【2017年整理】人纤维蛋白原的生产方法(一)

.tw/patents/CN1408441A?cl=zh&utm_source=gb-gplus-share专利CN1408441A-一种冻干人纤维蛋白胶的生产工艺公开号CN1408441A发布类型申请专利申请号CN02103825公开日2003年4月9日申请日期2002年3月29日优先权日2002年3月29日公告号CN1207064C公开号02103825.2,CN02103825,CN1408441A,CN1408441A,CN-A-1408441,CN02103825,CN02103825.2,CN1408441A,CN1408441A发明者安康""安康,马小伟""马小伟,潘若文""潘若文,刘文芳""刘文芳,范蓓""范蓓申请人华兰生物工程股份有限公司""华兰生物工程股份有限公司导出引文BiBTeX,EndNote,RefMan被以下专利引用(2),分类(1),法律事件(3)外部链接:中国国家知识产权局,欧洲专利数据库(Espacenet)一种冻干人纤维蛋白胶的生产工艺

CN1408441A摘要本发明公开了一种冻干人纤维蛋白胶，其中的纤维蛋白原的生产工艺包括以下步骤：以人血浆低温乙醇分步分离法得到的组份I沉淀物为原料作S/D灭活病毒、过滤除菌分装、冷冻干燥，其特征在于：对分装的冷纤维蛋白在98－100℃的沸水浴中保持30分钟进行干热灭活；凝血酶的生产工艺包括以下步骤：以人血浆低温乙醇分步分离法得到的组份III沉淀物为原料进行溶解，S/D病毒灭活、超滤浓缩、激活、阳离子交换层析进行纯化、超滤除菌分装、冻干，其特征在于：激活剂为CaCl权利要求(1)1.一种冻干人纤维蛋白胶的生产工艺，它包括纤维蛋白原生产工艺和凝血酶生产工艺，纤维蛋白原的生产工艺包括以下步骤：以人血浆低温乙醇分步分离法的组份I沉淀物为原料经S/D灭活病毒、过滤除菌分装、冷冻干燥，其特征在于：对分装冻干后的纤维蛋白原在98-100℃的沸水浴中保持30分钟进行干热灭活；凝血酶的生产工艺包括以下步骤：以人血浆低温乙醇分步分离法的组份FIII为原料溶解、S/D病毒灭活、超滤浓缩、激活、阳离子交换层析进行纯化、超滤除菌分装、冻干，其特征在于：激活剂为CaCl2。说明一种冻干人纤维蛋白胶的生产工艺一、技术领域：本发明涉及一种医用材料生产方法，特别是一种外科用冻干人纤维蛋白胶的生产工艺。二、背景技术：外科用冻干人纤维蛋白胶在国外已经广泛应用在外科手术中，其英文的缩写为FS，这种冻干人纤维蛋白胶由人纤维蛋白原和凝血酶组成，其凝血机理是；纤维蛋白胶模拟机体血液凝固的最后阶段，最终使纤维蛋白原转变为纤维蛋白网发挥止血功效，是一种符合自然生理的生物止血材料，其止血快，仅需3-5秒钟。在作血管和神经的显微吻合手术时使用FS止血，可以减少甚至完全不用缝合，使手术时间缩短，而且更安全，是一种最理想的止血材料。国外的冻干人纤维蛋白胶的生产工艺中仅采用了S/D病毒灭活技术，对细小细胞病毒的灭活效果较差，其次现行的冻干人纤维蛋白胶中的纤维蛋白原组份使用时需要在37℃的水浴中溶解的条件，不能满足在野外条件下快速使用。三、发明内容：本发明所要解决的技术问题是所制取的冻干人纤维蛋白胶的病毒安全性更强，而且具有在常温条件下溶解的冻干人纤维蛋白原。本发明的技术解决方案是这样的，它包括纤维蛋白原生产工艺和凝血酶生产工艺，纤维蛋白原的生产工艺包括以下步骤：以人血浆低温乙醇分步分离法的组份I沉淀物为原料经S/D灭活病毒、过滤除菌分装、冷冻干燥，其特征在于：对冻干后的纤维蛋白原在98-100℃的沸水浴中保持30分钟进行干热灭活；凝血酶的生产工艺包括以下步骤：以人血浆低温乙醇分步分离法的组份FIII为原料溶解、S/D病毒灭活、超滤浓缩、激活、阳离子交换层析进行纯化、超滤、除菌分装、冻干，其特征在于：激活剂为CaCl2。