降压药，是一类能降低血压，减轻靶器官损伤的药物。临床上主要用于治疗高血压和防止并发症的发生，如冠心病、脑卒中、慢性心功能不全、肾衰竭等。合理选用高血压药，控制血压(<140/85mmHg)，减少并发症，减少死亡率。第13页/共59页抗高血压药物分类（一）交感神经抑制药：

1.中枢性降压药：可乐定、利美尼定

2.神经节阻断药：樟磺咪芬

3.NA能神经末梢阻断药：利血平、胍乙啶

4.肾上腺素受体阻断药：

β受体阻断药：普萘洛尔

α受体阻断药：哌唑嗪

α和β受体阻断药：拉贝洛尔第14页/共59页（二）血管扩张药：1.直接扩张血管药：肼屈嗪、硝普钠2.钙通道阻滞药:硝苯地平、氨氯地平3.钾通道开放药：吡那地尔、米诺地尔4.其他扩血管药：酮舍林、西氯他宁第15页/共59页（三）利尿药：氢氯噻嗪吲达帕胺（四）肾素-血管紧张素系统抑制药

1.血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利

2.血管紧张素Ⅱ受体阻断药：氯沙坦

3.肾素抑制药：瑞米吉仑第16页/共59页抗高血压的一线用药利尿药：主要影响血容量肾素-血管紧张素系统抑制药血管紧张素转化酶抑制剂—卡托普利血管紧张素II受体阻断药—洛沙坦肾上腺素受体阻滞药：哌唑嗪(α1受体),普奈洛尔（β-受体）钙通道阻滞药:硝苯地平第17页/共59页一、利尿药常用的基础降压药与其他降压药合用，增强疗效，减轻其他药物引起的水钠潴留。第18页/共59页氢氯噻嗪体内过程口服吸收快、完全。服药后1h可产生降压作用。脂溶性高，血浆蛋白结合率高，可透过胎盘。以原型自尿排出。第19页/共59页药理作用及机制初期用药：排钠利尿，使血容量减少、心输出量减少，使血压降低。长期用药(3-4周)：①排钠→血管壁胞内Na+↓→Na+-Ca2+交换↓→胞内钙↓→血管平滑肌对缩血管物质反应↓/舒血管物质敏感↑

→血管平滑肌舒张→BP↓；②可以诱导动脉壁产生扩血管物质（如缓激肽、前列腺素），直接扩张血管降压效应与饮食中的摄入钠量有关，如限制食盐摄入量能增加其降压作用。第20页/共59页临床应用适用于轻度高血压。尤为适合伴有心力衰竭的高血压患者。特点：口服吸收良好；降压作用温和，持久，对立、卧位血压均有效。长期应用仍可致不良反应：低血钾，低血钠，低血镁；高血钙，高血糖，高血脂；升高血尿酸。糖尿病，痛风，肾功能低下禁用。第21页/共59页药物联用由于代偿作用，可引起血浆肾素活性增高，激活RAAS，不利于降低血压，可与β受体阻断剂合用降低肾素活性。与扩血管降压药合用，防止水钠潴留。第22页/共59页二、肾素-血管紧张素系统抑制药失活肽BP↑AT1受体ACEAng原AngⅠAngⅡ肾素血管收缩ACEIAT1受体拮抗药——缓激肽血管扩张PGI2