本发明的工艺中由于增加了干热病毒灭活工艺，在制取纤维蛋白原时，对TWeen-80与Nacl含量的合理选择，因而本发明与现有技术比较，所制备的冻干人纤维蛋白胶的使用更安全，且具有常温下可溶解的显著优点。四、具体实施方式：冻干入纤维蛋白胶中的纤维蛋白原生产工艺包括有以下步骤：以人血浆低温乙醇分步分离法的组份I沉淀物为原料，(1)取其2千克，用20L溶解液溶解，(2)加入S/D母液2.1L，在25℃下缓慢搅拌6小时进行灭活，得体积23L，(3)加入4.3L乙醇调解PH值至7.0降温至-1.5℃，进行离心分离，得沉淀物1.5千克，(4)用15L溶解液溶解，加乙醇3.1L调PH值7.0，降温至-1.5℃，离心分离收沉淀物1.2千克，(5)加入溶解液4.8L溶解离心沉淀，(6)超滤灭菌分装，(7)冻干，(8)将冻干分装的纤维蛋白原置于温度98-100℃的沸水浴中30分钟进行干热灭毒处理，得成品。凝血酶的生产工艺步骤有：(1)取3千克组份III为原料，用12L溶解液溶解，溶解温度为25℃，(2)加入2.14LPEC和600mlHaHCO3调整PH至6.8，冷却至5℃，(3)离心过滤后加入S/D母液1.55L，在25℃条件下缓慢搅拌6小时，病毒灭活，(4)用洗涤液和洗脱液进行凝胶洗涤和洗脱，并超滤浓缩，得体积为0.5L，(5)加入CaCl23.5mL进行激活，(6)加入30mL的SP-SepharoseFF层析胶进行层析，得体积100mL，其效价约700IU/ml，(7)用孔径为0.2um的膜进行除菌，分装、冻干，(8)在98-100℃的沸水浴中保持30分钟进行干热灭活。冻干人纤维蛋白胶的使用方法：当手术中需要实施止血时，首先用两个注射器分别抽吸纤维蛋白原稀释液和凝血酶溶解液，分别注入冻干人纤维蛋白原瓶内和冻干人凝血酶瓶内，然后用另外的两个注射器分别抽吸纤维蛋白原溶液和凝血酶溶液后，分别卡人推液架上，将两个注射器锥头牢固地连接到连接针座上，再将注射针针座或喷嘴安装到连接针座的锥头上，此时推动注射器，使混合液点布到需要处理的组织创面上，即完成了冻干人纤维蛋白胶的止血过程。应当注意的是，两个注射器内的液体一定要等量。被以下专利引用引用专利申请日期公开日申请人专利名CN1972961B2005年6月7日2012年12月26日厄普弗朗特色谱公司血浆或者血清蛋白的分离CN100540048C2003年4月11日2009年9月16日Y·K·M株式会社血管新生诱导剂分类国际分类号A61L33/14法律事件日期代码事件说明2005年6月22日C14Granted2003年6月25日C10Requestofexaminationastosubstance2003年4月9日C06Publication旋转原始图片Google首页-站点地图-美国专利商标局(USPTO)专利信息批量下载-隐私权政策服务条款关于Google专利发送反馈©2012Google总黄酮生物总黄酮是指黄酮类化合物，是一大类天然产物，广泛存在于植物界，是许多中草药的有效成分。在自然界中最常见的是黄酮和黄酮醇，其它包括双氢黄（醇）、异黄酮、双黄酮、黄烷醇、查尔酮、橙酮、花色苷及新黄酮类等。简介近年来，由于自由基生命科学的进展，使具有很强的抗氧化和消除自由基作用的类黄酮受到空前的重视。类黄酮参与了磷酸与花生四烯酸的代谢、蛋白质的磷酸化、钙离子的转移、自由基的清除、抗氧化活力的增强、氧化还原作用、螯合作用和基因的表达。它们对健康的好处有：（1）抗炎症（2）抗过敏（3）抑制细菌（4）抑制寄生虫（5）抑制病毒（6）防治肝病（7）防治血管疾病（8）防治血管栓塞（9）防治心与脑血管疾病（10）抗肿瘤（11）抗化学毒物等。天然来源的生物黄酮分子量小，能被人体迅速吸收，能通过血脑屏障，能时入脂肪组织，进而体现出如下功能：消除疲劳、保护血管、防动脉硬化、扩张毛细血管、疏通微循环、活化大脑及其他脏器细胞的功能、抗脂肪氧化、抗衰老。