激肽酶RAS

激肽系统影响血管紧张素形成和作用药降压机制示意图BP↓—心室/主A肥厚醛固酮肾素抑制药第23页/共59页分类影响ACE:ACEI影响血管紧张素Ⅱ受体：AT1受体阻断药影响肾素：肾素抑制药第24页/共59页ACEI降压机制抑制循环中ACE，减少AngⅡ生成，舒张A/V，降低外周阻力；减弱AngⅡ对交感神经末梢突触前膜AT受体作用,↓NA释放;↓中枢RAS,↓中枢交感活性→外周交感活性↓。抑制血管组织AngⅡ，防止血管增生、重建，改善顺应性抑制肾脏组织AngⅡ，↓醛固酮分泌→↓水钠潴留。抑制缓激肽降解，促进NO和PGI2生成→扩血管消除氧自由基和增加NO，对心肌损伤器保护作用第25页/共59页ACEI的降压特点降压作用强且迅速可口服，短期或较长期应用均有较强降压作用。能防止和逆转高血压患者的血管壁增厚和心肌细胞增生肥大，发挥直接及间接的心脏保护作用。因为能降低AngⅡ和醛固酮水平，减轻心脏前负荷和后负荷，所以有改善心功能不全的作用肾脏保护：对高血压合并糖尿病患者能改善胰岛素依赖性糖尿病患者的肾病变，降低肾小球对蛋白的通透性，使尿蛋白减少，肾功能改善副作用小，降压时不伴有反射性心率加快，对心输出量无明显影响，不引起体位性低血压和水钠潴留。第26页/共59页卡托普利体内过程口服易吸收，生物利用度75%，食物减少其吸收，宜饭前1小时服用。40-50%的药物以原型从尿中排出，肾功能不全者药物有蓄积。不透过血脑屏障，透过胎盘屏障。第27页/共59页临床应用适应于各型高血压。目前是抗高血压治疗的一线药物之一。与利尿药、β-R阻断药合用→重症或顽固性高血压。充血性心力衰竭：基础药物，降低病死率糖尿病+高血压的患者急性心肌梗死第28页/共59页不良反应每日剂量在150mg以下时不良反应少见,应从小剂量开始使用。大剂量,低血压(2%)、高血钾、低血锌、刺激性干咳(缓激肽、P物质、PG等的聚集，6-12%),血管神经性水肿。皮疹、药疹，味觉嗅觉改变，粒细胞减少,脱发。降低肾小球滤过率：双侧肾动脉均狭窄的患者禁用。高血钾者和孕妇禁用。其他药物：依那普利、赖诺普利、福辛普利等第29页/共59页血管紧张素Ⅱ受体阻断药在受体水平上直接阻断AngⅡ作用，不影响缓激肽降解，与ACEI相比，选择性更强，不良反应少。ATAT1：心血管、肾、肺及神经AT2：肾上腺髓质第30页/共59页血管紧张素Ⅱ受体阻断药-AT1受体阻断药氯沙坦(洛沙坦)选择性阻断AT1受体，阻滞AngⅡ介导的血管收缩、醛固酮释放、促心肌和血管平滑肌增殖等效应，同时又促进尿酸排泄的作用。降压特点：