近年来国内外对茶多酚、银杏类黄酮等的药理和营养性的广泛深入的研究和临床试验，证实类黄酮既是药理因子，又是重要的营养因子为一种新发现的营养素，对人体具有重要的生理保健功效。目前，很多著名的抗氧化剂和自由基清除剂都是类黄酮。例如，茶叶提取物和银杏提取物。葛根总黄酮在国内外研究和应用也已有多年，其防治动脉硬化、治偏瘫、防止大脑萎缩、降血脂、降血压、防治糖尿病、突发性耳聋乃至醒酒等不乏数例较多的临床报告。从法国松树皮和葡萄籽中提取的总黄酮"碧萝藏"--（英文称PYCNOGENOL）在欧洲以不同的商品名实际行销应用25年之久，并被美国FDA认可为食用黄酮类营养保健品，所报告的保健作用相当广泛，内用称之为"类维生素"或抗自由基营养素，外用称之为"皮肤维生素"。进一步的研究发现碧萝藏的抗氧化作用比VE强50倍，比VC强20倍，而且能通过血脑屏障到达脑部，防治中枢神经系统的疾病，尤其对皮肤的保健、年轻化及血管的健康抗炎作用特别显著。在欧洲碧萝藏已作为保健药物，在美国作为膳食补充品（相当于我国的保健食品），风行一时。随着对生物总黄酮与人类营养关系研究的深入，不远的将来可能证明黄酮类化合物是人类必需的微营养素或者是必需的食物因子。性状：片剂。功能主治与用法用量功能主治：本品具有增加脑血流量及冠脉血流量的作用，可用于缓解高血压症状（颈项强痛）、治疗心绞痛及突发性耳聋，有一定疗效。用法及用量：口服：每片含总黄酮６０ｍｇ，每次５片，１日３次。不良反应与注意不良反应和注意：目前,暂没有发现任何不良反应.洛伐他丁【中文名称】：洛伐他丁【英文名称】：Lovastatin【化学名称】：(S)-2-甲基丁酸-(1S,3S,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-六氢-3,7-二甲基-8-[2-(2R,4R)-4-羟基-6氧代-2-四氢吡喃基]-乙基]-1-萘酯【化学结构式】：洛伐他丁结构式【作用与用途】洛伐他丁胃肠吸收后，很快水解成开环羟酸，为催化胆固醇合成的早期限速酶（HMG－coA还原酶）的竞争性抑制剂。可降低血浆总胆固醇、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白的胆固醇含量。亦可中度增加高密度脂蛋白胆固醇和降低血浆甘油三酯。可有效降低无并发症及良好控制的糖尿病人的高胆固醇血症，包括了胰岛素依赖性及非胰岛素依赖性糖尿病。【用法用量】口服：一般始服剂量为每日20mg，晚餐时1次顿服，轻度至中度高胆固醇血症的病人，可以从10mg开始服用。最大量可至每日80mg。【注意事项】①病人既往有肝脏病史者应慎用本药，活动性肝脏病者禁用。②副反应多为短暂性的：胃肠胀气、腹泻、便秘、恶心、消化不良、头痛、肌肉疼痛、皮疹、失眠等。③洛伐他丁与香豆素抗凝剂同时使用时，部分病人凝血酶原时间延长。使用抗凝剂的病人，洛伐他丁治疗前后均应检查凝血酶原时间，并按使用香豆素抗凝剂时推荐的间期监测。他汀类药物他汀类药物(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(lowdensitylipoprotein，LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。他汀类药物分为天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、pitavastatin)是最为经典和有效的降脂药物，广泛应用于高脂血症的治疗。他汀类药物除具有调节血脂作用外，在急性冠状动脉综合征患者中早期应用能够抑制血管内皮的炎症反应，稳定粥样斑块，改善血管内皮功能。延缓动脉粥样硬化（AS）程度、抗炎、保护神经和抗血栓等作用。结构比较辛伐他汀（Simvastatin）是洛伐他汀（Lovastatin）的甲基化衍化物。美伐他汀（Mevastatin，又称康百汀，Compactin）药效弱而不良反应多，未用于临床。目前主要用于制备它的羟基化衍化物普伐他汀（Pravastatin）。体内过程洛伐他汀和辛伐他汀口服后要在肝脏内将结构中的其内酯环打开才能转化成活性物质。相对于洛伐他汀和辛伐他汀，普伐他汀本身为开环羟酸结构，在人体内无需转化即可直接发挥药理作用，且该结构具有亲水性，不易弥散至其他组织细胞，极少影响其他外周细胞内的胆固醇合成。除氟伐他汀外，本类药物吸收不完全。除普伐他汀外，大多与血浆蛋白结合率较高。用药注意大多数患者可能需要终身服用他汀类药物，关于长期使用该类药物的安全性及有效性的临床研究已经超过10年。他汀类药物的副作用并不多，主要是肝酶增高，其中部分为一过性，并不引起持续肝损伤和肌瘤。定期检查肝功能是必要的，尤其是在使用的前3个月，如果病人的肝脏酶血检查值高出正常上线的3倍以上，应该综合分析病人的情况，排除其他可能引起肝功能变化的可能，如果确实是他汀引起的，有必要考虑是否停药；如果出现肌痛，除了体格检查外，应该做血浆肌酸肌酸酶的检测，但是横纹肌溶解的副作用罕见。另外，它还可能引起消化道的不适，绝大多数病人可以忍受而能够继续用药。红曲米天然降压降脂食品——红曲米红曲红曲米又称红曲、红米，主要以籼稻、粳稻、糯米等稻米为原料，用红曲霉菌发酵而成，为棕红色或紫红色米粒。红曲米是中国独特的传统食品，其味甘性温，入肝、脾、大肠经。早在明代，药学家李时珍所著《本草纲目》中就记载了红曲的功效：营养丰富、无毒无害，具有健脾消食、活血化淤的功效。上世纪七十年代，日本远藤章教授从红曲霉菌的次生级代谢产物中发现了能够降低人体血清胆固醇的物质莫纳可林K（Monacolin-k）或称洛伐他汀，（Lovastatin），引起医学界对红曲米的关注。1985年，美国科学家Goldstein和Brown进一步找出了Monacolin-k抑制胆固醇合成的作用机理，并因此获得诺贝尔奖，红曲也由此名声大噪。红曲米的医疗保健功效如下：降压降脂：研究表明，红曲米中所含的Monacolin-K能有效地抑制肝脏羟甲基戊二酰辅酶还原酶的作用，降低人体胆固醇合成，减少细胞内胆固醇贮存；加强低密度脂蛋白胆固醇的摄取与代谢，降低血中低密度脂蛋白胆固醇的浓度，从而有效地预防动脉粥样硬化；抑制肝脏内脂肪酸及甘油三酯的合成，促进脂质的排泄，从而降低血中甘油三酯的水平；升高对人体有益的高密度脂蛋白胆固醇的水平，从而达到预防动脉粥样硬化，甚至能逆转动脉粥样硬化的作用。2.降血糖：远藤章教授等人曾直接以红曲菌的培养物做饲料进行动物试验，除确定含有红曲物的饲料可以有效地使兔子的血清胆固醇降低18%~25%以上外，又发现所有试验兔子在食入饲料之后的0.5小时内血糖降低23%~33%，而在1小时之后的血糖量比对照组下降了19%~29%。说明红曲降糖功能显著。3.防癌功效：红曲橙色素具有活泼的羟基，很容易与氨基起作用，因此不但可以治疗胺血症且是优良的防癌物质。4.保护肝脏的作用：红曲中的天然抗氧化剂黄酮酚等具有保护肝脏的作用。压乐胶囊压乐胶囊成分压乐胶囊”唯一成分“红曲酵素”大纪事1970：红曲米提取6种他汀，制成降脂药世界第一红曲，是寄生在红曲米上，发酵提取压乐胶囊的活性生物菌。70年代日本科学家远藤根据《本草纲目》上记载红曲的“活血”功效的启示，从红曲营养液中分离出优良的6种含胆固醇抑制剂和甘油三酯分解剂的红曲菌，被命名为“莫纳可林”即“他汀类”，此后30多年来，红曲米提取的“他汀”被世界医学界公认为最好的降脂药，在临床上大量使用。2002：降压史上历史性突破6种他丁+2种红曲降压素=“红曲酵素”2002年，震惊世界的生物领域重大发明，红曲中的降糖、降压、抗癌成分（GABA-GLUCOSAMINE）通过发酵提取，在原来6种他丁的基础上合成“红曲酵素（Monacolin-R），经大量的临床试验，这种复合酵素不仅保留了生物他丁的降脂功效，而且它的降血压效果堪比任何药物，《药日新闻》撰文品论，红曲酵素的出现，将开辟降压药新时代。