1）口服起效快，首过消除明显，作用持久：24h平稳降压，3～6周后达最大效应。

2)治疗高血压和慢性心功能不全，使用ACEI引起剧烈干咳而不能耐受的患者。

3）不良反应较ACEI少：轻微而短暂，常见的有头晕、疲乏、与剂量相关的低血压，较少引起干咳及血管神经性水肿。仍可致高血钾。禁用于妊娠第31页/共59页三、钙通道阻滞药抑制细胞外钙离子的内流，使血管平滑肌松弛，血管扩张，血压下降。其他作用明显降低心肌收缩性,即兴奋-收缩偶联作用，从而降低心肌的耗氧量。负性频率和负性传导作用以维拉帕米和地尔硫卓作用最强，硝苯地平对窦房结和房室结的作用弱，因其扩血管作用强，整体情况下能反射性加快心率。钙拮抗药可减少胞内的钙量从而避免细胞凋亡，产生保护心肌作用。钙拮抗药可明显松弛支气管，还能减少组织胺释放和LTD4的合成，减少支气管粘液的分泌，故可防治哮喘。第32页/共59页三、钙通道阻滞药抑制细胞外钙离子的内流，使血管平滑肌松弛，血管扩张，血压下降。其他作用明显降低心肌收缩性,即兴奋-收缩偶联作用，从而降低心肌的耗氧量。负性频率和负性传导作用以维拉帕米和地尔硫卓作用最强，硝苯地平对窦房结和房室结的作用弱，因其扩血管作用强，整体情况下能反射性加快心率。可减少胞内的钙量从而避免细胞凋亡，产生保护心肌作用。抑制血小板聚集，增加红细胞的变形能力，降低血液粘滞度，抗动脉粥样硬化作用第33页/共59页降压特点：降压时不减少心、脑、肾的血流，有些药物还可改善其血液供应可逆转高血压患者的心肌肥厚和血管肥厚排钠利尿作用不影响脂质代谢及葡萄糖耐量第34页/共59页硝苯地平PO20-30分钟起效，舌下含服2-3分钟起效，喷雾吸入5分钟起效。降压特点降压作用快而强，短对高血压患者降压有显著作用，对正常人无降压作用外周阻力愈高者，降压作用愈明显。第35页/共59页临床应用用于治疗轻、中度高血压和心绞痛不良反应：（1）反射性心率加快和心输出量增加，血浆肾素活性增高等不良反应。与β受体阻断药或利尿药合用可增加其降压作用，减少不良反应。（2）眩晕、面部潮红、头痛、心悸、低血压、皮疹、踝部水肿、咳嗽（3）短效制剂可能加重心肌缺血，猝死。第36页/共59页氨氯地平半衰期长（50H），降压作用缓慢持久，无快速降压所致的心动过速、头痛、面红等不引起反射性交感神经活性增加，久用还可见血浆NA水平降低减少因血压波动而产生的器官损伤对缺血性心脏病，能纠正心肌耗氧和供氧平衡，减少心绞痛发作次数，减少硝酸甘油的用量。第37页/共59页尼莫地平对脑血管的扩张明显强于外周血管临床用于脑血管功能不足所致疾病的治疗：脑血管痉挛、脑卒中、偏头痛等不良反应同硝苯地平第38页/共59页四、肾上腺素受体阻断药受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔等α1受体阻断药：哌唑嗪、特拉唑嗪第39页/共59页受体阻断药普萘洛尔【降压作用机制】

①阻断心脏β1受体，减少心输出量使血压降低；②阻断肾小球旁器β1受体，抑制肾素分泌；③阻断外周NA能神经末梢突触前膜β2受体→↓其正反馈作用，NA释放↓；④阻断中枢β受体→外周交感活性↓⑤增加前列环素的合成

第40页/共59页降压特点：

1.作用温和、缓慢、持久,中等强度

2.不易产生耐受性及体位性低血压

3.降压时伴心率↓，心输出量↓临床应用：

1.适用于各型高血压；可单独作为抗高血压的首选药。尤适于肾素活性高、心输出量高的患者，特别适用于交感神经功能亢进的年轻患者2.+利尿药+扩血管药：可有效治疗中度或顽固性高血压第41页/共59页不良反应：乏力、嗜睡、头晕、失眠、低血压、心动过缓等。禁用于心功能不全、支气管哮喘和外周血管痉挛性疾病患者。长期用药可使血浆甘油三酯升高，高密度脂蛋白降低。普萘洛尔用药注意：个体差异大，从小剂量开始，以后逐渐增量，每日剂量不能超过300mg。不能骤然停药。第42页/共59页α1受体阻断药-哌唑嗪机制：选择性阻断交感神经突触后膜α1受体降压作用特点：①起效快,中等偏强；②扩张阻力血管和容量血管；③降压时不减少肾血流量及肾小球滤过率；不影响肾素分泌④降压时基本不影响心率及心输出量。长期应用降低TC、TG、LDL,升高HDL用于各型高血压,重度高血压合用利尿药、β受体阻断药对糖代谢无影响,可用于由糖尿病的高血压患者。用于嗜铬细胞瘤的治疗第43页/共59页不良反应一般反应：眩晕、疲乏、鼻塞、口干、尿频、头痛、嗜睡及胃肠道反应首剂现象：病人首次用药的90分钟内出现严重体位性低血压，表现为心悸、晕厥、意识消失等。哌唑嗪首剂0.5mg，临睡前服可避免。长期用药可致水钠潴留，加服利尿药第44页/共59页α、