2008：6年临床证实“红曲酵素”降血压、治心脑、防猝死、能停药随后的6年，5万名高血压患者临床运用证实：“红曲酵素”对调理器官微血循环、帮助血液进行重新分配，迅速降压，修复受损心脑肝肾作用显著。而且“红曲酵素”降压同时、养心、护脑、清肝、活肾的功效，达到了降压药的顶峰！“红曲酵素”也被世界医学界誉为“可以媲美青霉素的旷世发现！”“红曲酵素”摘取美国医学界最高荣誉“拉斯克奖”“红曲酵素”的发现者日本Biopharm研究所所长远藤章（74岁），因此项发明被授予美国医学界最高荣誉“拉斯克奖”，纽约市长布隆博格将颁奖理由归结于“数千万人因此得以延长生命！”通知各地消费者：为了打击假冒伪劣产品，保护消费者利益，公司从2011年4月起，正式委托国家GMP认证企业吉林市隆泰参茸制品有限责任公司生产我公司产品《压乐牌鑫康延平胶囊》（以下简称压乐）。按照国家规定，《压乐》产品盒子和说明书做以下相应调整：1.委托生产企业由原来的“山西天特鑫保健食品有限公司”，改为“吉林市隆泰参茸制品有限责任公司”。2.生产地址由原来的“山西省大同县马连庄”，改为“吉林省桦甸市经济开发区”。3.产品企业标准由“Q140200TTX009-2010”改为“Q/HDLTS.09-2011”.4.卫生许可证由“晋卫食证字（2007）140000-110039号”，改为吉卫食证字（2008）第220282-SC4348号。5.增加了食品流通许可证号SP1101051010090481（1-1）。6.盒子上增加了“数码钞票花纹防伪”技术，包装上的花纹清晰，仔细观看，花纹中间有“压乐”字样。北京鑫康胜生物技术开发有限公司2011年4月6日本店郑重声明：不卖假货!每天解释防伪码的问题真的很累！请顾客买之前先看完。厂家因为不让在网上出售，所以我们的防伪码都要刮掉，那个防伪码对于顾客来讲是查询真伪用的，但是对于代理来讲是厂家用来查串货用的，所以我们网上出售一定要撕掉，希望您理解！如果您不能接受的话，请不要拍，免得没有必要的麻烦！以后凡是因为防伪码被撕申请退货的顾客，本店一律不支持！请您考虑好了再拍！~我们盒子上的防伪挖掉了一部分，是查不了的，因为厂家严查网上低价串货，厂家可以从防伪数字查出货源，不能接受的请不要拍！绝对正品，收到可以试用几天满意在确认，不满意可以全额退款!谁能详细给我介绍一下药品串货。谢谢！浏览次数：697次悬赏分：0|解决时间：2010-9-1216:15|提问者：yanyecc最佳答案药品串货是一种违规操作。一般来说药品的经营，在地方都是有代理商，代理商是负责独家供货，而药品的生产厂家也会给予市场保护，每个地区不能出现同样品种的经营代理商。串货是指通过厂家发货到其他的地方，再把药品流通到有生产厂家代理商的地方市场去销售，形成了市场冲撞！分享给你的朋友吧：新浪微博回答时间：2010-9-222:29药品串货对药厂有什么害处浏览次数：607次悬赏分：0|解决时间：2010-10-2211:52|提问者：匿名最佳答案首先明确什么是串货。串货的种类有以下3种：1.良性串货：厂商在市场开发的初期，有意或者无意地选中了市场中流通性强的经销商，使其产品迅速流向市场空白区域和非重要区域。2.恶性串货：经销商为了获得非正常利润，蓄意向自己辖区外的市场倾销商品。恶意串货形成的5个大的原因：1.市场饱和；2.厂商给予的优惠政策不同；3.通路发展的不平衡；4.品牌拉力过大而通路建设没跟上；5.运输成本不同导致经销商投机取巧。对厂家来说：——害处可追溯性差，出了事搞不清状况。价格体系混乱长远看影响品牌发展。消费者得不到应有保证，经销商受到打击，不利于渠道建设。当然也有好处。所以窜货屡禁不止这里学问不小，可以慢慢交流。新浪微博回答时间：2010-10-2210:20|我来评论压乐胶囊”唯一成分“红曲酵素”大纪