受体阻断剂-拉贝洛尔阻断α1

、受体降压作用温和适合于各型高血压及伴有心绞痛的患者静滴可用于高血压危象不良反应：头皮刺麻感第45页/共59页其他降压药中枢性降压药神经节阻断药去甲肾上腺素能神经末梢阻断药直接血管扩张药K+通道开放药第46页/共59页中枢性抗高血压药-可乐定可乐定降压作用特点中等偏强。静脉给药、口服给药特点不同。对肾血管有扩张作用，但对肾血流量和肾小球滤过率无明显影响。有镇静、抑制胃肠道和胃酸分泌功能。第47页/共59页降压机制激动血管运动中枢的α2受体，选择性激动延脑孤束核及侧网状核交感神经突触后膜α2受体和相邻的I1-咪唑啉受体→外周交感活性降低，使BP↓；激动外周交感N突触前膜α2受体→负反馈→NA释放↓→BP↓激动阿片受体，促使内源性阿片肽的释放---镇静，镇痛，缓解戒断症状第48页/共59页临床应用中度高血压有溃疡病的高血压和肾性高血压患者与利尿药合用有协同作用，可用于重度高血压可用于治疗吗啡类药物的戒断症状。第49页/共59页不良反应嗜睡、口干（50%);抑郁，眩晕，鼻粘膜干燥。恶心、眩晕、腮腺痛、阳痿；久用引起水钠潴留;（与利尿药合用可避免）突然停药，交感功能亢进症状。出现血压骤升、头痛，心悸(恢复给药或用酚妥拉明可消除)高空作业或驾驶员慎用加强其他中枢抑制药的作用，合用时应慎重三环类的药物如丙咪嗪可在中枢竞争性拮抗可乐定作用，使中枢降压降压效应消失。第50页/共59页外周交感神经抑制药-利血平作用缓慢而持久利血平能与囊泡膜上的胺泵(依赖于Mg-ATP的胺类主动转运机制)呈难逆性结合。使递质不被囊泡再摄取，而被胞质内的MAO所破坏抑制囊泡膜摄取多巴胺合成NA大剂量时，破坏囊泡膜及阻止NA与ATP结合，使递质合成减少，储存减少直至耗尽。不良反应：精神抑郁等作为传统的抗高血压药的复方制剂中的成分第51页/共59页血管扩张药肼屈嗪诱发心绞痛和心力衰竭免疫反应：大量长期使用，可产生红斑狼疮综合症。硝普钠口服不吸收，静滴。降压作用强、起效快、维持时间短遇光、遇热或长时间储存易分解产生有毒的氰化物，现用现配，黑纸包裹，使用时间不能超过4小时。第52页/共59页钾通道开放药是一类新型的血管扩张药促进血管平滑肌细胞膜上的ATP敏感性K+通道开放，K+外流↑，导致细胞膜超极化，使细胞膜上电压依赖性钙通道难以激活，从而阻断了细胞外钙的内流。促进Na+-Ca2+交换机制，使细胞内钙外流↑（Na+内流↑）；细胞膜内侧面钙储池中膜结合的Ca2+↑。以上的机制均可使细胞内的Ca2+↓，使血管平滑肌松弛，外周阻力↓，BP↓。第53页/共59页用于：轻、中度高血压，常与利尿药和受体阻断药合用。常用的药物有：吡那地尔、米诺地尔、二氮嗪等。

第54页/共59页抗高血压药物治疗的新概念有效治疗、终生治疗保护靶器官平稳降压个体化治疗联合用药第55页/共59页抗高血压药的应用原则1.药物治疗与非药物治疗相结合-体育活动、低盐等2.根据高血压程度选药3.个体化治疗–

年龄、性别、种族、疾病4.高血压危象及脑病-硝普钠/二氮嗪/速尿5.根据并发症选用药物

合并消化性溃疡——用可乐定

合并精神抑郁—

不用甲基多巴／利舍平

合并心衰/哮喘—不用β-R阻滞药

合并肾功降低——

用ACEI、CCB、甲基多巴

合并糖尿病——

不用噻嗪类利尿药第56页/共5